Questa "β" fondamentale potrebbe essere la "stella della speranza" per sconfiggere il diabete!

Si stima che entro il 2045 il numero di persone affette da diabete raggiungerà i 783 milioni. La gestione del diabete rappresenta un onere significativo sia per i singoli pazienti sia per il sistema sanitario nel suo complesso.

Diabete e il suo trattamento

L'insulina è l'ormone più importante che regola il metabolismo del glucosio ed è prodotto nelle cellule β delle isole di Langerhans nel pancreas. Il diabete mellito di tipo 1 (T1DM) e il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) sono i due tipi principali di diabete. Il diabete di tipo 1 comporta la distruzione autoimmune delle cellule β (circa il 5% dei casi di diabete), mentre il diabete di tipo 2 comporta una resistenza all'insulina con vari gradi di disfunzione delle cellule β (90-95% dei casi di diabete).

Per i pazienti affetti da diabete di tipo 1 è essenziale una terapia sostitutiva immediata dell'insulina, mentre i pazienti affetti da diabete di tipo 2 vengono trattati principalmente con farmaci ipoglicemizzanti orali (OAD). Nonostante i progressi compiuti negli ultimi anni nei vari trattamenti per il diabete, raggiungere un controllo glicemico ottimale resta una sfida. Fondamentalmente non esiste ancora una cura per il diabete. Per curare davvero il diabete e ottenere un controllo in tempo reale della glicemia fisiologica è necessario ripristinare una popolazione funzionale di cellule β. Il trapianto allogenico di isole pancreatiche è attualmente la principale strategia terapeutica per ripristinare la funzionalità delle cellule β, ma presenta dei limiti, quali la scarsità di donatori, il fallimento dell'attecchimento e la necessità di un'immunosoppressione permanente. Tuttavia, l'integrazione funzionale delle cellule β/isolotti derivati ​​dalle cellule staminali nel sito del trapianto è ancora subottimale, il che è più evidente nei riceventi di trapianto allogenico intraportale. Il trapianto sottocutaneo di cellule β derivate da cellule staminali può essere più sicuro e pratico, ma presenta ancora delle sfide, come la compromissione della rivascolarizzazione dell'innesto, e la sua efficacia clinica presenta ancora differenze e limitazioni.

Rigenerazione delle cellule β per il diabete

Sfruttare la capacità rigenerativa del pancreas per ricostituire in situ le cellule β funzionali rappresenta un'alternativa interessante. Gli studi sulla rigenerazione delle cellule β adulte si sono basati principalmente su modelli di roditori, concentrandosi sulla stimolazione della replicazione, sull'induzione della ridifferenziazione e sulla generazione di nuove cellule β da cellule non β. Sebbene il campo sia in gran parte preclinico, i recenti progressi negli studi sui roditori e sugli esseri umani stanno avvicinando le terapie rigenerative delle cellule beta all'applicazione clinica.

La replicazione è il meccanismo principale per il mantenimento della massa delle cellule β nei topi e negli esseri umani adulti. Sono state identificate diverse molecole che regolano la rigenerazione delle cellule β stimolandone la replicazione, tra cui fattori locali e circolanti. La traduzione della replicazione delle cellule β in applicazioni cliniche è stata ampiamente studiata, ma resta un obiettivo ancora poco chiaro; il raggiungimento della traduzione clinica potrebbe dipendere dallo sviluppo di un farmaco che combini sinergicamente le azioni di più molecole.

Figura: Fattori locali e circolanti che promuovono la replicazione delle cellule β. Fonte: Riferimenti

Lo stress metabolico o infiammatorio può indurre la dedifferenziazione delle cellule β, facendo sì che perdano le loro caratteristiche distintive e assumano uno stato più simile a quello delle cellule progenitrici. Questo processo riduce la sensibilità al glucosio, compromette la secrezione di insulina e aggrava l'alterazione dell'omeostasi del glucosio, favorendo così l'insorgenza del diabete. Un'altra strategia per la rigenerazione delle cellule β è contrastare la dedifferenziazione delle cellule β e ridifferenziare le cellule β indifferenziate. Le direzioni della ricerca includono l'uso di un trattamento antinfiammatorio per compensare la dedifferenziazione delle cellule β causata dalle citochine proinfiammatorie, l'intensificazione della terapia insulinica per "ridurre il carico" sulle cellule β e l'intervento mirato sulle cellule β dedifferenziate.

Di recente, il targeting della ridifferenziazione delle cellule β ha fatto notevoli progressi nel trattamento del diabete. Un'altra strategia di rigenerazione delle cellule β è quella di riprogrammare le cellule non β differenziate in cellule β funzionali. La riprogrammazione cellulare consiste nella conversione di un tipo di cellula somatica in un altro senza passare attraverso la fase di pluripotenza. Sono stati esplorati diversi approcci per riprogrammare le cellule non-β del topo in cellule β. Esprime principalmente in modo ectopico i principali regolatori dello sviluppo delle cellule pancreatiche/endocrine/β, riprogrammando le cellule pancreatiche α, δ ed esocrine, nonché le cellule non pancreatiche come gli epatociti, la cistifellea e le cellule gastrointestinali in cellule di tipo β. Sebbene lo studio abbia dimostrato la fattibilità della conversione delle cellule non beta in cellule beta, restano alcuni interrogativi. Ad esempio, in che misura le cellule β di nuova formazione sono simili alle cellule β reali, se le nuove cellule β vengono generate in vitro e devono essere trapiantate, come identificare i marcatori di superficie specifici delle cellule bersaglio e i problemi di sicurezza associati ai prodotti transgenici. Affrontare queste questioni chiave è fondamentale per la traduzione clinica.

Avanzamento delle terapie rigenerative per curare il diabete

Il diabete è una malattia altamente eterogenea e la medicina personalizzata è diventata un nuovo modello per la ricerca e il trattamento del diabete, con l'obiettivo di adattare gli interventi in base alle esigenze e alle caratteristiche individuali per ottenere il miglior effetto terapeutico.

Attualmente, le linee guida dell'American Diabetes Association (ADA) e dell'European Association for the Study of Diabetes (EASD) considerano l'insulina come trattamento di prima linea per il diabete di tipo 1, mentre gli agonisti OAD/GLP-1R sono utilizzati preferibilmente per il diabete di tipo 2. Nel diabete di tipo 2, la scelta del trattamento si basa su fattori quali l'indice di massa corporea (BMI), il rischio di ipoglicemia, le comorbilità e il costo/accessibilità. Per promuovere un trattamento personalizzato è necessaria una diagnosi precoce e una comprensione approfondita dei meccanismi patofisiologici individuali. Alcuni studi hanno suggerito strategie terapeutiche per aumentare la rigenerazione delle cellule β basandosi sulla loro funzione residua.

Figura: Oltre le linee guida attuali: diagramma di flusso per l'integrazione delle strategie rigenerative emergenti nelle linee guida contemporanee per la gestione del diabete. Fonte: Riferimenti.

Riepilogo e prospettive future

Il rapido aumento del numero di persone affette da diabete evidenzia l'urgente necessità clinica di strategie di sostituzione e rigenerazione delle cellule β. A differenza dei trattamenti attuali e del trapianto di isole pancreatiche, la rigenerazione ortotopica delle cellule β ha il vantaggio di una rigenerazione diretta in un ambiente ottimale, garantendo un controllo glicemico preciso.

Nonostante i risultati promettenti nei roditori, la rigenerazione delle cellule β non ha ancora trovato applicazione clinica. È ancora necessaria una comprensione più approfondita dei complessi meccanismi e dei percorsi di segnalazione che controllano la perdita e la rigenerazione delle cellule β. Inoltre, la caratterizzazione completa delle cellule β e non β è essenziale per l'identificazione di bersagli molecolari per la terapia mirata e la somministrazione specifica di cellule rigenerative. Per promuovere la medicina personalizzata per i pazienti diabetici è necessario concentrarsi sullo screening e sulla diagnosi precoci, sulla previsione accurata della progressione della malattia, sull'utilizzo di tecniche non invasive per quantificare la funzionalità residua delle cellule β e sulla previsione della risposta ai farmaci. Inoltre, nel diabete di tipo 1, è necessario trovare strategie per prevenire, arrestare o invertire l'autoimmunità.

In sintesi, attraverso cicli iterativi di ricerca di base, traslazionale e clinica, emergeranno soluzioni trasformative, guidate dalla passione per lo studio della biologia delle cellule beta, la comprensione della fisiopatologia del diabete e la fornitura di trattamenti tangibili per le persone affette da diabete.

Riferimenti:

[1] Bourgeois S, Coenen S, Degroote L, Willems L, Van Mulders A, Pierreux J, Heremans Y, De Leu N, Staels W. Sfruttare la biologia della rigenerazione delle cellule beta per la terapia del diabete. Tendenze Endocrinol Metab. 20 aprile 2024:S1043-2760(24)00082-1. doi: 10.1016/j.tem.2024.03.006. Epub prima della stampa. Numero di registrazione PMI: 38644094.