Dopo essere stati bombardati da "Cellule al lavoro!", dovreste sapere cos'è la cascata di coagulazione, giusto?

Autore: Lin Lisha (Istituto di botanica di Kunming, Accademia cinese delle scienze)

L'articolo proviene dall'account ufficiale dell'Accademia delle Scienze (ID: kexuedayuan)

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Il popolare cartone animato scientifico "Cellule al lavoro!" ha affascinato molti internauti e le simpatiche piastrine dell'episodio 2 "Scratches" hanno conquistato innumerevoli fan. Per guarire le ferite e fermare in tempo l'emorragia, le piastrine utilizzano fattori di coagulazione per aiutare i globuli bianchi a sconfiggere i batteri, proteggendo così l'ambiente in cui vivono.

Fonte dell'immagine: bilibili

Quando si verifica un'emorragia da una ferita causata da un trauma, o quando si verifica un piccolo sanguinamento nel punto di inserimento dell'ago durante il prelievo del sangue, solitamente è possibile fermare l'emorragia applicando pressione. Ciò è dovuto principalmente al contributo delle piastrine e dei fattori della coagulazione. Dopo che un vaso sanguigno viene danneggiato, le piastrine si precipitano verso la ferita e la successiva attivazione della cascata della coagulazione fornisce un supporto tempestivo alle piastrine. Parlando della cascata di coagulazione, potresti non averne familiarità. Oggi Dayuaner vi porterà a conoscere la "cascata della coagulazione".

Cos'è la cascata della coagulazione?

Agli occhi degli scienziati, il processo di coagulazione non è semplicemente un batuffolo di cotone emostatico o un coagulo di sangue, ma qualcosa di simile alla Figura 1 (il pedice a indica lo stato attivato, attivato). Come altre vie di segnalazione nel corpo, il processo di coagulazione è regolato in modo delicato e viene definito figurativamente "cascata della coagulazione". La sua essenza biochimica è una serie di reazioni enzimatiche dei fattori della coagulazione nel plasma. I fattori a monte attivano i fattori a valle e, infine, la protrombina (FII) viene convertita in trombina (FIIa), che converte il fibrinogeno solubile (FI) in fibrina insolubile (FIa).

Figura 1. “Cascata della coagulazione”, reazione a cascata dei fattori della coagulazione (il pedice a indica lo stato di attivazione)

In circostanze normali, i fattori della coagulazione presenti nell'organismo sono in uno stato inattivato. Scorrono pigramente nel sangue oppure vengono isolati dall'endotelio vascolare. Inoltre, nel corpo sono presenti numerose "porte" che impediscono al flusso della coagulazione di precipitare e formare coaguli di sangue che ostruiscono i normali vasi sanguigni. Quando subiamo un infortunio, la cascata della coagulazione deve superare diverse forze di resistenza lungo il percorso di reazione a cascata per formare un coagulo di sangue che blocchi i vasi sanguigni rotti ed eviti un sanguinamento eccessivo: questa è l'emostasi fisiologica.

Ti senti un po' frastornato quando vedi per la prima volta la cascata della coagulazione (Figura 1)? E questo senza nemmeno includere i "cancelli"; vedi, i loro numeri romani non seguono l'ordine della reazione a cascata, come FXI-FIX-FX-FII, e alcuni numeri mancano, come FIII, FIV e FVI. Diamo un'occhiata alla "storia segreta" dei membri della famiglia della coagulazione.

La logica dietro il caos

Infatti, i numeri romani sono disposti nell'ordine in cui sono stati scoperti. Fatto sorprendente, il fattore della coagulazione XII (FXII) più a monte è l'ultimo a riempire la cascata della coagulazione e la sua scoperta abbraccia più di un secolo dalla denominazione del primo fattore della coagulazione (FI, fibrinogeno).

La scoperta del gene FXII ha avuto origine da un test di funzionalità della coagulazione anomalo. Nel 1958, il dottor Ratnoff scoprì che quando il sangue di Hageman veniva analizzato in vitro, il tempo di coagulazione risultava anormalmente prolungato. Aggiunse al sangue del paziente tutti i fattori di coagulazione allora noti, ma non riuscì comunque a correggere il tempo di coagulazione. Ciò significa che il fattore della coagulazione di cui Hageman era privo non è stato ancora scoperto. Ratnoff fu lo scopritore di questo fattore sconosciuto e lo chiamò fattore Hageman, dal nome del paziente. Poiché il fenomeno della promozione della coagulazione del sangue sulla superficie del vetro è correlato a questo fattore, esso viene anche chiamato fattore di superficie. Successivamente la nomenclatura internazionale gli diede un nome standard: FXII.

Come potete immaginare, la maggior parte degli altri fattori della coagulazione hanno subito processi di scoperta e modifiche di denominazione simili (vedere la tabella).

Figura 2. Fattori di coagulazione e loro codici numerici

Inoltre, perché FIII, FIV e FVI non sono mostrati nel diagramma? Il motivo è che sono troppo speciali. L'FIII è presente principalmente nel tessuto subendoteliale ed è l'unico fattore della coagulazione che non è presente nel sangue. Gli scienziati amano chiamarlo fattore tissutale (TF). La natura chimica del virus FIV è speciale. È l'unico fattore della coagulazione che non è una proteina. Il Ca2+ nel diagramma è FIV stesso. FVI è ancora più speciale. Si è scoperto che il fattore della coagulazione ritenuto FVI è in realtà la forma attivata del FV (FVa). Una volta risolto il malinteso, non avrà più nulla a che fare con la vicenda.

Storia delle cascate

Il sistema di coagulazione originale era composto solo da quattro elementi, tra cui gli ioni calcio. Nel 1905, Paul Morawitz propose un prototipo del processo di coagulazione (Figura 3).

Sulle spalle dei nostri predecessori, dagli anni '40 agli anni '60, in poco meno di 20 anni, i fattori da 5 a 12 sono stati scoperti uno dopo l'altro da scienziati diligenti.

Durante la seconda guerra mondiale vennero tramandate alcune storie stimolanti sulle avventure degli scienziati. A quei tempi le scorte scarseggiavano e la carne era una merce rara. Esisteva un test (tempo di protrombina) che solitamente utilizzava polvere di cervello di coniglio ricca di fattore tissutale per indurre la coagulazione. Si racconta che Owren, lo scienziato finlandese che scoprì l'FV, rischiò la vita durante la guerra per trovare due conigli con cui completare l'esperimento.

Con la scoperta di sempre più fattori della coagulazione, per evitare confusione, nel 1954 gli scienziati fondarono il Comitato internazionale per la nomenclatura dei fattori della coagulazione (in seguito Società internazionale sulla trombosi e la coagulazione) e decisero di utilizzare i numeri romani per la denominazione.

Figura 3. Modelli del sistema di coagulazione dall'alto verso il basso nel 1905, 1964 e 21° secolo

È lo spirito di audace congettura e di attenta verifica di questi scienziati che ci ha fornito il diagramma a cascata della coagulazione che abbiamo oggi. Sulla base di questa "mappa", gli scienziati hanno trovato obiettivi e sviluppato molti farmaci per la prevenzione e il trattamento delle malattie trombotiche, come il rivaroxaban che inibisce il FXa, e il dabigatran e la bivalirudina che inibiscono il FIIa.

Figura 4. Anticoagulanti comuni rivaroxaban e dabigatran (fonte immagine: Baidu Image)

Se la cascata non è completa...

L'emofilia (la cui radice è hemo (sangue) + (philia) amicizia, che significa "malattia emorragica"), una nota malattia del sangue, è un disturbo della coagulazione causato dalla mancanza di fattori della coagulazione. I pazienti hanno una tendenza permanente alle emorragie post-traumatiche e, nei casi gravi, possono anche soffrire di emorragie spontanee senza traumi. Con il termine emofilia si fa solitamente riferimento all'emofilia A, che è una carenza del fattore VIII della coagulazione, mentre l'emofilia B e C sono rispettivamente carenze dei fattori della coagulazione IX e XI, entrambi meno comuni.

L'emofilia A e B sono malattie genetiche recessive legate al cromosoma X; solitamente le femmine sono portatrici e i maschi sono colpiti. Si dice che nel XIX secolo l'emofilia sia stata diffusa nelle famiglie reali europee dai discendenti della regina Vittoria, il che indirettamente causò la caduta della famiglia reale russa (questa è la "malattia reale" della storia).

Figura 5. Mappa di collegamento del cromosoma X dell'emofilia (immagine da Internet)

Sebbene la prima testimonianza dell'emofilia possa essere fatta risalire all'ebraico prima dell'era volgare (gli ebrei di quel tempo potrebbero aver avuto il concetto di ereditarietà e il patriarca scrisse che se un ragazzo ebreo moriva per emorragia dopo la circoncisione, il fratello minore poteva essere esentato dalla circoncisione), la comprensione della causa dell'emofilia non divenne gradualmente chiara fino al XX secolo. Alla fine gli scienziati hanno fatto chiarezza e hanno trovato i trattamenti adatti.

Attualmente l'emofilia viene ancora trattata principalmente con una terapia sostitutiva, come l'integrazione con plasma fresco congelato, concentrato di FVIII estratto dal sangue e preparazioni di FVIII ricombinante; Inoltre, gli scienziati stanno anche studiando attivamente l'uso della terapia genica per curare l'emofilia, al fine di guarire completamente i pazienti.

Anche se a prima vista le Coagulation Falls possono sembrare un po' vertiginose, guardando attentamente la mappa è possibile individuare la direzione. Se non hai una mappa, non saprai da dove cominciare. Cosa ne pensate, cari lettori?

Appendice Fattori della coagulazione e loro funzioni

Riferimenti

1. Wang Zhenyi et al., Teoria di base e pratica clinica della trombosi e dell'emostasi, Shanghai Science and Technology Press, 2004;

2. Douglas S, Revisione storica STORIA DELLA COAGULAZIONE, OXFORD 1951-1953, Br J Haematol., 1999, 107: 22-32

3. Ratnoff OD, Rosenblum JM. Ruolo del fattore di Hageman nell'inizio della coagulazione tramite vetro (prova che il vetro libera il fattore di Hageman dall'inibizione). Laurea in Giurisprudenza. 1958, 25:160–168

4. Margolis J. Superficie del vetro e coagulazione del sangue. Natura. 1956, 178:805–806.

5. Wang Guyun, Yao Hongxia: Progressi nel trattamento dell'emofilia, Medical Review, 2016, 22: 4429-4432

6. Yu Fenggao: la “malattia reale” della famiglia reale europea: da dove proviene il gene dell’emofilia? | Tianxia, ​​​​Sohu.com, collegamento: http://www.sohu.com/a/119675375_162197

7. Boehringer Ingelheim: un articolo che aiuta a comprendere il passato e il presente della medicina della coagulazione, Sohu.com, link: http://www.sohu.com/a/119640212_352501