Nuova efficacia dell'artemisinina, promettente per il trattamento di questa comune malattia

Nel 2015, il team di Tu Youyou ha vinto il premio Nobel per la fisiologia o la medicina per aver isolato l'artemisinina dalla medicina tradizionale cinese e averla applicata al trattamento della malaria.

Nel 2021, l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha annunciato che la Cina aveva ottenuto la certificazione di eliminazione della malaria, diventando il primo Paese della regione del Pacifico occidentale dell'OMS ad essere certificato libero dalla malaria in oltre 30 anni. L'artemisinina, nota come "l'erba magica della Cina", salva ogni anno innumerevoli pazienti affetti da malaria in tutto il mondo.

Tre anni dopo, un team dell'Università di Fudan pubblicò un articolo sulla rivista Science, rivelando il potenziale dell'artemisinina nel trattamento della sindrome dell'ovaio policistico.

Scritto da | Rufy

Il 13 giugno 2024, un team della Facoltà di Medicina di Base dell'Università di Fudan e un team dell'Ospedale Zhongshan affiliato all'Università di Fudan hanno pubblicato congiuntamente gli ultimi risultati della ricerca sull'artemisinina online sulla rivista Science: "Le artemisinine migliorano la sindrome dell'ovaio policistico mediando l'interazione LONP1-CYP11A1". Il team di ricerca ha scoperto che i derivati ​​dell'artemisinina possono migliorare significativamente il fenotipo della sindrome dell'ovaio policistico.

Pagina di pubblicazione cartacea

In piedi sulle spalle dei giganti

La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è uno dei disturbi endocrini riproduttivi più comuni e la principale causa di infertilità nelle donne in età fertile, con un'incidenza globale di circa il 10%-13%.

Secondo i criteri diagnostici pubblicati a Rotterdam nel 2003, la PCOS può essere diagnosticata se sono soddisfatte due delle tre caratteristiche seguenti: una è l'anovulazione o l'ovulazione occasionale, cioè l'assenza di mestruazioni o disturbi del ciclo mestruale; il secondo è l'iperandrogenemia o manifestazioni cliniche dell'iperandrogenismo; la terza è rappresentata dalle alterazioni policistiche delle ovaie. Tra questi, l'aumento degli androgeni è uno dei sintomi più tipici, ed è anche la causa diretta dello sviluppo follicolare danneggiato e dell'ovulazione anomala della paziente. Attualmente, la soluzione principale per curare la PCOS è abbassare il livello di androgeni nelle pazienti affette da PCOS.

Inoltre, le pazienti affette da PCOS sono spesso affette da obesità, resistenza all'insulina e metabolismo anormale del diabete. Con il progredire della malattia, possono manifestarsi anche patologie cardiovascolari e cerebrovascolari, tumori dell'apparato riproduttivo e disturbi mentali, rappresentando una seria minaccia per la fertilità riproduttiva e la salute delle donne.

Tuttavia, la comunità accademica non ha ancora chiarito la patogenesi della PCOS. Dal punto di vista clinico, possiamo solo prescrivere il farmaco giusto per la malattia e spesso utilizziamo contraccettivi orali combinati per ridurre l'iperandrogenemia, ma questo non migliora l'infertilità e la morfologia delle ovaie policistiche. Nel complesso, l'effetto del trattamento non è ideale.

L'artemisinina è un composto lattonico sesquiterpenico derivato dall'Artemisia annua. Grazie alla sua efficacia stabile e ai pochi effetti collaterali, è stato utilizzato clinicamente come farmaco antimalarico di prima linea. La malaria è una malattia infettiva trasmessa dagli insetti, causata dal Plasmodium attraverso la puntura delle zanzare Anopheles, mentre la PCOS è un disturbo endocrino riproduttivo il cui meccanismo causale non è ancora chiaro. A prima vista, la malaria e la PCOS non hanno nulla a che fare tra loro. In che modo i ricercatori hanno utilizzato le loro ingegnose idee per collegare l'artemisinina alla PCOS?

"Ciò è dovuto principalmente al fatto di stare sulle spalle dei giganti", ha spiegato a Fanpu Liu Yang, professore associato presso la Facoltà di Medicina di base dell'Università di Fudan e primo autore dello studio. L'idea di avviare questa ricerca gli è venuta intorno al 2016, quando stava svolgendo i suoi studi post-dottorato presso l'Università di Fudan, affiliata all'Ospedale di ostetricia e ginecologia dell'Università di Fudan, studiando lo sviluppo e la regolazione metabolica delle cellule adipose. L'intento originario di Liu Yang era quello di trovare una connessione tra il suo campo di ricerca personale e le comuni malattie riproduttive femminili nella pratica clinica, per poi risolvere i problemi clinici.

Il supervisore del dottorato di Liu Yang, il professor Tang Qiqun, è stato profondamente impegnato nella ricerca sulle cellule adipose. Gli studiosi dividono il tessuto adiposo in tre tipi: il grasso bianco è responsabile dell'immagazzinamento dell'energia, mentre il grasso bruno e beige possono convertire l'energia generata dal metabolismo dei nutrienti in energia termica per mantenere la temperatura corporea. Il classico grasso bruno nel corpo umano compare solo durante l'infanzia, mentre il grasso beige è distribuito principalmente negli adulti. L'attivazione del grasso bruno e la beigeizzazione del grasso bianco possono favorire il consumo energetico dell'organismo e sono da sempre considerate una strategia efficace per combattere l'obesità. Per questo motivo, come attivare la beigeizzazione del grasso bianco e migliorare il metabolismo è diventato un tema all'avanguardia nel settore.

Nel 2015, il professor Tu Youyou ha vinto il premio Nobel per la medicina e l'artemisinina è diventata un argomento di grande attualità nella ricerca accademica. Nel 2016, il team del professor Tang Qiqun ha pubblicato un articolo su Cell Research. Attraverso lo screening sistematico di composti a piccole molecole che promuovono la beigeizzazione del grasso bianco, hanno scoperto che il derivato dell'artemisinina, l'etere metilico dell'artemisinina (ATM), può promuovere la beigeizzazione del grasso bianco e migliorare la funzione del grasso bruno, svolgendo un buon ruolo preventivo e terapeutico nella sindrome metabolica indotta dall'obesità.

Nello stesso anno, la rivista PNAS ha pubblicato un importante studio secondo cui il trapianto di grasso bruno può curare la sindrome dell'ovaio policistico. È stato scoperto che dopo il trapianto di tessuto adiposo bruno (BAT) esogeno in ratti modello PCOS, il BAT endogeno è stato significativamente attivato, la resistenza all'insulina è migliorata significativamente, l'ovulazione regolare è stata ripristinata e il tasso di gravidanza è aumentato. È opportuno sottolineare che studi precedenti hanno dimostrato che le pazienti affette da PCOS presentano una funzionalità anomala del grasso bruno, che porta a disturbi metabolici come la resistenza all'insulina. In altre parole, il tessuto adiposo bruno svolge un ruolo cruciale nel trattamento della PCOS.

Questi due articoli hanno fornito un orientamento al team di ricerca: l'artemisinina può influenzare l'insorgenza e lo sviluppo della PCOS?

Svelare il mistero e perseguire la vittoria

Meccanismo molecolare dei derivati ​​dell'artemisinina nell'inibizione della PCOS

Per studiare se l'artemisinina abbia un effetto terapeutico sulla PCOS, il team di ricerca ha utilizzato un androgeno esogeno, il deidroepiandrosterone (DHEA), per costruire modelli di topi e ratti simili alla PCOS. Contemporaneamente, il team ha utilizzato anche insulina e gonadotropina corionica umana hCG per costruire un altro modello di ratto simile alla PCOS e ha utilizzato l'artemeter (ATM), derivato dell'artemisinina, per trattare i modelli sopra menzionati.

I risultati sperimentali hanno entusiasmato molto il team di ricerca. Iniettato per via intraperitoneale o orale, l'ATM può inibire significativamente i livelli sierici di androgeni, migliorare il ciclo estrale dei modelli animali affetti da PCOS, ridurre il numero di follicoli cistici nelle ovaie e migliorare la fertilità dei ratti affetti da PCOS.

Quindi, quale meccanismo utilizza l'artemeter per ridurre i livelli di androgeni? Il team ha condotto ulteriori ricerche rispondendo a queste domande.

L'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio svolge un importante ruolo neuroendocrino nella produzione di ormoni steroidei; l'ormone follicolo-stimolante (FSH) e l'ormone luteinizzante (LH) sono gli ormoni a monte che controllano la sintesi degli ormoni steroidei. Sulla base di ciò, il team di ricerca ha esaminato se l'ATM sia direttamente coinvolto nel controllo degli ormoni a monte che regolano la sintesi degli androgeni. Tuttavia, nel modello simile alla PCOS, l'ATM non ha avuto alcun effetto su FSH e LH, sia somministrato per via intraperitoneale che orale, il che indica che l'ATM non regola gli androgeni modificando la produzione di gonadotropine.

Il team ha inoltre ipotizzato che l'ATM potrebbe regolare i livelli di testosterone direttamente, prendendo di mira le ovaie. Per testare questa idea, il team di ricerca ha misurato gli ormoni steroidei nel surnatante delle cellule tecastromali ovariche. Gli esperimenti hanno dimostrato che i derivati ​​dell'artemisinina inibiscono il processo di steroidogenesi e la successiva sintesi degli androgeni nelle cellule teco-interstiziali ovariche. Per esplorare ulteriormente i percorsi cellulari attraverso i quali i derivati ​​dell'artemisinina inducono una ridotta sintesi di androgeni, il team ha condotto un'analisi proteomica quantitativa relativa basata sulla spettrometria di massa delle cellule tecastromali isolate prima e dopo il trattamento con ATM e ha scoperto che CYP11A1 era la proteina più significativamente sottoregolamentata indotta da ATM. Il CYP11A1 catalizza la conversione del colesterolo in pregnenolone ed è l'enzima limitante la velocità di sintesi degli androgeni. Per verificare i dati proteomici, il team di ricerca ha rilevato l'espressione delle sintasi degli ormoni steroidei nelle cellule stromali della teca ovarica di topi e ratti e ha scoperto che i derivati ​​dell'artemisinina potrebbero ridurre la regolazione della proteina CYP11A1 in modo dose-dipendente. Nelle cellule prive di CYP11A1, i derivati ​​dell'artemisinina non sono stati in grado di inibire ulteriormente la sintesi degli androgeni, il che indica che hanno inibito la sintesi degli androgeni riducendo la proteina CYP11A1.

Qual è il meccanismo di regolazione dei derivati ​​dell'artemisinina sul CYP11A1? Il team di ricerca ha utilizzato l'immunoprecipitazione combinata con la spettrometria di massa (IP-MS) per identificare le proteine ​​interagenti del CYP11A1 durante il trattamento con ATM. Sulla base dei dati IP-MS, hanno scoperto che i derivati ​​dell'artemisinina possono promuovere l'interazione tra le proteine ​​LONP1 e CYP11A1. LONP1 è una proteasi mitocondriale AAA+ che svolge un ruolo fondamentale nel controllo della qualità delle proteine ​​nei mitocondri, poiché utilizza l'idrolisi dell'ATP per degradare le proteine ​​mal ripiegate o ossidate. Il team di ricerca ha scoperto che LONP1 può rispondere ai derivati ​​dell'artemisinina e degradare il CYP11A1, inibendo così la sintesi degli androgeni ovarici.

Promuovere sperimentazioni cliniche su larga scala

Esperimenti sui roditori hanno rivelato che i derivati ​​dell'artemisinina hanno la capacità di trattare i sintomi della PCOS. Il team di ricerca ha poi reclutato 19 pazienti con PCOS per condurre studi clinici. I pazienti hanno assunto diidroartemisinina per via orale (40 mg, 3 volte al giorno) per 12 settimane.

Prima dell'esperimento, tutte le pazienti presentavano sintomi di iperandrogenismo, oligomenorrea o amenorrea e ovaio policistico. Dopo l'esperimento non sono stati osservati effetti collaterali in nessuno dei partecipanti. Il trattamento con diidroartemisinina ha ridotto significativamente i livelli sierici di testosterone nelle pazienti affette da PCOS. L'ormone antimulleriano (AMH) è prodotto principalmente dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali e dei piccoli follicoli antrali nelle ovaie. I livelli di AMH sono solitamente più elevati nelle pazienti con PCOS, mentre il trattamento con diidroartemisinina ha ridotto significativamente i livelli sierici di AMH. Inoltre, 12 pazienti affette da PCOS hanno ripreso cicli mestruali regolari dopo il trattamento. In conclusione, la diidroartemisinina ha migliorato in modo efficace l'iperandrogenemia, ha migliorato la morfologia dell'ovaio policistico e ha contribuito alla normalizzazione delle mestruazioni nelle pazienti affette da PCOS.

Contemporaneamente, la rivista Science ha pubblicato una speciale revisione intitolata "Una speranza per la cura della sindrome dell'ovaio policistico" scritta dalla professoressa Elisabet Stener-Victorin del Karolinska Institute in Svezia, la quale riteneva che lo studio offrisse una nuova speranza per il trattamento della PCOS.

"Sebbene l'uso di androgeni esogeni per creare modelli sia una pratica comune nel settore, questi modelli non possono replicare completamente la complessa situazione della PCOS femminile. Questo studio ha utilizzato il modello DHEA peripuberale, che può far sì che i topi simili alla PCOS mostrino livelli elevati di testosterone nel siero, cicli estrali irregolari e morfologia dell'ovaio policistico. Tuttavia, questo modello mostra anche altre malattie endocrine tra cui l'iperprolattinemia, quindi non può riflettere completamente le caratteristiche della PCOS femminile." Sebbene l'articolo del team sia stato pubblicato su una delle riviste più prestigiose, Liu Yang è ancora "preoccupato" per i limiti della ricerca. Un altro problema urgente da risolvere in questo campo è lo sviluppo di un modello animale che rispecchi meglio l'insorgenza della PCOS umana.

"Il team sta attualmente ottimizzando ulteriormente il dosaggio e la durata della somministrazione di diidroartemisinina e prevede di condurre studi clinici su larga scala in futuro", ha affermato Liu Yang. "Oltre a migliorare i sintomi clinici delle donne con PCOS, in futuro il team presterà maggiore attenzione anche alla fertilità delle pazienti affette da PCOS, per fornire soluzioni volte a risolvere i problemi di fertilità delle donne in età fertile".

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