Quattro gruppi ad alto rischio per il cancro al pancreas, si raccomanda di prestare attenzione allo screening precoce

Il cancro al pancreas è un tumore altamente maligno dell'apparato digerente, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni di circa il 10%. In Cina, secondo le statistiche del National Cancer Registry Center, l'incidenza del cancro al pancreas è al 9° posto tra tutti i tumori maligni e il tasso di mortalità è al 6° posto. Le ragioni principali sono che il tasso di diagnosi precoce del cancro al pancreas in Cina è ancora inferiore ai livelli avanzati internazionali, lo screening precoce per i gruppi ad alto rischio di cancro al pancreas non è ancora stato reso popolare e non vi è sufficiente consapevolezza in merito allo screening.

A tal fine, il Pancreatic Disease Collaboration Group della Chinese Society of Digestive Endoscopy ha assunto la guida nell'organizzazione di esperti nazionali nel campo delle malattie pancreatiche, e il Dipartimento di Gastroenterologia del Drum Tower Hospital affiliato alla Nanjing University Medical School ha istituito un gruppo di redazione consensuale per elaborare e rivedere i pareri consensuali, e infine ha formulato congiuntamente il "China Consensus on Early Screening and Monitoring of High-risk Populations for Pancreatic Cancer (2021, Nanjing)". In questo articolo presenteremo la popolazione target per lo screening precoce del cancro al pancreas.

1. Individui ad alto rischio di cancro pancreatico ereditario

Gli individui ad alto rischio di cancro al pancreas ereditario sono coloro che hanno una storia familiare di cancro al pancreas o coloro che sono risultati portatori confermati di un gene di predisposizione al cancro al pancreas (portatori di mutazione). Se almeno due parenti di primo grado di una famiglia ricevevano una diagnosi di cancro al pancreas, si riteneva che la famiglia avesse una storia familiare di cancro al pancreas.

Il rischio di cancro al pancreas per un individuo appartenente a una famiglia in cui è presente un caso di cancro al pancreas è direttamente correlato al numero di parenti di primo grado che hanno sviluppato il cancro al pancreas. Il rischio di cancro per un individuo che ha un parente di primo grado affetto da cancro al pancreas è da 4 a 6 volte superiore rispetto alla popolazione generale. Quando il numero di parenti di primo grado affetti da cancro raggiunge quota 3, il rischio di cancro per l'individuo aumenta da 17 a 32 volte rispetto alla popolazione generale. Il rischio può aumentare ulteriormente man mano che diminuisce l'età di insorgenza del cancro al pancreas nella famiglia. Gli individui ad alto rischio di cancro al pancreas che hanno una storia familiare della malattia hanno un rischio maggiore di sviluppare il cancro al pancreas nel corso della loro vita. Per questo motivo, si raccomanda uno screening precoce per il cancro al pancreas nei soggetti con una storia familiare di cancro al pancreas.

Il rischio di cancro al pancreas nei pazienti affetti dalla sindrome di Peutz-Jeghers (portatori della mutazione genetica STK11) è 132 volte superiore a quello della popolazione generale e la diagnosi di cancro al pancreas avviene in età più giovane (l'età media di insorgenza è 40,8 anni). Il rischio di cancro al pancreas nei portatori di mutazioni del gene CDKN2A è da 13 a 39 volte superiore rispetto alla popolazione generale.

I risultati del follow-up a lungo termine di individui ad alto rischio di cancro al pancreas hanno mostrato che il tasso di diagnosi di cancro al pancreas era elevato tra i portatori di mutazione genetica ad alto rischio identificati, tra i quali l'incidenza era più alta nei pazienti con sindrome di Peutz-Jeghers (2/9) e portatori di mutazione genetica CDKN2A (7%, 7/96). Questo consenso raccomanda che tutti i pazienti con sindrome di Peutz-Jeghers (portatori della mutazione genetica STK11) e portatori della mutazione genetica CDKN2A si sottopongano a uno screening precoce per il cancro al pancreas, indipendentemente dal fatto che i pazienti abbiano o meno una storia familiare di cancro al pancreas.

2. Pazienti diabetici di nuova diagnosi

Attualmente non esiste una definizione autorevole di diabete di nuova insorgenza. Sulla base della letteratura di alta qualità pubblicata, questo consenso definisce il diabete di nuova insorgenza come diabete diagnosticato entro 24 mesi in pazienti senza una storia precedente di diabete. Sempre più studi hanno dimostrato che il diabete di recente insorgenza è una manifestazione clinica del cancro al pancreas asintomatico. Lo studio ha rilevato che i pazienti diabetici di nuova diagnosi di età ≥50 anni erano considerati ad alto rischio di cancro al pancreas sporadico e che lo 0,85% dei pazienti diabetici di nuova diagnosi di età superiore ai 50 anni avrebbe ricevuto una diagnosi di cancro al pancreas entro 3 anni.

Nel 2020, un consenso multidisciplinare in Italia sulla previsione precoce del cancro al pancreas nei pazienti con diabete di nuova insorgenza ha evidenziato che le persone che hanno più di 50 anni al momento della diagnosi di diabete, hanno un basso indice di massa corporea e/o una perdita di peso inspiegabile, alti livelli di glicemia a digiuno o glicemia difficile da controllare hanno un rischio più elevato di cancro al pancreas.

Il modello di arricchimento del diabete di nuova insorgenza per il cancro al pancreas, costruito sulla base di un sistema di punteggio composto da età, variazione di peso, variazione della glicemia, ecc. al momento della diagnosi di diabete di nuova insorgenza, aiuta a identificare la popolazione ad alto rischio di cancro al pancreas tra i pazienti con diabete di nuova insorgenza. Tuttavia, attualmente non esiste un modello unificato e completo di arricchimento del diabete di nuova insorgenza per il cancro al pancreas, e non esiste un consenso sul piano di monitoraggio precoce per il cancro al pancreas di nuova insorgenza correlato al diabete.

In combinazione con i più recenti progressi della ricerca in patria e all'estero, questo consenso raccomanda uno screening precoce per il cancro al pancreas nei pazienti con diabete di nuova diagnosi che hanno più di 50 anni e un basso indice di massa corporea e/o una perdita di peso inspiegabile, nonché in quelli con ampie fluttuazioni della glicemia a breve termine.

Uno studio prospettico ha monitorato una popolazione ad alto rischio di cancro ereditario al pancreas, sottoposta a screening per il cancro al pancreas, e ha scoperto che il 20% degli individui presentava una glicemia a digiuno anomala e che a un paziente era stato diagnosticato un diabete di nuova insorgenza. Se un paziente ha una storia familiare di cancro al pancreas, una storia di diabete e una storia di fumo, il rischio di cancro al pancreas aumenterà fino a oltre 10 volte rispetto alle persone sane. Pertanto, questo consenso raccomanda che i pazienti diabetici di recente diagnosi ad alto rischio di cancro pancreatico ereditario si sottopongano a uno screening precoce per il cancro pancreatico.

3. Pazienti con pancreatite cronica

La pancreatite cronica è un processo infiammatorio in cui il parenchima pancreatico viene gradualmente sostituito da tessuto fibroso, causando alterazioni irreversibili nella funzionalità e nella morfologia del pancreas. Uno studio multicentrico e retrospettivo avviato dal Chronic Pancreatitis Research Group nel mio Paese ha rilevato che la prevalenza della pancreatite cronica è aumentata da 3,08/100.000 nel 1996 a 13,52/100.000 nel 2003.

La maggior parte dei pazienti affetti da pancreatite cronica nel mio Paese è idiopatica (76,6%), seguita da quella alcolica (18,8%), da anomalie dell'anatomia del dotto pancreatico (2,9%) e da quella ereditaria (1,2%). L'infiammazione e il danno causati dalla pancreatite possono portare alla metaplasia duttale acinare e gradualmente evolvere in cancro al pancreas. Pertanto, la pancreatite cronica è anche un fattore di rischio per il cancro al pancreas.

Nel 1993, un ampio studio di coorte multicentrico su 1.552 pazienti con pancreatite cronica in sei Paesi ha dimostrato che il rischio cumulativo di cancro al pancreas nei pazienti con pancreatite cronica era rispettivamente dell'1,8% e del 4,0% nell'arco di 10 e 20 anni. La prevalenza cumulativa del cancro al pancreas nei pazienti con pancreatite cronica nella popolazione cinese era rispettivamente dello 0,6%, dell'1,0% e dell'1,3% dopo 3, 5 e 10 anni. Pertanto, la pancreatite cronica è un fattore di rischio elevato per il cancro al pancreas e i pazienti affetti da pancreatite cronica dovrebbero essere sottoposti a screening precoce per il cancro al pancreas.

La pancreatite ereditaria è un tipo raro di pancreatite cronica, che rappresenta solo l'8,7% delle pancreatiti croniche non alcoliche, con una prevalenza di (0,13~0,57)/100.000. Rappresenta solo l'1,2% delle cause di pancreatite cronica in Cina. La pancreatite ereditaria è caratterizzata da un esordio più precoce e da un rischio significativamente più elevato di cancro al pancreas rispetto ad altre cause di pancreatite.

La pancreatite ereditaria è una malattia genetica autosomica dominante. Il 65%~100% delle pancreatiti ereditarie è causato da mutazioni del gene PRSS1; p.R122H e p.N29I sono i siti di mutazione più comuni. Il rischio cumulativo di sviluppare un cancro nei portatori della mutazione PRSS1 70 anni dopo l'insorgenza dei sintomi arriva fino al 44%. Quando i pazienti con pancreatite cronica hanno una storia familiare di pancreatite o la causa non può essere determinata clinicamente attraverso esami ausiliari pertinenti (escludendo cause alcoliche, biliari, iperlipidemia, farmacologiche e congenite), si deve fortemente sospettare una pancreatite ereditaria e si raccomanda che i pazienti si sottopongano a test di mutazione genetica del sangue periferico, in particolare per determinare se sono portatori di mutazioni del gene PRSS1.

È stato riferito che circa il 51,4% dei pazienti affetti da pancreatite cronica presenta mutazioni genetiche che predispongono alla pancreatite cronica. Oltre al PRSS1, si ritiene che mutazioni genetiche come la chimotripsina C, il regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica e l'inibitore della serina proteasi Kazal di tipo 1 (SPINK1) siano significativamente associate alla comparsa precoce di pancreatite cronica. Inoltre, l'allele eterozigote della carbossiestere lipasi (CEL-HYB) è considerato un fattore di rischio per la pancreatite cronica, ma i geni CEL-HYB e carbossipeptidasi A1 non sono associati all'insorgenza di pancreatite cronica nelle popolazioni asiatiche.

Uno studio prospettico basato sulla popolazione cinese ha dimostrato che il rischio di cancro al pancreas nei pazienti con pancreatite cronica portatori di mutazioni del gene SPINK1 non aumentava rispetto ai pazienti con pancreatite cronica con mutazione negativa.

Sulla base delle ricerche attuali, ad eccezione di PRSS1, non vi sono prove sufficienti dell'associazione di altri geni di suscettibilità (tra cui SPINK1, regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica, chimotripsina C, carbossipeptidasi A1 e CEL-HYB) con il cancro al pancreas.

4. Pazienti con tumori cistici del pancreas

Con la diffusione degli esami di diagnostica per immagini, il tasso di rilevamento dei tumori cistici pancreatici asintomatici è aumentato di anno in anno. Rispetto alla popolazione generale, i pazienti con tumori cistici del pancreas presentano un rischio più elevato di sviluppare un cancro al pancreas, con un RR pari a 22,5 (intervallo di confidenza al 95% 11,0~45,3). I tumori cistici del pancreas sono molto vari e il rischio di malignità dei diversi tipi di tumori cistici del pancreas varia notevolmente. Tra questi, i tumori cistici mucinosi del pancreas sono considerati quelli che presentano un rischio più elevato di cancro. Si ritiene che il quindici percento dei tumori del pancreas derivino da neoplasie cistiche pancreatiche mucinose, tra cui le neoplasie pancreatiche mucinose (IPMN) e i cistoadenomi pancreatici mucinosi (MCN), di cui la maggior parte è costituita da IPMN.

Con IPMN si intende un tumore papillare che origina dal dotto pancreatico principale e/o dal dotto pancreatico ramificato, con una grande quantità di secrezione di muco. A seconda della sede e del grado di coinvolgimento del pancreas, l'IPMN può essere suddivisa in MD-IPMN, BD-IPMN e MT-IPMN.

È stato riportato che il rischio di malignità nei pazienti con MD-IPMN e MT-IPMN è elevato, variando dal 38% al 68%, mentre il rischio di malignità nei pazienti con BD-IPMN è relativamente basso, variando dall'11% al 30% in letteratura. Inoltre, anche alcuni rari tumori cistici del pancreas, tra cui le neoplasie pseudopapillari solide (SPN) e i tumori neuroendocrini cistici (cNET), sono considerati potenzialmente maligni.

Attualmente, sussiste ancora qualche controversia circa la gestione dei tumori cistici del pancreas. Le linee guida nazionali e internazionali pertinenti raccomandano che i pazienti con tumori cistici del pancreas (inclusi MCN, SPN, cNET, IPMN) con un rischio più elevato di cancro siano sottoposti a screening precoce per il cancro al pancreas, che siano condotte discussioni multidisciplinari sulla diagnosi e sul trattamento e che sia eseguita una resezione chirurgica elettiva per i pazienti con MCN, SPN, cNET, MD-IPMN e MT-IPMN, e che i pazienti con BD-IPMN siano inclusi nel programma di screening.

Considerata la difficoltà di identificare il tipo specifico di tumore cistico del pancreas e la controversia che circonda le strategie di follow-up per alcune lesioni, si raccomanda che, una volta diagnosticato un tumore cistico del pancreas, il paziente venga inviato a un centro specializzato in pancreas di alto livello per uno screening precoce del cancro al pancreas e, se necessario, venga sviluppato un piano di monitoraggio di follow-up dopo una discussione multidisciplinare.

Riferimenti: Pancreatic Disease Collaborative Group della branca di endoscopia digestiva della Chinese Medical Association. Parere consensuale sullo screening precoce e il monitoraggio delle popolazioni ad alto rischio di cancro al pancreas in Cina (2021, Nanchino) [J]. Rivista cinese di digestione, 2022, 42 (3): 145-157.