Se le cellule T "soldato" immunitarie non riposano a sufficienza, le conseguenze sono ben più gravi di un semplice "attacco"!

Con l'avanzare dell'età, la diversità delle cellule T diminuisce e le persone tendono a perdere sia le cellule T naive che quelle di memoria, rendendole più suscettibili alle infezioni. L'incapacità delle cellule T di rimanere in uno stato quiescente potrebbe essere una delle ragioni per cui sono più suscettibili alle infezioni e al cancro.

I linfociti T sono una parte importante del sistema immunitario e sono i "soldati" dell'organismo utilizzati per resistere ai microrganismi patogeni e combattere i tumori. Rimangono dormienti finché non rilevano un agente patogeno. Di recente, un nuovo studio pubblicato sulla rivista Science ha evidenziato che se i linfociti T non vengono mantenuti a riposo e in buone condizioni, potrebbero morire, rendendo l'ospite più suscettibile alle infezioni da parte di agenti patogeni.

Diplomati alla "scuola" del timo per diventare un "soldato" immune

Il sistema immunitario comprende organi immunitari centrali e organi immunitari periferici. I linfociti T vengono prodotti negli organi immunitari centrali, tra cui principalmente il midollo osseo e il timo. La grafia inglese di "thymus" è Thymus, motivo per cui questo gruppo di cellule è chiamato linfociti T.

I linfociti T migrano dalle cellule progenitrici linfoidi derivate dal midollo osseo attraverso la circolazione sanguigna fino al timo, dove subiscono una serie di complessi processi di sviluppo, differenziazione e screening e infine maturano. "Si può dire che il timo è la 'scuola' per addestrare questi 'soldati'. Le cellule T che 'si laureano' nella 'scuola' del timo non sono state esposte a una vera stimolazione antigenica estranea prima di entrare nel 'campo di battaglia' e sono in uno stato di riposo. Sono chiamate cellule T iniziali o cellule T naive." Ha introdotto Zhang Song, vicedirettore dell'Istituto di immunologia dell'Università di Nankai e professore della Facoltà di scienze della vita.

Dopo la "laurea", le cellule T possono circolare attraverso il sistema linfatico e sanguigno fino agli organi linfoidi periferici (come la milza, i linfonodi, le tonsille, ecc.) per svolgere la loro funzione. Pertanto, gli organi linfoidi periferici sono i campi di battaglia in cui questi "soldati" combattono realmente. I linfociti T viaggiano attraverso gli organi e i tessuti immunitari con l'aiuto del sistema circolatorio linfatico e sanguigno, come "soldati" di pattuglia, monitorando in tempo reale gli invasori stranieri e mantenendo la salute dell'organismo.

La maggior parte delle cellule T mature esprime sulla propria superficie cellulare le proteine ​​recettoriali CD4 o CD8 e può quindi essere suddivisa in due sottogruppi principali di cellule T: cellule T CD4+ e cellule T CD8+. Una volta che le cellule T iniziali scoprono e riconoscono gli antigeni estranei durante il processo di pattugliamento, vengono attivate, proliferano e si differenziano per svolgere funzioni difensive.

Le cellule T iniziali vengono attivate dalla stimolazione antigenica. A seconda del loro stato attivo, i linfociti T possono essere suddivisi in linfociti T effettori e linfociti T della memoria. Le cellule T della memoria hanno caratteristiche di memoria immunitaria di lunga durata e mantengono uno stato di riposo simile alle cellule T iniziali, così da poter rispondere rapidamente e con forza quando incontrano nuovamente il nemico.

"A seconda delle diverse funzioni che svolgono, i linfociti T effettori possono essere suddivisi in linfociti T helper, linfociti T citotossici e linfociti T regolatori." Zhang Song ha introdotto rispettivamente questi tre tipi di cellule T effettrici. Le cellule T helper sono coinvolte in quasi tutte le risposte immunitarie adattative. Non solo aiutano ad attivare le cellule B per secernere anticorpi e ad attivare i macrofagi per eliminare i microrganismi ingeriti, ma aiutano anche ad attivare le cellule T citotossiche per uccidere le cellule bersaglio infette; Le cellule T citotossiche identificano principalmente le cellule infette da virus o le cellule tumorali nell'organismo e inducono l'apoptosi delle cellule malate secernendo citochine. Rappresentano un'importante linea di difesa per l'immunità antivirale e antitumorale dell'organismo; Le cellule T regolatrici sono un tipo di sottopopolazione di cellule T nel sistema immunitario che ha significativi effetti immunosoppressivi e regolatori. Le cellule T regolatrici possono inibire attivamente l'attivazione eccessiva del sistema immunitario e sono essenziali per mantenere l'omeostasi immunitaria e prevenire le autoreazioni patologiche.

Ci vogliono tre passaggi per uccidere il nemico in battaglia

"Raduna i tuoi soldati per mille giorni e impiegali in un attimo." Le cellule T iniziali circoleranno e risiederanno tra i tessuti linfoidi periferici. Quando incontrano i loro antigeni specifici, cioè microrganismi patogeni o virus che invadono il nostro corpo, i "soldati" delle cellule T entrano in battaglia per uccidere il nemico. Questo processo è chiamato risposta immunitaria e l'intero processo di "combattimento" richiede "tre fasi".

"Le cellule T non possono riconoscere direttamente microrganismi patogeni o virus. La risposta immunitaria mediata dalle cellule T inizia con l'attivazione delle cellule T iniziali da parte delle cellule che presentano l'antigene." Zhang Song ha spiegato che le cellule che presentano l'antigene vengono attivate assorbendo gli antigeni nel sito dell'infezione. Le cellule attivate che presentano l'antigene migreranno verso il tessuto linfoide, elaboreranno gli antigeni assorbiti e li esporranno sulla superficie cellulare per facilitarne il riconoscimento da parte delle cellule T iniziali. Le cellule T iniziali riconoscono gli antigeni identificando specifiche molecole di superficie sulle cellule che presentano l'antigene, questa è la cosiddetta fase di induzione della risposta immunitaria.

Mentre riconoscono gli antigeni, le cellule che presentano l'antigene stimolano ulteriormente i linfociti T attraverso interazioni specifiche tra le loro molecole di superficie e le molecole di superficie dei linfociti T, promuovendo l'attivazione, la proliferazione e la differenziazione dei linfociti T, che è chiamata fase di reazione della risposta immunitaria.

Successivamente, le cellule T attivate e differenziate esercitano ulteriori funzioni effettrici interagendo con altre cellule o secernendo citochine, in questa fase che viene definita effettrice della risposta immunitaria. Nella fase effettrice, le cellule T helper differenziate eliminano i patogeni invasori secernendo citochine, promuovendo l'attivazione delle cellule B e la secrezione di anticorpi e attivando i macrofagi; mentre le cellule T citotossiche attivate inducono direttamente l'apoptosi delle cellule infette secernendo citochine come granzimi e perforine.

Durante il processo di risposta immunitaria, le cellule T regolatrici possono inibire attivamente l'iperattivazione del sistema immunitario per evitare di danneggiare l'organismo. "La trasmissione delle informazioni e gli effetti di risposta tra le cellule immunitarie sono sia precisi che potenti. Le cellule T possono uccidere i bersagli infetti con una precisione estremamente elevata senza influenzare le cellule normali adiacenti, riducendo al minimo i danni ai tessuti sani normali", ha affermato Zhang Song.

È stata scoperta una parte del motivo per cui le cellule T non riposano bene

In assenza di esposizione all'antigene, anche le cellule T negli organi linfoidi periferici hanno bisogno di riposare e rimanere in uno stato fisiologico di riposo. Questo stato di riposo è essenziale per combattere le infezioni da microrganismi patogeni e i tumori, ma i meccanismi molecolari su cui si basa restano in gran parte sconosciuti.

Di recente, la rivista Science ha pubblicato online un importante risultato di una ricerca condotta dal team del professor Chen Lieping presso la Yale University. Lo studio ha scoperto che in assenza di esposizione all'antigene, l'autoattivazione delle cellule T periferiche da uno stato di riposo porterà alla morte cellulare e l'interazione tra le molecole CD8α-PILRα è fondamentale per mantenere lo stato di riposo delle cellule T.

"La molecola CD8α è un marcatore del lignaggio delle cellule T citotossiche e svolge un ruolo importante nello sviluppo e nel riconoscimento dell'antigene delle cellule T CD8+", ha spiegato Zhang Song.

Per studiare il ruolo delle molecole CD8α nelle cellule T periferiche, il team di ricerca ha costruito un sistema di knockout inducibile del gene CD8α. Questo sistema può non solo studiare l'effetto del CD8α sulla funzione delle cellule T CD8+ periferiche, ma anche evitare l'influenza sullo sviluppo delle cellule T CD8+ nel timo.

Utilizzando questo sistema, il team di ricerca ha scoperto che l'eliminazione genetica dell'inducibile CD8α interrompeva l'omeostasi della memoria periferica e delle cellule T CD8+ naive, le attivava da uno stato quiescente e induceva la loro morte cellulare programmata, indicando che CD8α è essenziale per mantenere lo stato quiescente delle cellule T CD8+ periferiche.

Inoltre, il team di ricerca ha utilizzato un sistema di screening ad alto rendimento su scala genomica per identificare la molecola PILRα come ligando per CD8α. Il blocco dell'interazione tra CD8α-PILRα porterebbe all'interruzione dell'omeostasi delle cellule T CD8+ e dello stato di riposo.

Pertanto, questo studio suggerisce che in assenza di stimolazione antigenica, lo stato quiescente delle cellule T CD8+ è mantenuto da una specifica interazione recettore-ligando (CD8α-PILRα) sulla superficie cellulare, che può aiutare a ridurre la sensibilità delle cellule T CD8+ della memoria durante l'attivazione indotta dall'antigene, impedire che vengano iperattivate quando non sono necessarie e aiutarle a tornare a uno stato normale dopo la cessazione della risposta immunitaria.

"Questo studio fornisce una migliore comprensione del mantenimento delle cellule T CD8+ naive e di memoria in condizioni normali e patologiche." Zhang Song ha affermato che uno studio pubblicato sulla rivista Science nel 2020 ha dimostrato che la proteina VISTA sulla superficie delle cellule T CD4+ naive può regolare lo stato di riposo delle cellule T CD4+.

Inoltre, le cellule T sono state modificate artificialmente per colpire specifici antigeni tumorali, chiamati cellule T recettori per l'antigene chimerico (cellule CAR-T). Negli ultimi anni, le cellule CAR-T sono state sempre più utilizzate nell'immunoterapia dei tumori, ma la loro attività antitumorale è compromessa dall'esaurimento cellulare e dalla perdita di capacità effettrice.

Zhang Song ha affermato che nel 2021 un altro studio pubblicato sulla rivista Science ha dimostrato che indurre un breve periodo di riposo nelle cellule CAR-T prima dell'esaurimento cellulare può farle passare dallo stato di esaurimento a uno stato simile alla memoria, migliorando così la loro capacità antitumorale.

Con l'avanzare dell'età, la diversità delle cellule T diminuisce e le persone tendono a perdere sia le cellule T naive che quelle di memoria, rendendole più suscettibili alle infezioni. L'incapacità delle cellule T di rimanere in uno stato quiescente potrebbe essere una delle ragioni per cui sono più suscettibili alle infezioni e al cancro.

Inoltre, le dimensioni del timo, l'organo immunitario centrale del corpo umano, presentano evidenti caratteristiche legate all'età. Il timo è maggiormente sviluppato durante l'infanzia e raggiunge il suo massimo sviluppo durante l'adolescenza, dopodiché degenera e si restringe gradualmente. Si può affermare che il timo è una sede importante per lo sviluppo e la maturazione delle cellule T. La degenerazione della funzionalità del timo negli anziani influirà direttamente sulla produzione e sulla funzionalità delle cellule T, portando a una diminuzione dell'immunità degli anziani.