Che cos'è la malattia di Huntington? Perché è un problema mondiale in medicina

di Li Xiaojiang | Professore dell'Istituto di ricerca sulla rigenerazione del sistema nervoso centrale del Guangdong-Hong Kong-Macao, Università di Jinan

Che cos'è la malattia di Huntington? Quanto è numerosa la popolazione dei pazienti?

La malattia di Huntington è una malattia neurodegenerativa.

Si tratta di una malattia neurodegenerativa ereditaria che può essere trasmessa da una generazione all'altra ed è causata principalmente da una singola mutazione genetica. La mutazione genetica riguarda una serie di sequenze nucleotidiche, ovvero un aumento del numero di ripetizioni della sequenza CAG. La maggior parte delle persone è portatrice di questa sequenza, ma la sequenza normale è inferiore a 36; se supera i 36 può causare la malattia di Huntington.

Il sintomo caratteristico della malattia di Huntington è la morte selettiva delle cellule nervose. La morte delle cellule nervose avviene principalmente nello striato del cervello, che è il principale responsabile del controllo della coordinazione dei movimenti del corpo, motivo per cui i pazienti possono soffrire di corea.

In cinese la malattia di Huntington è anche chiamata corea. La malattia si sviluppa e progredisce con l'età: le persone sono portatrici del gene mutato fin dalla nascita, ma i sintomi, tra cui la morte delle cellule nervose, solitamente non si manifestano prima della mezza età o della tarda età. La maggior parte dei pazienti sviluppa la malattia di Huntington in età adulta o avanzata.

Questa malattia presenta quindi molte somiglianze con altre patologie neurodegenerative: a questa categoria di malattie appartengono anche la ben nota malattia di Alzheimer e il morbo di Parkinson, entrambe malattie neurodegenerative che si manifestano con l'età. Le sue alterazioni patologiche sono dovute alla precipitazione di alcuni aggregati proteici, causati principalmente da cambiamenti conformazionali di proteine ​​mutanti prodotte da geni mutati. Se si deposita nelle cellule nervose del cervello, può causarne la morte.

Da questo punto di vista, quindi, se lo studio della malattia di Huntington riuscisse a trovare una cura, ciò sarebbe di grande importanza per l'esplorazione patologica e il trattamento di altre morti neuronali causate dalla precipitazione di proteine ​​mutanti correlate.

Per quanto riguarda la popolazione, non è ancora chiaro il numero esatto di persone affette dalla malattia di Huntington. Nei paesi occidentali, in genere, la percentuale è di circa uno su cinquantamila, ma considerando l'ampia base della popolazione cinese (oltre 1,4 miliardi), si stima che il numero effettivo sia superiore a quello di molti altri paesi occidentali. So che in alcuni ospedali il numero di pazienti affetti dal morbo di Huntington è di 500, ma solo in uno. Vale a dire che, se contiamo i pazienti, il numero di casi raccolti in un ospedale ha raggiunto quota 500.

Da questa malattia possiamo dedurre che, poiché la popolazione cinese è relativamente numerosa, in realtà ci sono più pazienti nella popolazione nazionale.

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Dallo studio di numerosi meccanismi molecolari sono emerse numerose teorie. Va detto che la malattia di Huntington può effettivamente influenzare le funzioni di molte cellule, ma non è ancora stato stabilito quale sia la più importante.

Tuttavia, una conclusione relativamente chiara è che il gene che causa la malattia di Huntington può produrre una proteina con una lunghezza totale di circa 3.000 residui di aminoacidi. La tossicità di questa lunga proteina in realtà non è elevata. Solo quando questa proteina viene idrolizzata, forma piccoli frammenti, e questi piccoli frammenti trasportano l'informazione della mutazione, cioè la sequenza polipeptidica estesa della poliglutamina tradotta dalla crescita della sequenza ripetuta CAG. La crescita di questa sequenza polipeptidica causerà la tossicità della proteina (e quindi causerà malattie).

Quindi, da questo punto di vista, è abbastanza chiaro a tutti che il vero fattore patogeno di questa malattia è una proteina troncata con poliglutammina estesa residua dopo l'idrolisi proteica. Quindi, dal momento che questa proteina può causare tossicità, dove si manifesta la sua tossicità? Si manifesta nel fatto che, innanzitutto, può entrare nel nucleo della cellula e poi influenzare l'espressione genica.

In circostanze normali, la proteina completa si trova principalmente nel citoplasma. Tuttavia, una volta tagliata, la proteina troncata può entrare nel nucleo della cellula e anche negli assoni e nelle sinapsi dei nervi, influenzando le funzioni di queste strutture. Ad esempio, alcuni cambiamenti nella trasduzione del segnale sono dovuti agli effetti delle molecole sul rilascio di neurotrasmettitori. Può anche influenzare la conduzione nervosa corrispondente a causa di cambiamenti sinaptici, comprese funzioni come il trasporto di sostanze (come i neurotrasmettitori).

Esistono numerose teorie per spiegare la malattia, ma tutte riconducono a una proteina mutante dotata di una lunga serie di polimeri di glutammina. La poliglutamina estesa può causare la precipitazione di proteine ​​troncate e cambiamenti conformazionali, nonché legami aspecifici e anomali con altre proteine, influenzando le funzioni di queste proteine. Si può osservare che il meccanismo molecolare rilevante è ancora relativamente complesso.

Il movimento degli arti è controllato da numerose cellule nervose, tra cui i noti motoneuroni spinali, che rappresentano il tipo più tipico. Oltre a ciò, naturalmente, anche la nostra corteccia cerebrale, varie reti neurali e circuiti neurali svolgono un ruolo importante nel controllo del movimento degli arti.

La tossicità prodotta dalla proteina del virus della malattia di Huntington colpisce principalmente le cellule nervose. Se si esegue un'autopsia su una persona morta a causa della malattia, si può osservare che molte di queste aggregazioni proteiche e morti cellulari si verificano nelle cellule nervose e nei tessuti.

Le proteine ​​tossiche hanno anche un ruolo più importante: influenzano selettivamente la funzione delle cellule nervose nello striato. Ho appena detto che le cellule nervose striatali sono molto importanti per il coordinamento dei movimenti degli arti, quindi quando queste cellule nervose vengono uccise, i sintomi motori del paziente sono molto tipici. Questo è uno dei primi sintomi evidenti.

Inoltre, ha un impatto sulla corteccia cerebrale o su altre parti diverse, ma ha un impatto maggiore sui motoneuroni dello striato. Quindi il paziente mostra sintomi di corea, ovvero movimenti non coordinati.

I sintomi variano nelle diverse fasi della malattia di Huntington?

I sintomi più comuni della malattia di Huntington sono i sintomi motori che ho appena menzionato. Oltre a questo, presenta anche altri sintomi. Ad esempio, la perdita della funzione della memoria, un po' come il morbo di Alzheimer. E poi ci sono i sintomi psichiatrici: questi pazienti in genere presentano sintomi di tipo psicotico. Ci sono anche sintomi emotivi. Tutti questi elementi appaiono insieme. Tuttavia, i sintomi più importanti sono quelli motori. A causa dei sintomi motori, nella pratica la capacità del paziente di prendersi cura di sé stesso risulta notevolmente compromessa.

Non so se hai mai visto un paziente affetto dal morbo di Huntington. Rimase seduto lì, si mosse involontariamente e non riuscì a camminare bene; questi problemi influenzarono seriamente la sua capacità di vivere. Ecco alcuni dei sintomi più evidenti. Inoltre, è simile a molte malattie neurologiche, come sintomi psichiatrici, perdita di memoria, ridotta capacità di apprendimento e molte altre funzioni saranno compromesse.

La malattia di Huntington è correlata all'età e al sesso? È ereditaria?

(Questa malattia ha poco a che fare con il genere). Una volta presente questa mutazione genetica, sia gli uomini che le donne svilupperanno la malattia e le probabilità sono le stesse. Per quanto riguarda l'età, come ho appena detto, gli individui portatori di questo gene non mostrano sintomi alla nascita e di solito sviluppano la malattia solo quando raggiungono una certa età (mezza età o vecchiaia).

Vi sono anche alcuni casi di pazienti giovani e minorenni, ma si tratta di pazienti relativamente rari. La condizione si verifica quando una mutazione genetica provoca un aumento eccessivo del numero di ripetizioni CAG, provocando sintomi nell'adolescenza.

La malattia di Huntington è altamente ereditaria. Finché uno dei genitori è portatore del gene, è possibile che questo venga trasmesso alla generazione successiva. Quindi circa il 50% dei membri di questa famiglia potrebbe essere portatore di questo gene. Se sei portatore di questo gene, prima o poi svilupperai i sintomi della malattia. Si tratta quindi di una malattia dovuta a una mutazione di un singolo gene molto tipica e anche di una malattia con una correlazione genetica molto stretta. È anche un caso molto tipico per lo studio delle malattie neurodegenerative ereditarie.

Quali sono gli attuali trattamenti per la malattia di Huntington? Come si può prevenire la malattia di Huntington?

Molte persone hanno provato farmaci come i composti a piccole molecole e sono stati svolti molti studi su modelli di piccoli animali, ma in realtà quasi nessuno di questi ha avuto successo sui pazienti.

In base a quanto ho appena detto, il gene che causa la malattia di Huntington è il prodotto di una singola mutazione genetica. I geni mutati produrranno proteine ​​mutate. Il trattamento migliore è impedire alla fonte del gene mutante di tradursi in proteina. Da questo punto di vista, si tratta di inibire l'espressione dell'RNA del gene patogeno e impedire la produzione di questa proteina.

Da questa prospettiva sono stati condotti numerosi esperimenti preclinici utilizzando una tecnologia denominata Antisense Oligo per curare questo tipo di malattie. Questo tipo di metodo ha avuto molto successo nei modelli murini, ma è stato utilizzato anche sui pazienti e riportato in sperimentazioni cliniche, anche se in realtà non ha avuto successo nelle operazioni cliniche e si è ancora alla ricerca di altri metodi diversi.

Esiste un buon metodo: la terapia genica, che potrebbe essere più efficace nell'inibire specificamente l'espressione proteica (espressione della traduzione dell'RNA). Ciò significa riparare direttamente il gene o rimuovere il gene mutato. Questo metodo è relativamente credibile ed è ciò che abbiamo fatto di recente, cercando di usarlo per vedere se può curare la malattia di Huntington.

Attualmente non esiste una cura efficace per questa malattia, ma è possibile individuarla precocemente attraverso una diagnosi precoce. Sebbene non esista una cura adeguata per questa malattia, si tratta di una patologia genetica. Quindi, se sai che un tuo familiare o uno dei tuoi genitori è affetto dalla malattia o è portatore del gene mutato, in genere è facile effettuare una diagnosi con gli attuali metodi di diagnosi genetica. Ma questo comporta alcuni fenomeni. Alcuni pazienti sanno che alcuni loro familiari sono affetti dalla malattia di Huntington, ma non sono disposti a farsi diagnosticare la malattia perché, anche se venisse diagnosticata, non esiste una cura efficace e pronta all'uso. Se non possono ricevere cure, non sono disposti a sopportare questo tipo di pressione; Se ricevono una diagnosi, avranno anche la sensazione che questa possa avere un impatto significativo sulla loro vita futura e sul loro lavoro.

Pertanto, al momento, non esiste alcun modo per impedirlo. Infatti, se un portatore di questo gene mutato desidera dare alla luce una generazione successiva, è assolutamente necessario controllare prima l'embrione o le cellule germinali per determinare se sono portatori del gene che causa la malattia. Ho appena parlato di una probabilità del 50%, quindi questo può prevenire quella percentuale di occorrenza del 50% e ottenere un effetto preventivo. Nell'applicazione pratica, questa è una misurazione effettuata durante la fase riproduttiva o di gravidanza, ed è opportuno effettuare questa diagnosi.

Dov'è la svolta nella lotta contro la malattia di Huntington?

Questa malattia è una patologia neurodegenerativa causata da una singola mutazione genetica, quindi la sua importanza a livello di ricerca non è inferiore a quella del morbo di Parkinson e dell'Alzheimer.

Perché? Il suo esordio è molto chiaro: singole mutazioni genetiche causano una serie di alterazioni patologiche tipiche. Esiste quindi un modo per intervenire?

La terapia genica è forse l'approccio più radicale. Quindi, come ho appena detto, se il gene mutato può essere riparato o rimosso, allora si può ottenere un effetto terapeutico permanente.

Le piccole molecole o gli altri metodi utilizzati oggi non sono trattamenti fondamentali. Quindi, penso che la terapia genica dovrebbe essere la soluzione migliore per curare questa malattia.

Ma qui ci sono delle difficoltà. Dov'è la difficoltà? Poiché questa malattia si manifesta nel cervello, come possiamo trasmettere al cervello questi strumenti vettoriali di terapia genica? Come trattare uno specifico gene mutato nel cervello? Inoltre, è generalmente difficile iniziare la terapia genica in una fase molto precoce e intervenire durante il concepimento o in altre fasi pone molti problemi etici. L'unica possibilità è quindi cercare di iniziare il trattamento quando il paziente sta per manifestare i sintomi.

È ancora molto difficile curare completamente questa malattia, ma è possibile migliorare i sintomi del paziente o rallentarne la progressione attraverso metodi come la terapia genica.

Perché dici questo? Ho appena detto che questa malattia colpisce principalmente le cellule nervose del corpo striato, una parte importante del cervello. Lo striato controlla il movimento e la coordinazione. Per questo motivo, i pazienti soffrono generalmente di una ridotta funzionalità motoria e possono addirittura morire. Ad esempio, molti pazienti affetti dal morbo di Huntington muoiono a causa di malattie respiratorie, in particolare polmonite, perché hanno difficoltà a controllare la respirazione, il che può portare alla polmonite e persino alla morte.

Pertanto, se questa parte della funzione può essere migliorata, si può effettivamente ritardare la progressione della malattia e consentire ai pazienti di vivere più a lungo. Da un punto di vista terapeutico, questo è molto significativo. Riteniamo che riparare i geni nel cervello e migliorare i sintomi dei pazienti possa essere un metodo di trattamento più fattibile.

Attualmente è spesso difficile curare le malattie genetiche con farmaci (a piccole o grandi molecole). Ora tutti stanno sviluppando nuovi metodi di terapia genica e penso che anche la malattia di Huntington possa rappresentare un ottimo caso per provare questo approccio.

Questo articolo è un lavoro sostenuto dal Science Popularization China Creation Cultivation Program

Team/Autore: Deep Science

Revisore: Liang Qianjin, Professore della Facoltà di Scienze della Vita, Università Normale di Pechino

Prodotto da: Associazione cinese per la scienza e la tecnologia Dipartimento di divulgazione scientifica

Produttore: China Science and Technology Press Co., Ltd., Pechino Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.