Quali sono i trattamenti per il morbo di Parkinson?

Il morbo di Parkinson (MP) è una malattia neurodegenerativa comune nelle persone di mezza età e negli anziani. Le manifestazioni cliniche sono caratterizzate da sintomi motori quali tremore, rigidità muscolare, bradicinesia e disturbi dell'equilibrio posturale, e sintomi non motori quali disturbi del sonno, disturbi olfattivi, disfunzione autonomica, disturbi cognitivi e mentali. Nel mio Paese, il tasso di prevalenza tra le persone con più di 65 anni è dell'1,7%. Con il progredire della malattia, i sintomi motori e non motori del Parkinson peggiorano gradualmente, il che non solo compromette le attività quotidiane dei pazienti, ma comporta anche enormi oneri sociali e medici.

* Principi di trattamento per la PD

1. Trattamento completo

Ogni paziente affetto da MP può manifestare sintomi motori e non motori in successione o contemporaneamente, ma entrambi i tipi di sintomi si presenteranno nel corso della malattia e talvolta si presenteranno più sintomi non motori. Non solo i sintomi motori influenzano la capacità dei pazienti di lavorare e di svolgere la vita quotidiana, ma anche i sintomi non motori possono interferire in modo significativo con la loro qualità di vita. Pertanto, è necessario adottare un approccio completo e integrato per trattare sia i sintomi motori che quelli non motori del Parkinson.

2. Modello di trattamento multidisciplinare

I metodi e i mezzi di trattamento del PD includono la terapia farmacologica, il trattamento chirurgico, il trattamento con tossina botulinica, la terapia fisica, l'intervento psicologico, l'assistenza e l'infermieristica, ecc. La terapia farmacologica è la prima scelta e il principale metodo di trattamento durante tutto il processo di cura. Il trattamento chirurgico è un metodo integrativo efficace quando la terapia farmacologica è inefficace. L'iniezione di tossina botulinica è un metodo efficace per trattare gli spasmi locali e la distonia. L'esercizio fisico e la terapia riabilitativa, l'intervento psicologico e l'assistenza sono applicabili all'intero processo di trattamento del PD. Quando le condizioni lo consentono, la creazione di un team multidisciplinare può consentire di trattare e gestire in modo più efficace i pazienti affetti da malattia di Parkinson e apportare maggiori benefici ai pazienti.

3. Gestione completa del processo

Gli attuali metodi di cura, siano essi farmaci o interventi chirurgici, possono solo migliorare i sintomi, ma non possono impedire la progressione della malattia, né tantomeno curarla. Pertanto, il trattamento non si basa solo sul presente, ma richiede anche una gestione a lungo termine per ottenere benefici a lungo termine.

*Farmaco

Principi di terapia farmacologica per la PD

I sintomi motori e non motori della malattia influenzeranno la capacità del paziente di lavorare e di svolgere la vita quotidiana. Il principio della terapia farmacologica è quello di migliorare efficacemente i sintomi, evitare o ridurre le reazioni avverse e migliorare la capacità lavorativa e la qualità della vita.

Promuovere una diagnosi precoce e un trattamento tempestivo può non solo migliorare i sintomi, ma anche ritardare la progressione della malattia.

Attenendosi alla "titolazione della dose" per evitare reazioni avverse acute al farmaco e cercando di raggiungere il principio di "ottenimento di effetti clinici soddisfacenti con la dose più piccola possibile" è possibile evitare o ridurre l'incidenza di complicazioni del movimento, in particolare la discinesia.

Il trattamento deve essere basato sulle prove di efficacia e deve anche sottolineare le caratteristiche individuali. La scelta del farmaco per diversi pazienti deve tenere in considerazione in modo completo fattori quali le caratteristiche della malattia del paziente e la sua gravità, l'età di insorgenza, lo stato occupazionale, la presenza o assenza di deterioramento cognitivo, la presenza o assenza di comorbilità, le possibili reazioni avverse del farmaco, la volontà del paziente e la sua capacità economica. Evitare, ritardare o ridurre il più possibile le reazioni avverse ai farmaci e le complicazioni motorie.

Il trattamento con farmaci anti-PD non deve essere interrotto bruscamente, soprattutto quando si utilizzano levodopa e agonisti dei recettori della dopamina ad alto dosaggio, per evitare la sindrome maligna da astinenza.

2. Trattamento farmacologico del PD in fase iniziale

In base alla gravità dei sintomi clinici, il grado di Hoehn-Yahr da 1,0 a 2,5 è definito come stadio iniziale. Una volta sviluppata, la malattia peggiorerà gradualmente nel tempo. Ci sono prove che la malattia progredisca più rapidamente nelle fasi iniziali rispetto a quelle avanzate. Pertanto, una volta diagnosticata la malattia in fase precoce, è necessario iniziare un trattamento tempestivo per cogliere l'opportunità di modificare la malattia, il che svolge un ruolo importante nella gestione a lungo termine del trattamento della malattia.

Il trattamento precoce può essere suddiviso in trattamento non farmacologico (che comprende il riconoscimento e la comprensione della malattia, integratori alimentari, riabilitazione fisica avanzata, ferma fiducia nel superamento della malattia e comprensione, cura e sostegno da parte della società e dei familiari per il paziente) e trattamento farmacologico. In genere si inizia la monoterapia, ma è possibile utilizzare anche due farmaci con meccanismi d'azione diversi (che agiscono su più bersagli) in combinazione a basse dosi per ottenere il miglior effetto terapeutico, mantenerlo più a lungo e ridurre l'incidenza di reazioni avverse acute e complicazioni del movimento.

1. Terapia modificatrice della malattia per la fase iniziale del PD

L'obiettivo della terapia modificatrice della malattia è sia rallentare la progressione della malattia sia migliorare i sintomi del paziente.

I farmaci con potenziali effetti modificatori della malattia includono principalmente gli inibitori delle monoamino ossidasi di tipo B (MAO-BI) e gli agonisti del recettore della dopamina (DA). La rasagilina e la selegilina contenute nel MAO-BI possono avere effetti modificatori della malattia; studi suggeriscono che il ropinirolo contenuto nei DA potrebbe avere effetti modificatori della malattia.

2. Trattamento sintomatico della malattia di Parkinson in fase iniziale

Attualmente sono disponibili diversi farmaci in grado di migliorare efficacemente il morbo di Parkinson. Nella scelta dei farmaci, il paziente deve essere al centro dell'attenzione e la selezione e l'adattamento devono basarsi sull'età del paziente, sui sintomi, sulla gravità della malattia, sulle comorbilità, sull'ambiente di lavoro e di vita, ecc.

1. Levodopa composta (dopasildenafil, carbidopa): la levodopa è il trattamento standard per la malattia di Parkinson e il farmaco sintomatico più efficace per questa malattia. Con la progressione della malattia e l'uso a lungo termine di levodopa si verificano complicazioni motorie, tra cui fluttuazioni dei sintomi e discinesie.

L'uso precoce di levodopa a basso dosaggio (inferiore a 400 mg/die) non aumenta l'insorgenza di discinesia; rispetto alla durata del trattamento con levodopa, la levodopa ad alto dosaggio e il lungo decorso della malattia hanno un impatto maggiore sul rischio di discinesia.

Pertanto, non è consigliabile ritardare deliberatamente l'uso della levodopa nella fase iniziale, soprattutto nei pazienti con MP ad esordio tardivo o nei pazienti più giovani con elevata richiesta di miglioramento della funzione motoria. La levodopa composta può essere utilizzata come prima scelta, ma la dose efficace deve essere mantenuta il più bassa possibile, pur mantenendo il controllo dei sintomi.

2. Agonisti del recettore della dopamina: i farmaci non derivati ​​dall'ergot sono principalmente raccomandati e vengono utilizzati come prima scelta per i pazienti con malattia a esordio precoce nelle fasi iniziali della malattia, tra cui pramipexolo, ropinirolo, piribedil, rotigotina e apomorfina. Va sottolineato che la maggior parte degli agonisti del recettore della dopamina comporta il rischio di indurre sonnolenza e reazioni avverse psichiatriche e che la dose deve essere gradualmente aumentata a partire da una piccola dose.

Nelle fasi iniziali della malattia, la levodopa e gli agonisti del recettore della dopamina vengono utilizzati in combinazione a piccole dosi per sfruttare appieno gli effetti sinergici dei due farmaci e ritardare le reazioni avverse dose-dipendenti. Questa tecnica è ormai molto utilizzata in ambito clinico. L'aggiunta precoce di DA può ritardare l'insorgenza della discinesia.

3. MAO-BI: comprese le compresse a rilascio prolungato e le compresse orodisintegranti di selegilina MAO-BI di prima generazione e la rasagilina MAO-BI di seconda generazione, nonché i bloccanti a doppio canale safinamide e zonisamide. Migliora i sintomi motori della malattia di Parkinson ed è consigliato principalmente per il trattamento dei pazienti con MP in fase iniziale, in particolare quelli con esordio precoce o al primo trattamento. Viene utilizzato anche come trattamento aggiuntivo per i pazienti affetti da MP progressivo.

Esistono maggiori prove del miglioramento delle complicazioni motorie con rasagilina rispetto alla selegilina. Non usare la selegilina di sera o di notte per evitare l'insonnia.

4. Inibitori della catecol-O-metiltransferasi (COMTI): sono disponibili entacapone, tolcapone e opicapone, nonché compresse di entacapone bidopa combinate con levodopa composta (preparazione di combinazione entacapone/levodopa/carbidopa, suddivisa in 4 forme di dosaggio in base alle diverse dosi di levodopa). Nelle fasi iniziali della malattia, le compresse di entacapone bidopa sono la prima scelta per il trattamento volto a migliorare i sintomi; l'aggiunta del trattamento COMTI nelle fasi intermedie e avanzate della malattia può migliorare ulteriormente i sintomi.

È opportuno sottolineare che l'entacapone deve essere assunto insieme alla levodopa composta e risulta inefficace se usato da solo. La prima dose di tolcapone viene assunta ogni giorno insieme alla levodopa composta e in seguito può essere utilizzata da sola, in genere ogni 6 ore, ma è necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica.

5. Anticolinergici: il triesifenidile è adatto ai pazienti con tremori, ma non è raccomandato per i pazienti senza tremori.

I pazienti di età inferiore ai 60 anni devono essere informati che l'uso a lungo termine può portare a declino cognitivo, pertanto la funzione cognitiva deve essere sottoposta a screening regolari e il farmaco deve essere sospeso se si riscontra un declino cognitivo. I pazienti di età superiore ai 60 anni non devono usare il farmaco o devono usarlo il meno possibile. Se necessario, il dosaggio deve essere controllato.

6. Amantadina: migliora l'ipocinesia, la rigidità e il tremore ed è efficace nel migliorare la discinesia.

*Raccomandazioni:

(1) Per il PD ad esordio precoce senza compromissione intellettiva, sono disponibili le seguenti opzioni: ① DA non ergot; ② MAO-BI; ③ levodopa composto; ④ compresse di entacapone bidopa; ⑤ amantadina; ⑥ farmaci anticolinergici. Se accompagnato da deficit intellettivo, si deve scegliere la levodopa composta. I farmaci preferiti non seguono l'ordine sopra indicato e devono essere selezionati piani terapeutici diversi in base alle circostanze specifiche dei diversi pazienti. Se si seguono le linee guida di trattamento europee e americane, il piano ① è la prima scelta, ma è possibile scegliere anche il piano ② o il piano ③. Se hai bisogno di migliorare significativamente i sintomi motori a causa di esigenze lavorative particolari, puoi scegliere il piano ③ o ④. È anche possibile utilizzare il piano ① o ② in piccole dosi e il piano ③ in piccole dosi contemporaneamente. Se si prendono in considerazione i fattori economici del farmaco, il piano ⑤ può essere la prima scelta per i pazienti con rigidità e ipocinesia, mentre il piano ⑥ può essere la prima scelta anche per i pazienti con tremore.

(2) Pazienti con PD ad esordio tardivo o con compromissione intellettiva ad esordio precoce: la terapia di combinazione con levodopa è generalmente la prima scelta. Man mano che i sintomi peggiorano e l'efficacia terapeutica diminuisce, è possibile aggiungere un trattamento con DA, MAO-BI o COMTI. I farmaci anticolinergici dovrebbero essere evitati il ​​più possibile, soprattutto nei pazienti maschi anziani, perché causano più effetti indesiderati.

La Figura 1 è un diagramma di flusso dettagliato di riferimento, che consiglia come scegliere il farmaco in base ai sintomi clinici, alle diverse età e alla progressione della malattia.

Figura 1: Processo di trattamento farmacologico del morbo di Parkinson

3. Trattamento farmacologico del PD avanzato

In base alla gravità dei sintomi clinici, i gradi HY da 3 a 5 sono definiti come PD in stadio intermedio-avanzato. Le manifestazioni cliniche della malattia di Parkinson in fase avanzata sono particolarmente complesse e comprendono la progressione della malattia stessa, reazioni avverse ai farmaci o complicazioni motorie. Nel trattamento dei pazienti affetti da MP in fase intermedia o avanzata, dobbiamo continuare a impegnarci per migliorare i sintomi motori, affrontando nel contempo in modo adeguato alcune complicazioni motorie e i sintomi non motori.

1. Trattamento dei sintomi motori e dei disturbi dell'equilibrio posturale

Quando la malattia entra nelle fasi intermedia e avanzata, i sintomi motori peggiorano ulteriormente, il ritardo nei movimenti diventa più grave, la capacità di vivere quotidianamente si riduce notevolmente, si verificano disturbi dell'equilibrio posturale e congelamento dell'andatura, ed è facile che si verifichino cadute. Per migliorare i sintomi sopra descritti è necessario aumentare la dose del farmaco attualmente in uso o aggiungere farmaci anti-PD con meccanismi d'azione diversi e non ancora utilizzati. La dose può essere aumentata o il farmaco può essere aggiunto in base ai sintomi clinici (tremore o rigidità e ipocinesia sono più evidenti) e a quale farmaco tra i vari farmaci in uso ha una dose relativamente bassa o è relativamente più sensibile al trattamento.

Il congelamento dell'andatura è la causa più comune di cadute nei pazienti affetti da Parkinson e si verifica facilmente quando si cambia posizione del corpo, ad esempio alzandosi in piedi, facendo un passo o girandosi. Attualmente mancano misure di trattamento efficaci. Regolare il dosaggio del farmaco o aggiungerne altri occasionalmente può rivelarsi utile. Per alcuni pazienti può essere efficace aumentare la dose di levodopa composta o aggiungere MAO-BI e amantadina. Possono inoltre essere utili la riabilitazione motoria adattiva e i suggerimenti, come l'allenamento dell'andatura e dell'equilibrio, la regolazione attiva del baricentro, il passo, la falcata, i suggerimenti visivi (linee sul terreno, schemi regolari o raggi laser), l'ascolto di comandi, l'ascolto di musica o il camminare o l'attraversamento di oggetti (reali o immaginari). Se necessario, utilizzare un deambulatore o anche una sedia a rotelle e fornire protezione. Con lo sviluppo della tecnologia dell'intelligenza artificiale, i dispositivi indossabili intelligenti e la tecnologia della realtà virtuale hanno apportato benefici nel migliorare i disturbi dell'equilibrio posturale e l'andatura bloccata.

2. Trattamento delle complicazioni del movimento

Le complicazioni motorie (fluttuazioni dei sintomi e discinesie) sono sintomi comuni nelle fasi intermedie e avanzate della malattia di Parkinson, che influenzano seriamente la qualità della vita dei pazienti e complicano ulteriormente il trattamento clinico. Le complicazioni del movimento possono essere ritardate e trattate con farmaci o metodi che forniscono una stimolazione dopaminergica continua (CDS). I sintomi possono essere migliorati modificando la frequenza e il dosaggio dei farmaci o aggiungendone altri. Anche i trattamenti chirurgici come la stimolazione cerebrale profonda (DBS) sono efficaci.

Trattamento delle fluttuazioni dei sintomi (Figura 2): le fluttuazioni dei sintomi includono principalmente il peggioramento a fine dose e il fenomeno on-off.

(1) I metodi di trattamento per il deterioramento da fine dose includono:

① Evitare l'influenza della dieta (comprese le proteine) sull'assorbimento della levodopa e sul suo passaggio attraverso la barriera ematoencefalica. La levodopa composta deve essere assunta 1 ora prima o 1,5 ore dopo i pasti. Potrebbe essere efficace modificare la dieta proteica.

② Non aumentare la dose giornaliera totale di levodopa composta, ma aumentare opportunamente il numero di dosi al giorno e ridurre la dose ogni volta (partendo dal presupposto che i sintomi motori possano comunque essere efficacemente migliorati).

③ Il composto levodopa viene sostituito dalle compresse a rilascio prolungato a rilascio immediato per prolungare la durata d'azione. È più adatto per l'insorgenza precoce del deterioramento da fine dose, soprattutto quando si verifica di notte, ma il dosaggio deve essere aumentato del 20%~30%. Le nuove capsule a rilascio prolungato di levodopa/carbidopa riescono a raggiungere e mantenere rapidamente le concentrazioni ematiche di levodopa per un periodo di tempo più lungo, a ridurre il numero di somministrazioni, ad abbreviare il periodo "off" e a ridurre le fluttuazioni dei sintomi. Pertanto, le capsule a rilascio prolungato di levodopa/carbidopa sono valutate come efficaci e clinicamente utili nel trattamento delle fluttuazioni dei sintomi.

④Aggiungere DA a lunga emivita che producono CDS nello striato. Se hai utilizzato uno dei DA e hai riscontrato reazioni avverse o una riduzione dell'efficacia, puoi provarne un altro.

⑤Aggiungere COMTI che produce CDS nello striato.

⑥Aggiungere MAO-BI.

⑦ L'antagonista del recettore dell'adenosina A2 istradefillina è stato valutato come potenzialmente efficace nel trattamento delle fluttuazioni dei sintomi e potrebbe essere clinicamente utile.

⑧La DBS bilaterale del nucleo subtalamico e la DBS del globo pallido interno (GPi) sono state entrambe valutate come efficaci nel trattamento delle fluttuazioni dei sintomi. Esistono prove più solide del fatto che le lesioni unilaterali del globo pallido migliorino le fluttuazioni dei sintomi rispetto alle lesioni unilaterali del nucleo talamico e subtalamico e alla stimolazione talamica unilaterale.

(2) I metodi per affrontare il fenomeno on-off sono:

① Selezionare i dosaggi non derivati ​​dall'ergot con emivite lunghe, tra cui pramipexolo, ropinirolo e rotigotina, per i quali sono disponibili prove relativamente sufficienti. La concentrazione ematica delle compresse a rilascio prolungato di DA assunte una volta al giorno è più stabile di quella delle compresse a rilascio regolare, il che può migliorare il fenomeno "on-off" in modo più soddisfacente e portare a una maggiore compliance. Ad esempio, le compresse a rilascio prolungato di ropinirolo possono ridurre il tempo "off" più a lungo rispetto alle compresse a rilascio immediato.

② Per i pazienti con un grave "periodo off" che non può essere migliorato con farmaci orali, può essere presa in considerazione l'iniezione sottocutanea continua di apomorfina o l'infusione di gel intestinale di levodopa.

③Trattamento chirurgico (nucleo subtalamico-DBS o GPi-DBS).

Figura 2 Principi di trattamento delle fluttuazioni dei sintomi nei pazienti con malattia di Parkinson

2. Trattamento della discinesia (Figura 3): la discinesia comprende la discinesia da dose di picco, la discinesia bifasica e la distonia.

(1) Il trattamento per la discinesia da dose massima è:

① Ridurre ogni volta la dose di levodopa composta. Se si verifica il fenomeno di fine dose, aumentare il numero di dosi al giorno.

② Se il paziente assume solo levodopa composta, il dosaggio può essere opportunamente ridotto e contemporaneamente possono essere aggiunti DA o COMTI.

③Aggiungere amantadina o compresse a rilascio prolungato di amantadina. Quest'ultima forma di dosaggio è attualmente l'unico farmaco orale approvato per il trattamento della discinesia correlata alla levodopa.

④Aggiungere antipsicotici atipici come la clozapina.

⑤ Se si stanno assumendo compresse a rilascio prolungato di levodopa, è necessario passare alle compresse a rilascio regolare per evitare l'effetto cumulativo delle compresse a rilascio prolungato.

(2) I metodi di trattamento per la discinesia bifasica (compresa la discinesia a dose iniziale e la discinesia a dose finale) sono i seguenti: a. Se si utilizzano compresse a rilascio prolungato di levodopa, si dovrebbe passare alle compresse a rilascio regolare, preferibilmente solventi acquosi, che possono alleviare efficacemente la discinesia iniziale. B. L'aggiunta di DA con una lunga emivita o di COMTI che prolunga l'emivita di eliminazione plasmatica della levodopa e aumenta l'area sotto la curva (AUC) può alleviare la discinesia da dose finale e può anche aiutare a migliorare la discinesia da dose iniziale.

(3) La distonia comprende la distonia mattutina, la distonia fuori fase e la distonia in fase attiva.

① Il trattamento per la distonia mattutina è: a. Aggiungere compresse a rilascio prolungato di levodopa o DA prima di coricarsi. B. È possibile assumere anche la soluzione acquosa o la preparazione a rilascio prolungato di levodopa prima di alzarsi.

②Il metodo di trattamento per la distonia del periodo "off" è: a. Aumentare la dose o la frequenza della somministrazione del composto levodopa. B. Aggiungere DA, COMTI o MAO-BI.

③Il metodo di trattamento per la distonia in fase "on" è: a. È fondamentalmente lo stesso metodo di trattamento per la discinesia da dose massima. B. Se la terapia farmacologica non è efficace, si può ricorrere alla terapia con iniezioni di tossina botulinica sotto guida elettromiografia.

(4) Trattamento della discinesia refrattaria ai farmaci: possono essere utili le preparazioni di gel intestinale a base di levodopa/carbidopa, la DBS del nucleo subtalamico e la chirurgia GPi-DBS, e può essere utilizzata anche l'iniezione sottocutanea di apomorfina. Altri farmaci per il trattamento della discinesia attualmente in fase di sperimentazione clinica agiscono principalmente sulle vie non dopaminergiche, come quella serotoninergica, glutammatergica, GABAergica e noradrenergica.

Figura 3 Principi di trattamento della discinesia nei pazienti con malattia di Parkinson

Trattamento dei sintomi non motori

I sintomi non motori del Parkinson sono di vario tipo, tra cui principalmente disturbi del sonno, disturbi sensoriali, disfunzione autonomica e disturbi mentali e cognitivi. I sintomi non motori possono manifestarsi in tutte le fasi del Parkinson e alcuni, come l'iposmia, il disturbo comportamentale del sonno con movimenti oculari rapidi (RBD), la stitichezza e la depressione, possono manifestarsi prima dei sintomi motori. Anche i sintomi non motori possono variare in base alle fluttuazioni motorie. I sintomi non motori incidono gravemente sulla qualità della vita del paziente. Pertanto, mentre si gestiscono i sintomi motori dei pazienti affetti da MP, è necessario gestire anche i sintomi non motori del paziente.

1. Trattamento dei disturbi del sonno

Il 60-90% dei pazienti soffre di disturbi del sonno, che rappresentano i sintomi non motori più comuni e uno dei sintomi notturni più comuni del Parkinson.

I disturbi del sonno includono principalmente insonnia, RBD, sonnolenza diurna eccessiva (EDS) e sindrome delle gambe senza riposo (RLS); circa il 50% o più dei pazienti è affetto da RBD. Il primo trattamento per l'RBD è la prevenzione. Se gli attacchi sono frequenti, si può somministrare clonazepam o melatonina prima di coricarsi. Il clonazepam aumenta il rischio di cadute e generalmente non è la prima scelta.

L'insonnia e la frammentazione del sonno sono i disturbi del sonno più comuni. Innanzitutto, bisogna escludere i farmaci anti-PD che possono influenzare il sonno notturno. Ad esempio, la selegilina e l'amantadina possono causare insonnia, soprattutto se assunte di sera. Innanzitutto bisogna correggere l'orario di assunzione del medicinale. La selegilina deve essere assunta al mattino e a mezzogiorno, mentre l'amantadina deve essere assunta prima delle 16:00. Se non si riscontra alcun miglioramento, il dosaggio deve essere ridotto o addirittura sospeso. Se non è correlato ai farmaci, è per lo più correlato ai sintomi dei movimenti notturni del Parkinson e può anche essere causato da malattie primarie.

Se è correlato ai sintomi di movimento notturno del paziente, è principalmente perché la concentrazione ematica notturna dei farmaci dopaminergici è troppo bassa. Pertanto, l'aggiunta di DA (in particolare compresse a rilascio prolungato), compresse di levodopa composta a rilascio prolungato e COMTI può migliorare la qualità del sonno del paziente. Se si tratta di EDS, dobbiamo valutare se si tratti di disturbi del sonno notturno. I pazienti affetti da RBD e insonnia spesso soffrono di EDS. Inoltre, è anche correlato all'uso di farmaci anti-Parkinson, come gli antagonisti della dopamina o la levodopa.

Se il paziente diventa assonnato dopo ogni dose, ciò indica un sovradosaggio del farmaco; ridurre opportunamente la dose può aiutare a migliorare la EDS. Se questo non migliora la condizione, è possibile utilizzare un altro DA oppure sostituire le compresse di levodopa a rilascio prolungato con compresse a rilascio regolare, che potrebbero migliorare la condizione. Si può provare anche con la selegilina.

Lo psicostimolante modafinil può essere utilizzato nei pazienti con EDS refrattaria. I pazienti affetti dal morbo di Parkinson sono spesso affetti anche dalla RLS. Gli antagonisti della dopamina sono raccomandati come prima scelta per il trattamento. L'assunzione di DA quali pramipexolo, ropinirolo e rotigotina entro 2 ore prima di coricarsi è molto efficace. Anche la combinazione di levodopa può essere efficace.

2. Trattamento dei disturbi sensoriali

I disturbi sensoriali più comuni includono perdita dell'olfatto, dolore o intorpidimento. Oltre il 90% dei pazienti soffre di iposmia, che spesso si manifesta molti anni prima dei sintomi motori. Tuttavia, al momento mancano misure efficaci per migliorare il deficit olfattivo.

Il 40-85% dei pazienti affetti da Parkinson soffre di dolore. Le manifestazioni cliniche e le possibili cause del dolore variano, ma il dolore muscoloscheletrico è considerato il più comune. Il dolore può essere causato dalla malattia stessa o da lesioni ossee e articolari concomitanti. Il primo passo nella gestione del dolore è l'ottimizzazione dei farmaci dopaminergici. In particolare, se nel caso di dolori con sintomi fluttuanti il ​​dolore o l'intorpidimento nella fase "on" si riducono o scompaiono dopo il trattamento con farmaci anti-PD e riappaiono nella fase "off", significa che sono causati dal PD. Il trattamento farmacologico dopaminergico può essere adattato per prolungare il periodo "on". Circa il 30% dei pazienti riesce ad alleviare il dolore dopo un trattamento farmacologico dopaminergico. Altrimenti, è causata da altre comorbilità o cause e può essere trattata di conseguenza, ad esempio con analgesici non oppioidi (paracetamolo e farmaci antinfiammatori non steroidei) e oppioidi (ossicodone), anticonvulsivanti (pregabalin e gabapentin) e antidepressivi (duloxetina).

Il dolore muscoloscheletrico viene solitamente trattato con analgesici oppioidi e non oppioidi, mentre il dolore neuropatico viene trattato con anticonvulsivanti e antidepressivi.

3. Trattamento della disfunzione autonomica

Le disfunzioni autonomiche più comuni includono stitichezza, disturbi urinari e ipotensione posizionale. In caso di stitichezza, assumere liquidi, frutta, verdura, fibre o altri lassativi blandi, come lattulosio, pillole di Longhui, compresse di rabarbaro, ecc., può migliorare la situazione; possono essere aggiunti anche farmaci per la motilità gastrica, come domperidone, mosapride, ecc.; aumentare l'esercizio fisico. È necessario sospendere la somministrazione di anticolinergici.

Per il trattamento della frequenza urinaria, dell'urgenza e dell'incontinenza da urgenza nei disturbi urinari, possono essere utilizzati farmaci anticolinergici periferici come l'ossibutinina, il bromuro di propantelina, la tolterodina e la scopolamina;

Ai pazienti con areflessia del detrusore vengono somministrati preparati colinergici (che però devono essere usati con cautela perché possono aggravare i sintomi motori della MP); se si verifica ritenzione urinaria, si deve ricorrere al cateterismo pulito intermittente. Se la causa è l'iperplasia prostatica, nei casi gravi, se necessario, si può ricorrere al trattamento chirurgico.

I pazienti con ipotensione posturale dovrebbero aumentare l'assunzione di sale e acqua; tenere la testa sollevata quando dormono, anziché sdraiarsi sulla schiena; indossare pantaloni elastici; e non alzarsi rapidamente dalla posizione sdraiata o seduta. Midodrina è la prima scelta per il trattamento ed è la più efficace; Possono essere utilizzati anche droxidopa e domperidone.

4. Trattamento dei disturbi mentali e cognitivi

I disturbi psichiatrici e cognitivi più comuni includono depressione e/o ansia, allucinazioni e deliri, comportamenti impulsivo-compulsivi, declino cognitivo e demenza. Innanzitutto è necessario distinguere se è indotta dai farmaci anti-PD o causata dalla malattia stessa. Se si tratta del primo fattore, i seguenti farmaci anti-PD devono essere gradualmente ridotti o sospesi in base alla probabilità che siano più inclini a indurre: farmaci anticolinergici, amantadina, MAO-BI, DA; se ancora necessario, ridurre definitivamente la dose di levodopa composta, ma fare attenzione alle possibili conseguenze di un aggravamento dei sintomi motori del PD. Se l'effetto dell'aggiustamento della terapia farmacologica non è ottimale, potrebbe dipendere da quest'ultimo fattore e si dovrebbe prendere in considerazione la somministrazione di farmaci sintomatici.

1. Depressione, ansia e indifferenza: circa il 35% dei pazienti soffre di depressione e il 31% soffre di ansia, tra cui depressione e ansia sono le tipologie più comuni. La depressione può manifestarsi come depressione "off" o non avere una chiara correlazione con i sintomi motori. Le strategie di trattamento includono consulenza psicologica, intervento farmacologico e stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS).

Quando la depressione influisce sulla qualità della vita e sulla quotidianità, si aggiungono gli antidepressivi dopaminergici, tra cui gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici (TCA). Esistono prove sufficienti per pramipexolo e venlafaxina nella classe dei DA e nella classe degli SNRI. Esistono meno prove che la nortriptilina e la desipramina, nella classe degli TCA, migliorino i sintomi depressivi, ma possono causare reazioni avverse colinergiche e aritmiche e il loro uso non è raccomandato nei pazienti anziani con deterioramento cognitivo.

Va notato che gli SSRI possono occasionalmente aggravare i sintomi motori in alcuni pazienti; dosi giornaliere di citalopram superiori a 20 mg possono causare intervalli QT lunghi negli anziani e devono essere utilizzate con cautela.

I trattamenti più comuni per il disturbo di personalità associato all'ansia includono antidepressivi e psicoterapia;

Nel caso del Parkinson con apatia, possono essere utili gli anti-DA come il piribedil e l'inibitore della colinesterasi rivastigmina.

2. Allucinazioni e deliri: l'incidenza di allucinazioni e deliri nel disturbo di personalità è del 13%~60%, tra cui le allucinazioni visive sono le più comuni.

Innanzitutto, è opportuno escludere i farmaci anti-PD che possono indurre sintomi psichiatrici, in particolare gli anticolinergici, l'amantadina e gli antagonisti della dopamina. Se si escludono fattori indotti dai farmaci e la causa potrebbe essere la malattia stessa, verrà somministrato un trattamento sintomatico. Si raccomanda l'uso di clozapina o quetiapina. La clozapina ha una probabilità dell'1-2% di causare agranulocitosi, pertanto è necessario monitorare la conta delle cellule del sangue. Per questo motivo la quetiapina è comunemente utilizzata nella pratica clinica.

L'agonista inverso selettivo della serotonina 2A pimavanserina viene utilizzato anche per trattare i sintomi psichiatrici associati al Parkinson perché non aggrava i sintomi motori.

Altri antipsicotici non sono raccomandati perché possono aggravare i sintomi motori;

Per gli stati irritabili sono efficaci il lorazepam e il diazepam.

Tutti i farmaci psicotropi sono sconsigliati per l'uso nei pazienti affetti da MP e demenza.

3. Comportamenti impulsivo-compulsivi (ICB): tra cui disturbi del controllo degli impulsi (ICD), sindrome da disregolazione della dopamina (DDS) e comportamenti stereotipati. Gli ICD includono il gioco d'azzardo patologico, lo shopping compulsivo, l'ipersessualità, l'alimentazione compulsiva, ecc.; La DDS è un disturbo neuropsichiatrico correlato all'abuso o alla dipendenza da farmaci dopaminergici. I pazienti manifestano discinesie gravi ma tollerabili, ansia nei periodi "off" e cambiamenti ciclici dell'umore correlati alla dipendenza da farmaci dopaminergici; Il comportamento stereotipato è un comportamento motorio stereotipato ripetitivo, senza scopo e senza senso, simile al disturbo ossessivo-compulsivo, come guidare o camminare senza meta, pulire o riordinare ripetutamente le cose, ecc.; questo comportamento stereotipato è solitamente correlato all'occupazione o all'hobby precedente.

Il trattamento degli ICD può ridurre il dosaggio degli antagonisti della dopamina o interromperne l'uso. Se è necessario utilizzare DA, si può provare una formulazione a rilascio prolungato. Possono essere efficaci il topiramato, la zonisamide, gli antipsicotici (quetiapina, clozapina) e l'amantadina. Gli antagonisti degli oppioidi (naltrexone e nalmefene) possono essere utili, ma sono necessarie ulteriori ricerche. Si può anche provare la terapia cognitivo-comportamentale (CBT).

Il trattamento della DDS può migliorare i sintomi riducendo o sospendendo i farmaci dopaminergici. In alcuni casi possono essere utili la somministrazione a breve termine di basse dosi di clozapina e quetiapina. L'infusione continua di levodopa e la DBS tramite il nucleo subtalamico possono migliorare i sintomi in alcuni pazienti.

Le discinesie gravi e i problemi di umore "alterato" possono essere migliorati con l'apomorfina sottocutanea.

Per il trattamento dei comportamenti stereotipati può essere efficace ridurre o sospendere i farmaci dopaminergici, ma è necessario trovare un equilibrio tra il controllo dei comportamenti stereotipati e il peggioramento dei sintomi motori; La clozapina e la quetiapina, l'amantadina e la rTMS possono migliorare i sintomi, ma sono necessarie ulteriori verifiche.

Mancano ancora metodi di intervento efficaci basati sull'evidenza per il trattamento dei tre tipi di ICB sopra menzionati e il trattamento clinico è piuttosto difficile, quindi la prevenzione è la priorità.

4. Deterioramento cognitivo e demenza: il 25%~30% dei pazienti affetti da MP soffre di demenza o di deterioramento cognitivo. Dal punto di vista clinico, è necessario escludere innanzitutto i farmaci anti-PD che possono influenzare la cognizione, come il farmaco anticolinergico triesifenidile. Se si escludono fattori indotti dai farmaci, si possono usare gli inibitori della colinesterasi. La rivastigmina ha prove sufficienti ed è clinicamente utile; donepezil e galantamina hanno prove limitate e possono essere clinicamente utili.

* Chirurgia

Nelle fasi iniziali, il Parkinson risponde in modo significativo al trattamento farmacologico, ma con il progredire della malattia l'efficacia dei farmaci diminuisce significativamente oppure, quando si verificano gravi fluttuazioni dei sintomi o discinesie, può essere preso in considerazione il trattamento chirurgico. I principali metodi chirurgici includono la distruzione del nucleo neuronale e la DBS. DBS è diventato la principale opzione chirurgica a causa della sua relativa non invasività, sicurezza e controllabilità.

Va sottolineato che sebbene la chirurgia possa migliorare significativamente i sintomi motori, non può curare la malattia; Il trattamento farmacologico è ancora necessario dopo l'intervento chirurgico, ma il dosaggio può essere ridotto. Allo stesso tempo, la programmazione del paziente deve essere ottimizzata e i parametri di stimolazione regolati in modo tempestivo. I pazienti con sindrome Plus di Parkinson diversi dal PD primario non rispondono alla chirurgia e sono controindicazioni per la chirurgia.

La chirurgia ha un buon effetto sul tremore degli arti e/o sulla rigidità muscolare, ma ha scarso effetto o è inefficace sui sintomi assiali come il linguaggio grave e i disturbi della deglutizione e l'andatura e i disturbi dell'equilibrio. Inoltre, non ha un chiaro effetto su alcuni sintomi non motori come la compromissione cognitiva e può persino peggiorarli.

*Terapia di riabilitazione ed esercizio fisico

Aiuta a migliorare i sintomi motori e non motori di PD e persino ritardare la progressione della malattia. I pazienti con PD hanno spesso sintomi assiali come disturbi dell'andatura, disturbi dell'equilibrio posturale, linguaggio e/o disturbi della deglutizione, ecc. Questi sintomi hanno scarso effetto sui farmaci ma possono beneficiare della riabilitazione e della terapia dell'esercizio. Pertanto, è raccomandata la terapia di riabilitazione per i pazienti con PD durante il loro corso di malattia.

Eseguire una riabilitazione adeguata o un allenamento sportivo in base a diversi disturbi del movimento, come camminare, tai chi, yoga, danza, esercizio aerobico, allenamento di resistenza, ecc.

Trattamenti di riabilitazione PD efficaci includono: terapia fisica ed esercizio fisico, terapia occupazionale, terapia del linguaggio e linguaggio e terapia di deglutizione. Va notato che la sicurezza viene prima quando si conducono la riabilitazione ed esercizio fisico.

È necessario sviluppare piani di riabilitazione individualizzata e adattiva di riabilitazione ed esercizio fisico in base alle diverse caratteristiche dei diversi pazienti; Allo stesso tempo, è necessario garantire la conformità a lungo termine. Se i pazienti possono persistere nel farlo ogni giorno, contribuirà a migliorare la loro capacità di prendersi cura di se stessi, migliorare la loro funzione motoria ed estendere l'efficacia del farmaco.

*Intervento psicologico

L'intervento psicologico, in particolare l'allenamento cognitivo e la CBT, fornisce un'opzione di trattamento non droga fattibile. I sintomi neuropsichiatrici dei pazienti con PD devono essere trattati con un efficace intervento psicologico, con uguale enfasi sui farmaci, per alleviare i sintomi fisici, migliorare lo stato psicologico e mentale e ottenere risultati di trattamento migliori.

* Assistenza infermieristica: l'assistenza infermieristica scientifica è molto importante per mantenere la qualità della vita del paziente.

Le cure scientifiche possono svolgere un certo ruolo terapeutico ausiliario nel controllo efficace della malattia e nel miglioramento dei sintomi; Allo stesso tempo, può prevenire in modo più efficace possibili incidenti come l'aspirazione o le cadute.

Viene fornita cure complete per sintomi motori e sintomi non motori, tra cui cure farmaceutiche, cure dietetiche, cure psicologiche e formazione di riabilitazione. Diffondere l'uso e le precauzioni dei farmaci per i pazienti in modo da standardizzare l'uso di farmaci ed evitare il verificarsi di reazioni avverse ai farmaci; Personalizza i piani dietetici mirati per migliorare lo stato nutrizionale dei pazienti e i sintomi come la costipazione; Valuta tempestivamente lo stato mentale dei pazienti, fornisce una guida positiva, regola le emozioni negative dei pazienti, migliora la qualità della vita dei pazienti, collaborano con i membri della famiglia e sollecitano i pazienti a sottoporsi a una formazione di riabilitazione per mantenere la buona funzione motoria dei pazienti e migliorare la loro capacità di auto-cura.

*Intelligenza artificiale e tecnologia mobile

1. Telemedicina: rende il trattamento medico più conveniente, aumentando così la frequenza di interazione tra medici e pazienti e aiutando i medici a valutare in modo completo le condizioni e guidare il trattamento.

2. Dispositivi indossabili: da un lato, possono valutare e monitorare obiettivamente i sintomi, che aiutano a valutare accuratamente la condizione e formulare piani individualizzati; D'altra parte, possono essere utilizzati come trattamento ausiliario per migliorare la qualità della vita del paziente, come i cucchiai anti-shake per aiutare a mangiare a mangiare, e suggerimenti visivi/uditivi di migliorare il congelamento dell'andatura.

3. Applicazioni per smartphone: favoriscono la raccolta di informazioni sui pazienti, la valutazione delle condizioni e l'educazione del paziente.

4. La tecnologia della realtà virtuale può essere utilizzata per la formazione di riabilitazione.