Mio padre mi ha trasmesso un "gene di predisposizione al cancro"

Una bambina grande è stata ricoverata nel reparto. Con il termine "bambina grande" si intendono le altre bambine del reparto che hanno solo due o tre anni. Ha solo 13 anni, l'età in cui le radici del loto cominciano appena a mostrare la punta. Poiché soffriva sempre di mal di testa, andò in molti posti e alla fine trovò il colpevole: un tumore al cervello. È venuto nel nostro ospedale per essere operato. Il referto dell'esame istologico ha evidenziato: glioblastoma, un tumore maligno primario del cervello, e in seguito sarà necessaria la chemioterapia. Fu quindi trasferito al reparto di medicina interna.

I tumori cerebrali, noti anche come tumori del sistema nervoso centrale, sono i tumori solidi più comuni nei bambini. Il glioblastoma è uno di questi, ed è piuttosto "comune". Ma per questa bambina, ripercorrendo la sua storia familiare, abbiamo scoperto che aveva un fratello minore a cui era stato diagnosticato un "carcinoma papillare del plesso corioideo" ed era stato anche lui curato nel nostro reparto... È strano, perché i tumori al cervello sembrano favorire i bambini in famiglia? C'è qualche fattore familiare?

Con il consenso dei genitori, abbiamo raccolto campioni dal paziente, dai suoi due fratelli più piccoli e dai suoi genitori per sottoporci ai test genetici. I risultati hanno mostrato che il padre era portatore del gene mutato TP53, la madre era normale e tutti e tre i figli erano portatori. Se si considerano altri indicatori associati alla diagnosi di questa bambina, oltre al glioblastoma si scopre che è affetta anche dalla sindrome di Li-Fraumeni (LFS). La causa principale della sindrome di Li-Fraumeni è la mutazione del gene TP53, una leggendaria e famosa mutazione del gene oncosoppressore, che si accompagna a una trasmissione autosomica dominante. Questo è un "dono" che devi accettare, che lo voglia o no.

Che cosa è la sindrome di Li-Fraumeni

La sindrome di Li-Fraumeni, scoperta per la prima volta nel 1969, è una tipica sindrome tumorale da predisposizione genetica. Tra le malattie correlate rientrano il sarcoma, il cancro al seno, il carcinoma surrenalico, la leucemia, il linfoma e il nefroblastoma. Rispetto alla popolazione generale, questa tipologia di pazienti presenta una chiara predisposizione ai tumori, con caratteristiche quali bassa età di insorgenza del primo tumore, elevata prevalenza tumorale, tumori multipli comuni e alto rischio di cancro nel corso della vita.

Non posso fare a meno di chiedermi "perché"

Il gene TP53 si trova sul cromosoma 17. È un gene oncosoppressore molto importante nel corpo umano e può codificare la proteina del fattore di trascrizione P53. Devo dire che la proteina P53 è molto potente. Quando una o più cellule vengono danneggiate, P53 regola l'espressione di una serie di geni correlati al tumore per bloccare il ciclo cellulare, indurre la riparazione cellulare o promuovere l'invecchiamento cellulare e l'apoptosi in base al tipo e al grado di danno, raggiungendo infine l'obiettivo di inibire la proliferazione delle cellule maligne.

Per fare un esempio, la proteina P53 è come un poliziotto nel corpo umano, che indaga sui sospettati di reati, istruisce coloro che possono essere riformati, arresta coloro che sono testardi e punisce coloro che sono davvero cattivi. Oppure, se paragoniamo il corpo umano a un'automobile, P53 è come il sistema frenante. Una decelerazione e una frenata adeguate, una pedalata lenta e una pedalata prolungata possono mantenere la velocità del veicolo entro un intervallo ragionevole e consentire una guida più sicura.

Sfortunatamente, alcune persone presentano mutazioni del gene TP53 e non sono in grado di produrre la proteina P53 normalmente funzionante, che è destinata a perdere la precedente funzione protettiva e, in ultima analisi, a far venir meno l'effetto soppressore del tumore originale, o addirittura ad acquisire una nuova funzione che promuove la formazione del tumore.

È vero che il successo e il fallimento sono entrambi dovuti a Xiao He...

C'è qualcosa che posso fare per aiutarla?

La bambina più grande ha già completato l'intervento chirurgico e il trattamento successivo non è diverso da quello riservato ad altri glioblastomi.

Inoltre, sappiamo che il meccanismo d'azione dei farmaci chemioterapici è quello di uccidere le cellule tumorali interferendo con la replicazione e la proliferazione cellulare. Pertanto, nei pazienti con mutazioni del gene TP53, le cellule danneggiate dai farmaci chemioterapici non possono subire una normale apoptosi. Ciò causerà scarsi effetti della chemioterapia?

Esatto, i pazienti con mutazioni del gene TP53 spesso rispondono meno bene alla chemioterapia. Inoltre, la radioterapia può facilmente indurre nuovi tumori. Pertanto, nella pratica clinica, per le pazienti con tumore al seno con mutazioni del gene TP53, se riscontrate nelle fasi iniziali, la resezione chirurgica è il trattamento preferito senza radioterapia postoperatoria.

Tuttavia, poiché sappiamo che il colpevole è il gene mutante TP53, non possiamo trovare un modo per controllare questo "piccolo diavolo"?

Purtroppo, al momento non esiste un trattamento specifico per la mutazione del gene TP53 e alcuni farmaci mirati sono ancora in fase di sperimentazione clinica.

Perché è così difficile sviluppare farmaci mirati per i geni della mutazione TP53?

Infatti, man mano che vengono scoperti nuovi percorsi di segnalazione per l'insorgenza e lo sviluppo dei tumori, lo sviluppo di farmaci a piccole molecole mirati a collegamenti chiave è in pieno svolgimento. Anche alcuni farmaci mirati in grado di curare malattie sono stati salutati come "farmaci miracolosi", come l'imatinib per il trattamento della leucemia mieloide cronica e il gefitinib per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazioni dell'EGFR.

In generale, possiamo dividere i geni che influenzano l'insorgenza dei tumori in due categorie: oncogeni e geni oncosoppressori.

I proto-oncogeni, come EGFR, ALK, KRAS, ecc., subiscono mutazioni attivanti, stimolando la proliferazione dei tumori e suonando il "richiamo" per l'insorgenza del tumore, che continua a risuonare e non si fermerà finché la città non sarà conquistata. Tuttavia, anche le mutazioni attivanti degli oncogeni devono seguire le regole del gioco, ovvero solo le mutazioni in determinati siti specifici possono portare a un'attivazione sostenuta, quindi quando si sviluppano farmaci è necessario prendere di mira solo questi specifici siti di mutazione. Proprio come un libro di testo spesso, sarà molto più facile ripassare se si comprendono i punti chiave dell'esame.

L'altro è il gene oncosoppressore, di cui è rappresentante il gene TP53. A questo si aggiunge il noto gene BRAC (quello portato da Angelina Jolie) e così via. Il loro compito quotidiano è regolare la proliferazione cellulare, proprio come il poliziotto menzionato nell'esempio precedente. Se un giorno il poliziotto prende un raffreddore e si addormenta, costringendo i cattivi a scappare, o se ha il cuore spezzato, è di cattivo umore e si comporta in modo passivo sul lavoro, o se è anziano e ha problemi di vista... Molte sono le ragioni che possono portare a errori di monitoraggio. Tornando ai geni oncosoppressori, possono mutare in qualsiasi sede e in qualsiasi forma. Una volta che questa mutazione provoca la riduzione o la perdita della funzionalità del prodotto codificato, può causare un tumore.

Come si può notare, la mutazione è estremamente casuale e, di conseguenza, si può immaginare la difficoltà di sviluppare farmaci bloccanti contro i geni oncosoppressori.

Naturalmente, gli scienziati non sono degli scansafatiche e prendere una strada indiretta per salvare il Paese non è una cattiva idea.

In definitiva, il gene TP53 regola il ciclo cellulare e la fase G1 iniziale della replicazione. Ma sappiamo che ci sono la fase G2, la fase M e così via. Pertanto, se lasciamo andare il nemico in G1, potremo intercettarlo in seguito per raggiungere l'obiettivo di salvare il Paese in modo indiretto. Farmaci attualmente in fase di sperimentazione, come AZD1775, un farmaco mirato sviluppato per il gene WEE1, un "complice" chiave nella fase G2 a valle del gene TP53, hanno dimostrato negli studi clinici di funzionare bene in combinazione con la chemioterapia per il cancro ovarico con mutazioni del gene P53. Tuttavia, c'è ancora molta strada da fare prima che il nuovo farmaco possa essere lanciato sul mercato e le sue indicazioni possano essere estese ai bambini.

Dobbiamo semplicemente restare seduti ad aspettare la morte?

Invece di aspettare la morte, un approccio più proattivo potrebbe essere quello di sottoporsi a screening regolari e completi per individuare e curare i tumori primari, i tumori secondari e altri il più presto possibile.

Anche se può sembrare meno efficace del confronto diretto, la ricerca ha dimostrato che anche questo è significativo. Gli studiosi canadesi hanno scoperto che il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con LFS che hanno monitorato regolarmente le mutazioni del gene TP53 è aumentato dal 59,6% all'88,8%. Per i pazienti pediatrici si raccomanda lo screening del cancro secondo il protocollo di Toronto. Inoltre, poiché i fattori di rischio per il cancro infantile sono difficili da valutare completamente, un bambino con diagnosi di LFS dovrebbe sottoporsi a follow-up e sorveglianza oncologica per tutta la vita, così come i suoi familiari.

Il tempo che trascorriamo insieme è più prezioso dei geni che ereditiamo.

La vita è un viaggio meraviglioso ed essere genitori è una responsabilità gloriosa.

"Mio padre mi ha trasmesso un gene che mi predispone al cancro" e ha trattato tutti e tre i suoi figli allo stesso modo, senza tralasciarne nessuno. È davvero una storia triste. Ma desidero davvero confortare questo padre da una prospettiva personale, perché immagino quanto possa essere sconvolto. Se possibile, vorrebbe sicuramente lasciare le cose migliori ai suoi figli, piuttosto che questo gene TP53 mutato. Ma durante la formazione dell'embrione e la definizione della vita, durante quei dieci mesi nel grembo materno, mamma e papà non possono fare nulla. Non possono far altro che aspettare e prendersi cura di questa piccola vita con le migliori aspettative.

Di recente ho letto "Baby, Baby" di Zhou Guoping. L'intero libro è permeato dall'amore traboccante del vecchio padre per la figlia Jiujiu. È stato emozionante e toccante leggerlo. Ma chi conosce Zhou Guoping sa che Jiujiu non è la sua unica figlia. Prima di lei aveva avuto un'altra figlia: Niuniu. Ha scritto anche un libro per Niu Niu: "Niu Niu: A Father's Notes". A differenza della tenerezza di "Baby, Baby", "Niuniu" racconta di un padre che si prende cura della figlia destinata a morire giovane, dei suoi sentimenti contrastanti di amore e dolore mentre cresce la figlia all'ombra della morte e dei suoi pensieri accanto alla culla e alla tomba.

A Niu Niu è stata diagnosticata una malattia terminale poco dopo la nascita e ha trascorso solo un anno e mezzo convivendo con questa malattia. Questa è la storia più "bella" e allo stesso tempo più tragica della loro vita. Niu Niu, che aveva un anno e mezzo, strinse le sue manine, sospirò dolcemente, smise di respirare e lasciò questo mondo. Zhou Guoping, uomo di grande affetto e sentimento, usò la sua penna per raccontare gli oltre 500 giorni e notti trascorsi con Niu Niu, annotandone sulla carta la freddezza e la tenerezza.

"Coloro che seminano nelle lacrime mieteranno con canti di gioia." Sette anni dopo, quando Zhou Guoping diede il benvenuto alla sua seconda figlia, scrisse felicemente: "Figlia mia, non avresti mai potuto venire da me, ma mi hai scelto come tuo padre. Quanta fiducia hai riposto in me. Dio mi ha dato la vita e mi ha anche dato l'onore di prendermi cura della tua vita. Che grazia. Di fronte a te, sono benedetto, sono felice e sono grato".

I papà non hanno scelta su cosa trasmettere ai propri figli. Ma quando si tratta di accompagnare e crescere il bambino, il padre può fare molto. Proprio come ha detto Zhou Guoping: "Il tempo che trascorro con mia figlia è il tesoro della mia vita".

Quindi vorrei davvero dire a questo padre: dai, papà, non è tua intenzione ereditare il gene della mutazione TP53, ma per il resto della tua vita puoi scegliere che tipo di segno lasciare nella vita di tuo figlio.

Autore: Li Ying, farmacista capo, Ospedale pediatrico di Pechino, Capital Medical University

Esperto di revisione: Liu Ying, vice capo farmacista, Ospedale pediatrico di Pechino, Università medica della Capitale