Perché il cancro recidiva e metastatizza? La risposta al mistero svela una nuova strategia per sconfiggere i tumori maligni

Ci sono ancora troppi misteri nella battaglia tra le cellule tumorali e il sistema immunitario. Ogni esplorazione porta con sé una nuova speranza.

Di Samuel F. Bakhoum (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)

Raccolta | Gheppio

Sono trascorsi sette anni dall'incidente, ma il senso di perdita di allora è ancora forte.

Un giorno del 2015, ho ricevuto i risultati del sequenziamento del DNA del tessuto tumorale di un paziente. Il suo cancro ai polmoni aveva metastatizzato al cervello, ma non sono riuscito a trovare nel referto alcuna alterazione genetica che potesse indicare un obiettivo terapeutico. Nello stesso momento, un'altra cosa catturò la mia attenzione: i dati mostravano che quasi ogni cromosoma aveva subito molti cambiamenti nella struttura e nel numero.

Nelle cellule normali ogni cromosoma è presente in due copie, ma questo non avviene nei cromosomi delle cellule tumorali. Il numero di copie varia, da un minimo di una fino a un massimo di cinque o sei copie e talvolta compaiono anche frammenti di cromosomi. Questo fenomeno di caos genomico è chiamato "instabilità cromosomica", o CIN in breve. Sebbene i ricercatori e i medici oncologi sappiano da tempo che la CIN è un segno di cancro avanzato o metastatico, non ho mai visto una paziente con una condizione così grave all'età di 59 anni, per non parlare del fatto che la diagnosi è stata fatta non molto tempo fa. In genere si ritiene che la CIN si manifesti gradualmente nell'arco di un lungo periodo di tempo.

Gli oncologi sono impotenti perché non esiste una terapia mirata efficace per la CIN e i pazienti possono semplicemente sottoporsi a più cicli di chemioterapia e radioterapia sistemiche. Il mio paziente non fa eccezione. Oltre ai consueti effetti collaterali, deve sopportare anche la neurotossicità della radioterapia cerebrale, che può causare amnesia e altri deficit cognitivi.

Questo dilemma mi ha ricordato la mia formazione in biologia cellulare. In passato, il mio lavoro di ricerca durante i miei studi di dottorato consisteva nel capire come i cromosomi siano distribuiti uniformemente durante la normale mitosi cellulare. Si tratta di un processo complesso, ma che avviene quotidianamente in molte organizzazioni. Gli organismi viventi hanno sviluppato molteplici meccanismi di backup per garantire che questo processo non vada a buon fine. Se qualcosa va storto, le cellule con un numero anomalo di cromosomi verranno rapidamente eliminate. Ma le cellule tumorali sono diverse. Sono altamente tolleranti alle anomalie cromosomiche e tali cambiamenti genetici su larga scala sono strettamente correlati alla progressione della malattia. Tuttavia, non sappiamo se e in che modo la CIN svolga un ruolo attivo nello sviluppo del tumore e nelle metastasi.

Solo qualche anno fa ho iniziato a indagare se la CIN favorisca lo sviluppo del cancro o se sia semplicemente un fenomeno che si verifica con il cancro. Per raggiungere questo obiettivo, ho collaborato con Lewis Cantley, allora direttore del Meyer Cancer Center presso la Weill Cornell Medicine e ora presso il Dana Farber Cancer Institute. Abbiamo manipolato geneticamente una varietà di cellule tumorali metastatiche e cromosomicamente instabili per ridurre i loro livelli di CIN senza incidere sulle altre anomalie genetiche di cui erano portatrici. I risultati sono stati molto evidenti: le cellule tumorali che hanno perso il CIN hanno perso anche la capacità di metastatizzare. Un'altra cosa che ci ha sorpreso è stata la scoperta che il CIN favorisce la metastasi delle cellule tumorali causando un'infiammazione cronica. Quindi, in ultima analisi, è la risposta immunitaria dell'organismo a consentire alle cellule tumorali di staccarsi dal tumore primario e invadere altri organi.

Nel 2018 il nostro lavoro è stato pubblicato sulla rivista Nature. I risultati suggeriscono che il passaggio stesso di rendere instabile il materiale genetico è cruciale per l'evoluzione del cancro. Questo potrebbe essere il punto di partenza per nuove idee terapeutiche: possiamo trovare bersagli in questa fase per trattare i tumori con CIN grave? È possibile trovare un modo per stabilizzare il genoma o ridurre l'infiammazione cronica causata dalla CIN per frenare le metastasi del cancro? È possibile modificare il sistema immunitario per eliminare le cellule con un numero anomalo di cromosomi?

Per rispondere a queste domande critiche, il mio laboratorio presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK o MSKCC) utilizza un approccio interdisciplinare basato sulla biologia cellulare, che combina genomica a singola cellula, modelli matematici e campionamento clinico. Riteniamo che integrando questi approcci comprenderemo come i CIN alterano il comportamento delle cellule tumorali e ne migliorano l'idoneità a sostenere la progressione del cancro. Inoltre, il nostro obiettivo è scoprire quali percorsi cellulari consentono alle cellule tumorali di tollerare la CIN e quindi trattare il cancro prendendo di mira tali percorsi.

Sempre nel 2018, Cantley, un altro collega, Olivier Elemento, e io abbiamo fondato Volastra Therapeutics per integrare il nostro lavoro accademico sulla CIN. I ricercatori dell'azienda stanno sviluppando terapie mirate al CIN per diversi tipi di cancro. Grazie a questa ampia collaborazione, speriamo di esplorare e sviluppare nuovi trattamenti per i pazienti affetti da cancro con instabilità cromosomica.

Il segno trascurato del cancro

Da quando gli scienziati hanno sequenziato il primo genoma di una cellula cancerosa nel 2006, abbiamo acquisito una comprensione più approfondita dei cambiamenti nel materiale genetico che determinano l'insorgenza e lo sviluppo del cancro. Gli scienziati hanno sviluppato terapie mirate che agiscono sui geni che favoriscono lo sviluppo del tumore. L'idea alla base di queste terapie è che se riusciamo a inibire questi geni, i tumori smetteranno di crescere. Pertanto, dobbiamo sequenziare il genoma del tessuto tumorale per identificare i geni che promuovono il cancro in ogni paziente, cosa che è diventata una pratica di routine per molti oncologi del MSK. Tuttavia, quando il sequenziamento non riesce ad aiutarci a trovare i bersagli, diventano evidenti i limiti del trattamento tumorale personalizzato: ci sono effettivamente alcuni casi di successo, ma per la maggior parte dei pazienti con cancro avanzato, l'effetto è ancora molto limitato.

Anche se le terapie mirate sono utili, potrebbero essere efficaci solo all'inizio, perché i tumori possono evolversi. Spesso eludono la nostra terapia farmacologica. Una delle armi più potenti delle cellule tumorali è la CIN. Ogni volta che si dividono, grazie al CIN, i loro cromosomi subiscono riarrangiamenti casuali. Di conseguenza, gli errori che si verificano durante la segregazione dei cromosomi si accumulano, determinando un'elevata eterogeneità nella composizione dei cromosomi e nel numero di copie tra le cellule nei tessuti cancerosi. Questo fenomeno è chiamato aneuploidia. Infatti, i tumori avanzati che recidivano dopo più cicli di trattamento sono caratterizzati da elevata instabilità cromosomica e aneuploidia, per i quali i farmaci che inibiscono singoli geni mutanti non sono più efficaci, anche se in precedenza avevano causato la regressione del cancro.

I ricercatori sanno da decenni che l'aneuploidia è un segno distintivo del cancro umano, ma solo nel 1997 Christoph Lengauer e Bert Volgelstein della Johns Hopkins University School of Medicine hanno dimostrato per la prima volta il ruolo della CIN nel promuovere l'eterogeneità delle cellule tumorali. Grazie al loro lavoro, si è capito rapidamente che il CIN aveva il potenziale per stimolare la progressione del tumore e la malignità: il CIN era in grado di regolare il numero di copie dei cromosomi e, quindi, il numero di copie dei geni su quei cromosomi. Di recente, Stephen Elledge della Harvard Medical School ha scoperto che i tumori maligni nell'uomo aumentano il più possibile il numero di copie dei cromosomi che trasportano oncogeni e riducono il numero di copie dei cromosomi che trasportano geni oncosoppressori, migliorando così la propria adattabilità.

Nonostante l'importanza del CIN nel cancro umano, il laboratorio si è concentrato sulle mutazioni genetiche. La rivoluzione metodologica apportata dalla tecnologia di sequenziamento di nuova generazione ha spinto la comunità accademica a concentrarsi sul contributo dei singoli geni all'insorgenza del cancro e ha portato a molte scoperte importanti, ampliando la nostra comprensione e consentendoci di comprendere il ruolo di molti geni nel processo di insorgenza del tumore. Tuttavia, questo approccio presenta anche degli svantaggi, poiché ignora le aberrazioni cromosomiche su larga scala e il loro impatto sulla funzione genica e sul comportamento delle cellule tumorali. Purificare il DNA da campioni di tessuto tumorale intero e sequenziarlo può certamente consentirci di vedere più chiaramente le informazioni genetiche sui cromosomi, ma è impossibile localizzare frammenti di DNA con sequenze alterate sui cromosomi e inoltre confonde l'eterogeneità del numero di copie dei cromosomi tra le cellule.

Nell'ultimo decennio, i ricercatori hanno iniziato a prestare maggiore attenzione ai cambiamenti cromosomici su larga scala. Nel 2010, Robert Benezra e altri ricercatori del MSK hanno pubblicato un importante studio che dimostra che i tumori che hanno acquisito CIN non dipendono più dagli oncogeni che hanno causato il cancro in origine. Nello specifico, quando i ricercatori hanno sovraregolato l'oncogene KRAS per indurre il cancro ai polmoni nei topi e poi hanno annullato la sovraregolazione, è stata osservata una regressione del tumore; Ma se si ricorresse a metodi di ingegneria genetica per introdurre ulteriormente artificialmente il CIN nelle cellule cancerose, il fenomeno della regressione del tumore non potrebbe essere osservato. La terapia mirata consiste nell'inibire specificamente gli oncogeni come KRAS per impedire loro di causare l'insorgenza del tumore, ma i tumori maligni svilupperanno gradualmente una resistenza a questa terapia. Questo lavoro ci racconta come nasce la resistenza.

Successivamente, il gruppo di Charles Swanton presso l'University College di Londra e il Crick Institute hanno fornito solide prove dell'importanza del CIN nel cancro umano. Nel 2017, monitorando i pazienti affetti da tumore al polmone, il team di Swanton ha dimostrato che l'instabilità cromosomica (piuttosto che il numero di mutazioni puntiformi nel genoma tumorale) era associata a una ridotta sopravvivenza complessiva. Le loro ricerche successive hanno dimostrato che è probabile che il CIN svolga un ruolo importante in tutti gli aspetti della biologia dei tumori, che si tratti di metastasi tumorali o di cellule tumorali che sfuggono alla sorveglianza immunitaria. Il graduale cambiamento nel numero di copie dei cromosomi che accompagna ogni divisione cellulare cancerosa fornisce ai tumori la capacità di evolversi sotto diverse pressioni selettive.

Mentre questi scienziati continuano a studiare il ruolo dei CIN nel cancro, i confini tra genomica del cancro e biologia cellulare si stanno dissolvendo. Da un lato, il codice genetico trasportato dai cromosomi può essere decifrato utilizzando metodi genomici complessi; D'altro canto, il ciclo di vita dei cromosomi e il comportamento di separazione durante la divisione cellulare possono essere sostanzialmente monitorati utilizzando microscopi ottici ad alta risoluzione. Ad esempio, i cromosomi che commettono errori durante la segregazione finiscono in una struttura chiamata micronuclei, che ospitano piccoli pezzi di DNA, separati dal nucleo principale della cellula. I micronuclei sono stati a lungo considerati una caratteristica che distingue le cellule tumorali dai tessuti normali circostanti. Il lavoro di numerosi gruppi di ricerca ha dimostrato che la membrana nucleare che racchiude il micronucleo spesso si rompe, riversando i cromosomi nel citoplasma, dove vengono esposti alle nucleasi e degradati come altre proteine, finendo per essere fatti a pezzi.

Figura 1. Micrografia dei micronuclei. I piccoli punti neri nelle cellule sono micronuclei. (
https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800764-8.00006-9)

Dopo una rottura cromosomica su larga scala, alcuni frammenti andranno persi, mentre altri rimarranno collegati tra loro in modo casuale. In tal caso la direzione e l'ordine della connessione tra i frammenti potrebbero essere sbagliati, dando origine a nuovi cromosomi altamente anormali. Questo processo è chiamato cromotripsi. Di recente, i ricercatori hanno scoperto che la rottura dei cromosomi è un meccanismo importante che stimola la progressione del cancro. Oltre ai graduali cambiamenti nel numero di cromosomi, attraverso la riorganizzazione cromosomica su larga scala, i cromosomi rotti formano rapidamente un jackpot che può causare il cancro: una volta che il cancro si manifesta, è già molto grave. Questo processo ha il potenziale di amplificare rapidamente gli oncogeni e di perdere i geni oncosoppressori. Sappiamo anche che la cromotripsi può posizionare gli oncogeni in prossimità di regioni cromosomiche altamente attive e promuovere la formazione di DNA extracromosomico circolare, due fenomeni che possono indurre le cellule tumorali a sviluppare rapidamente resistenza alle terapie mirate.

Sebbene i ricercatori abbiano da tempo riconosciuto il disordine cromosomico nel cancro, la nostra comprensione del processo di rottura dei cromosomi non è diventata chiara fino all'avvento di tecniche all'avanguardia di genomica e microscopia. Nel 2015, David Pellman e i colleghi del Dana-Farber Cancer Institute hanno utilizzato la microscopia per catturare singole cellule tumorali con errori di segregazione cromosomica e ne hanno analizzato il genoma. Utilizzando questo metodo, da loro chiamato Look-seq, i ricercatori hanno dimostrato come complessi modelli di riarrangiamenti cromosomici comuni nei genomi dei tumori umani emergano all'interno di un singolo ciclo cellulare. Attraverso una serie di percorsi, la CIN sembra promuovere sia esplosioni progressive che punteggiate dell'evoluzione genomica tumorale. Probabilmente è quello che è successo al mio paziente: subito dopo la diagnosi si sono verificate aberrazioni cromosomiche su larga scala.

Meccanismo di formazione del micronucleo

Durante la divisione cellulare, molti errori di segregazione dei cromosomi possono portare alla formazione di micronuclei. Anche se non si verifica una segregazione anomala dei cromosomi, è possibile che si formino comunque dei micronuclei. Ad esempio, nella situazione mostrata nella Figura 2, sebbene i cromosomi fossero alla fine distribuiti uniformemente tra le due cellule figlie, a causa della separazione ritardata si è formato un micronucleo nella cellula figlia di sinistra. Questi eventi non sono reciprocamente esclusivi o indipendenti, ma ciascuno di essi aggrava il caos cromosomico.

Figura 2. Allegato non corretto.

Quando i microtubuli su entrambi i poli di una cellula in divisione si attaccano allo stesso centriolo (in alto), il cromosoma attaccato rimane indietro rispetto agli altri cromosomi nella separazione e spesso viene successivamente incapsulato in un micronucleo, anche se alla fine riesce ad arrivare alla cellula a cui è destinato (in basso a sinistra).

Figura 2. Aneuploidia.

Se la segregazione dei cromosomi non va a buon fine, a causa di un errato attaccamento dei microtubuli o per qualche altro motivo, il cromosoma non segregato correttamente può rimanere incastrato nella membrana nucleare insieme agli altri cromosomi. Se non vengono incapsulate, le cellule aneuploidi risultanti possono contenere un cromosoma ritardato, aumentando il rischio di formazione di micronuclei.

Figura 3. Fusione dei cromosomi.

I telomeri accorciati o danneggiati possono rendere più probabile la fusione dei cromosomi. Un simile evento di fusione darebbe origine a un cromosoma con due centrioli. Durante la successiva divisione cellulare, i cromosomi con i doppi centrioli verranno strappati e divisi in due cellule figlie. Questi cromosomi danneggiati vengono immediatamente sequestrati nei micronuclei oppure, durante la successiva divisione cellulare, non sono in grado di completare la replicazione e vengono nuovamente sequestrati nei micronuclei.

CIN e infiammazione

Mentre studiavamo come l'instabilità cromosomica potesse influenzare le metastasi del cancro, abbiamo fatto una scoperta inaspettata. Nello specifico, le cellule tumorali che hanno sviluppato CIN hanno attivato percorsi di segnalazione infiammatoria, che consentono alle cellule tumorali di produrre e secernere una serie di fattori infiammatori correlati alle metastasi del cancro. All'inizio la questione era piuttosto confusa, perché queste cellule erano state coltivate solo in laboratorio e non impiantate in animali da esperimento, quindi non c'era alcuna possibilità che entrassero in contatto con le cellule immunitarie. Cosa scatena quindi queste "risposte infiammatorie"?

Dopo aver cercato a lungo al microscopio, non solo abbiamo osservato che i micronuclei rappresentavano la maggior parte delle cellule con CIN, ma abbiamo anche notato che le cellule contenenti micronuclei rotti trasportavano un enzima correlato al sistema immunitario chiamato cGAS. La cGAS è stata scoperta per la prima volta nel 2013 da James Chen dell'University of Texas Southwestern Medical Center. È un sensore di DNA a doppio filamento situato nel citoplasma. Abbiamo quindi immaginato che, dopo la rottura del micronucleo, i cromosomi esposti nel citoplasma potessero essere riconosciuti dalle cellule tumorali come segnali di pericolo, proprio come le cellule riconoscono il DNA patogeno invasore. Naturalmente, abbiamo poi confermato che i micronuclei rotti possono attivare fortemente cGAS e la sua proteina correlata STING, attivando così la risposta immunitaria innata. Tuttavia, a differenza delle infezioni virali acute che possono essere risolte in pochi giorni, gli eventi di rottura del micronucleo si verificano uno dopo l'altro nel citoplasma delle cellule tumorali, facendo sì che il percorso infiammatorio rimanga attivato e l'infiammazione persista.

Ormai era chiaro: le cellule tumorali dovevano aver sfruttato un percorso immunitario protettivo per superare queste difese infiammatorie. Sebbene l'attivazione di vie di segnalazione immunitaria innata possa proteggere il corpo umano e prevenire i tumori nelle fasi iniziali dello sviluppo tumorale, a un certo stadio le cellule tumorali possono eludere questi meccanismi protettivi, tollerare la risposta infiammatoria causata dalla CIN e utilizzare gradualmente queste vie per stimolare la crescita del tumore. La capacità delle cellule tumorali di sostenere l'infiammazione è fondamentale per la loro metastasi verso altri organi. Le cellule immunitarie sono le cellule più mobili del corpo. Nel giro di poche ore dall'infezione o dalla ferita, possono migrare attraverso il sistema vascolare e nei tessuti infiammati, aumentando la pressione idrostatica, per raggiungere la zona danneggiata. Le cellule tumorali sfruttano la CIN e altre anomalie genomiche per imitare questo processo fisiologico e provocare metastasi.

Il legame tra infiammazione cronica e cancro è noto da tempo. Infatti, le caratteristiche fondamentali dell'infiammazione descritte dall'antico enciclopedista romano Aulo Cornelio Celso si applicano anche al cancro: rossore, calore, dolore e gonfiore. Per centinaia di anni, i medici hanno spesso definito i tumori "ferite che non guariscono" perché sono costantemente infiammati. Non comprendiamo ancora appieno il ruolo delle vie di segnalazione infiammatoria nello sviluppo del cancro, ma collegando anomalie genomiche intrinseche (come l'instabilità cromosomica) con l'infiammazione persistente nel cancro, possiamo scoprire che la CIN può non solo guidare l'eterogeneità genetica del tumore, ma anche stimolare le metastasi del cancro attraverso meccanismi non genetici (ad esempio, imitando le risposte infiammatorie).

In che modo la rottura del micronucleo favorisce lo sviluppo del cancro?

Figura 4. La rottura del micronucleo favorisce lo sviluppo del cancro.

La membrana nucleare del micronucleo è molto fragile e spesso si rompe, causando la dispersione dei cromosomi nel citoplasma. I cromosomi nel citoplasma vengono tagliati in piccoli frammenti dalle nucleasi, che possono andare perduti, essere ricollegati tra loro in modo casuale o essere collegati tra loro estremità per formare DNA extracromosomico circolare. Questo processo è chiamato "frammentazione dei cromosomi". I complessi riarrangiamenti cromosomici che si formano tramite questo processo possono favorire lo sviluppo del tumore.

Allo stesso tempo, il DNA che rimane nel citoplasma innesca il percorso infiammatorio cGAS-STING. Si ritiene generalmente che questo percorso si sia evoluto da un meccanismo di resistenza alle infezioni virali. Il cGAS si lega al DNA disperso dalla rottura del micronucleo e catalizza la produzione di guanosina monofosfato ciclico 2'3' (cGAMP), attivando così la proteina STING e le vie infiammatorie a valle. Poiché nel tessuto canceroso sono presenti molti micronuclei, è possibile che questo percorso venga attivato continuamente, innescando una risposta infiammatoria persistente e stimolando la crescita del tumore e le metastasi.

Prendere di mira CIN

A differenza delle cellule tumorali, le cellule normali non possono tollerare errori nella segregazione dei cromosomi. Una ricerca condotta dalla defunta Angelika Amon del MIT ha scoperto che l'aneuploidia è associata a molteplici difetti cellulari, come disfunzioni metaboliche e mitocondriali, nonché a risposte cellulari allo stress indotte da un errato ripiegamento delle proteine. Infatti, il corpo umano ha sviluppato molteplici meccanismi che possono in ultima analisi eliminare le cellule aneuploidi. Duan Compton e altri ricercatori della Geisel School of Medicine di Dartmouth hanno scoperto che, in risposta agli errori di segregazione cromosomica, le cellule normali attivano rapidamente il soppressore tumorale p53, arrestando la divisione cellulare e prevenendo la diffusione delle cellule aneuploidi. Questi importanti meccanismi protettivi sono progettati per preservare l'integrità del genoma e, in genere, grazie a essi, il genoma è a posto. Ma nelle cellule tumorali queste difese vengono violate. Pertanto, comprendere come le cellule tumorali rispondono alla CIN può fornire spunti per il trattamento del cancro.

C'è un crescente interesse nei meccanismi attraverso i quali le cellule tumorali tollerano la CIN. Di recente, diversi gruppi di ricerca hanno scoperto, attraverso screening genetici, alcuni geni e attività cellulari indispensabili per le cellule tumorali con alti livelli di CIN, la cui carenza risulta letale. Una di queste è la kinesina Kif18a, che svolge un ruolo nel movimento dei cromosomi durante la mitosi. Nelle cellule tumorali con CIN, la proteina Kif18a è essenziale per la divisione cellulare, ma non nelle cellule tumorali senza CIN. È interessante notare che se un topo è privo della proteina Kif18a funzionale, può comunque sopravvivere, ma presenta alcuni piccoli difetti. Questa proteina motrice potrebbe quindi diventare un bersaglio terapeutico sicuro ed efficace. È attualmente in corso uno studio clinico di fase 1 che testa l'efficacia degli inibitori di Kif18a nei pazienti affetti da cancro in fase avanzata.

Diversi gruppi di ricerca stanno inoltre esplorando un'altra strategia terapeutica, ovvero l'inibizione di bersagli che consentono alle cellule tumorali di superare l'infiammazione cronica. Ad esempio, la proteina ENPP1 è stata scoperta per la prima volta da Timothy Mitchison della Harvard Medical School e Lingyin Li della Stanford University (anch'essa all'epoca ad Harvard). Successivamente, il nostro gruppo ha scoperto che è selettivamente sovraregolato nelle cellule tumorali cromosomicamente instabili. La proteina ENPP1 è un enzima situato sulla superficie esterna delle cellule tumorali che degrada la molecola di segnalazione cGAMP, innescando una risposta immunitaria. Dopo la degradazione del cGAMP extracellulare, le cellule immunitarie non riescono più a rilevare le cellule tumorali. La degradazione del cGAMP può anche produrre adenosina, che a sua volta aggrava i disturbi immunitari e favorisce la migrazione delle cellule tumorali. Le cellule tumorali hanno una straordinaria capacità di trasformare i nemici in amici e di utilizzare i meccanismi di protezione del sistema immunitario a proprio vantaggio.

I ricercatori di Volastra continuano ad acquisire una comprensione più approfondita dei meccanismi biologici della CIN e, attraverso una combinazione di metodi di screening computazionale e genetico, stanno lentamente scoprendo alcune strategie di trattamento del cancro. L'attuale farmaco candidato agisce sul processo mediante il quale i microtubuli si legano ai cromosomi ed è in grado di uccidere selettivamente le cellule tumorali con instabilità cromosomica senza danneggiare altre cellule. Si prevede che il farmaco entri nelle sperimentazioni cliniche nel 2023. Altre strategie terapeutiche che stiamo esplorando includono la modulazione della formazione del fuso, l'alterazione dell'organizzazione dei cromosomi durante la divisione cellulare e lo sfruttamento delle risposte infiammatorie guidate da CIN per combattere il cancro.

È entusiasmante scoprire percorsi associati al CIN che possono essere utilizzati come bersagli terapeutici, il che porrà fine alla situazione in cui alcuni tumori sono inaccessibili ai farmaci. La CIN è un bersaglio farmacologico interessante perché solo le cellule tumorali presentano instabilità cromosomica, quindi un trattamento mirato alla CIN non danneggerà persone innocenti: questo è il Santo Graal nella cura del cancro. Negli ultimi dieci anni, i campi della biologia cellulare, della genomica e della biologia del cancro sono diventati sempre più interconnessi e i metodi di ricerca interdisciplinari e la collaborazione tra mondo accademico e industria porteranno a nuove scoperte. L'obiettivo finale di tutto questo è quello di assistere i pazienti, come il mio paziente il cui tumore ha metastatizzato al cervello, e altri che attualmente hanno opzioni terapeutiche molto limitate.

Come il caos nei cromosomi aiuta a favorire la diffusione del cancro

Leggi l'articolo originale:

https://www.the-scientist.com/features/how-chaos-in-chromosomes-helps-drive-cancer-spread-69695

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