Come combattere il cancro con il sistema immunitario? I checkpoint immunitari sono fondamentali

Le cellule immunitarie del nostro corpo rappresentano l'ombrello di protezione più naturale quando compaiono i tumori. Prima dell'avvento della radioterapia, della chemioterapia e di altri mezzi, potevamo contare solo sul sistema immunitario per identificare ed eliminare i tumori. Purtroppo, nella maggior parte dei casi, il sistema immunitario non riesce a resistere alle astute cellule tumorali e finisce per fallire.

L'immunoterapia tumorale, oggi in forte espansione, rappresenta un ritorno alle origini, nel tentativo di risvegliare le cellule immunitarie attraverso farmaci o tecnologie di editing genetico, aiutandole a identificare e distruggere con precisione le cellule tumorali senza danneggiare le cellule sane dell'organismo. Uno dei principi chiave nello sviluppo di questo tipo di farmaco sono i checkpoint immunitari che sono propri delle cellule immunitarie . I farmaci di cui sentiamo spesso parlare, come pembrolizumab, nivolumab, relizumab, candeluzumab e carrelizumab, sono tutti progettati per colpire i checkpoint immunitari. Quasi ogni anno vengono lanciati sul mercato nuovi anticorpi monoclonali o multi-anticorpi che prendono di mira i checkpoint immunitari e sono ben 126 i farmaci di questo tipo sottoposti a sperimentazioni cliniche.

Figura 1. Farmaci antitumorali che prendono di mira i checkpoint immunitari che sono stati commercializzati (immagine da MedSci)

Poiché l'incidenza dei tumori è così elevata e questo tipo di nuovo farmaco antitumorale sta diventando sempre più popolare, è necessario che ognuno di noi capisca cosa sono i checkpoint immunitari? Cosa significano questi diversi anticorpi monoclonali? Qual è la relazione con i checkpoint immunitari? In modo che non sarai impreparato quando dovrai affrontare il tumore.

1. Checkpoint immunitari: protezione contro l'uccisione indiscriminata di persone innocenti da parte delle cellule immunitarie

Le cellule immunitarie sono la barriera più critica contro batteri e virus estranei, ma quando non riescono a distinguere tra amici e nemici o diventano ossessive, le conseguenze saranno insopportabili per noi, come causare allergie, malattie autoimmuni, tempeste di citochine, ecc. Il nostro sistema immunitario ha sviluppato molti modi per garantire che le cellule immunitarie non attacchino le nostre cellule e vengano spente immediatamente dopo aver eliminato i patogeni, e l'impostazione di checkpoint immunitari è uno dei modi.

I checkpoint immunitari sono un fenomeno per cui le cellule immunitarie vengono "uccise" o inibite quando diventano sovraeccitate. Sulla superficie delle cellule immunitarie, tra cui le famose PD1, CTLA4, ecc., è presente uno speciale tipo di proteina di controllo immunitario, che rappresenta il grado di eccitazione delle cellule immunitarie e che è anche oggetto di ispezione da parte di altre cellule. Se il livello di espressione è troppo alto, la cellula immunitaria deve essere controllata.

Sembra incredibile, ma come si fa a controllarlo? Come comunicano tra loro le cellule? In realtà è molto semplice: le proteine ​​del checkpoint immunitario trasportate dalle cellule immunitarie sono spesso proteine ​​che inducono la propria apoptosi, il che significa che le proteine ​​del checkpoint immunitario trasmettono segnali di suicidio. Molte delle nostre cellule contengono proteine ​​bersaglio che si associano alle proteine ​​dei checkpoint immunitari. Una volta che i due si sono accoppiati, i segnali di suicidio vengono trasmessi alle cellule immunitarie, causandone la morte. Quanto più le cellule immunitarie sono eccitate, tanto più trasportano proteine ​​di checkpoint immunitario e tanto più è facile che vengano esposte e "uccise". Questo è il principio in base al quale i checkpoint immunitari impediscono alle cellule immunitarie di deviare dal percorso.

2. Le cellule tumorali possono anche avviare l'apoptosi delle cellule immunitarie attraverso i checkpoint immunitari

Il punto di partenza dei checkpoint immunitari è buono, ma sfortunatamente viene sfruttato dalle astute cellule tumorali. La superficie delle cellule tumorali esprime anche molte proteine ​​bersaglio dei checkpoint immunitari. Si supponeva che le cellule immunitarie originariamente eccitate avrebbero dovuto eliminare le cellule tumorali. Tuttavia, quando le proteine ​​di superficie dei due entrano in contatto, le proteine ​​del checkpoint immunitario delle cellule immunitarie vengono attivate, rilasciando segnali suicidi, causando la morte invano delle cellule immunitarie, mentre le cellule tumorali rimangono libere.

Per questo motivo sono stati creati gli anticorpi monoclonali che proteggono le proteine ​​dei checkpoint immunitari. Il nome completo dell'anticorpo monoclonale è anticorpo monoclonale, che è un anticorpo molto puro che riconosce specificamente le proteine ​​dei checkpoint immunitari. Dopo il riconoscimento, si lega alla proteina del checkpoint immunitario, proprio come se gli si mettesse un casco di sicurezza. Le proteine ​​protette del checkpoint immunitario non possono essere legate alle cellule tumorali, quindi le cellule immunitarie possono funzionare normalmente in modo naturale ed eliminare completamente queste strane cellule tumorali! Poiché la presenza di questi anticorpi monoclonali impedisce ad altre cellule di controllare le cellule immunitarie, questo tipo di anticorpo monoclonale viene collettivamente definito inibitore dei checkpoint immunitari.

3. La difficoltà nello sviluppo di inibitori dei checkpoint immunitari risiede nel migliorare l'efficacia e la stabilità

Sebbene sembri che gli inibitori dei checkpoint immunitari liberino il potere delle cellule immunitarie,** nella pratica clinica solo il **10-30%** dei pazienti riesce a controllare efficacemente e a lungo termine il cancro dopo aver assunto questo tipo di farmaco. **Perché così tanti pazienti non rispondono a questa terapia? Perché alcuni pazienti sviluppano una resistenza ai farmaci dopo aver seguito il trattamento per un certo periodo di tempo? Il motivo principale è che l'efficacia degli inibitori dei checkpoint immunitari è influenzata da molti fattori, come il microambiente tumorale, la struttura dell'antigene tumorale, il numero e la funzione delle cellule immunitarie, la normalità della trasduzione del segnale intracellulare, ecc.; questi fattori spesso cambiano, rendendo più difficile l'efficacia a lungo termine degli inibitori dei checkpoint immunitari.

L'esempio più tipico è quando una proteina del checkpoint immunitario sulla superficie dei linfociti è protetta da un anticorpo monoclonale, stimola l'espressione di altre proteine ​​del checkpoint immunitario, aumenta deliberatamente la possibilità di essere riconosciuta da altre cellule e riduce la propria attività. Nessuno sa perché i linfociti si comportino in questo modo, ma senza dubbio ciò indebolisce notevolmente l'efficacia degli inibitori dei checkpoint immunitari.

È per le ragioni sopra esposte che gli scienziati hanno iniziato a utilizzare due inibitori dei checkpoint immunitari in combinazione, oppure a combinare gli inibitori dei checkpoint immunitari con altri trattamenti, il che può aumentare in una certa misura l'efficacia e la stabilità del trattamento.

Alcuni amici potrebbero chiedere: dal momento che gli inibitori dei checkpoint bloccano il monitoraggio e il controllo delle cellule immunitarie, causeranno una risposta immunitaria eccessiva? Esatto, gli effetti collaterali degli inibitori dei checkpoint immunitari includono reazioni cutanee avverse, diarrea, enterite, polmonite, dolori articolari, ecc., tutti correlati all’attivazione eccessiva dei linfociti. Pertanto, il dosaggio e la tempistica della somministrazione dei farmaci sono molto critici.

La battaglia tra cellule tumorali e cellule immunitarie non finisce mai, proprio come il duello tra maestri nei romanzi di arti marziali. Ogni volta che le due parti si mostrano a vicenda qualche nuova mossa, ricercatori e medici cercano di aiutare le cellule immunitarie ad avere la meglio analizzando ogni loro mossa. I checkpoint immunitari sono una fonte costante di ispirazione per i ricercatori nella progettazione di farmaci antitumorali. Spero che il tasso di guarigione degli inibitori dei checkpoint immunitari possa aumentare sempre di più, in modo che più persone non soffrano più di cancro.

Riferimenti

Liu J, Chen Z, Li Y, Zhao W, Wu J, Zhang Z. Inibitori del checkpoint PD-1/PD-L1 nell'immunoterapia tumorale. Farmaco frontale. 1 settembre 2021;12:731798. doi: 10.3389/fphar.2021.731798. Numero di registrazione PMI: 34539412; Italiano:

Guo H, Bai R, Cui J. Zhongguo Fei Ai Za Zhi . Italiano: 2020;23(2):101-110. doi:10.3779/j.issn.1009-3419.2020.02.05

Questo articolo è un lavoro supportato dal Science Popularization China Starry Sky Project

Autore: Zhao Bei

Revisore: Wang Zhen, vice primario di chirurgia toracica, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences

Prodotto da: Associazione cinese per la scienza e la tecnologia Dipartimento di divulgazione scientifica

Produttore: China Science and Technology Press Co., Ltd., Pechino Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

Fonte: Progetto Cielo Stellato