Lasciate che il sistema immunitario si "ringiovanisca": le ultime ricerche potrebbero riuscire a "invertire" l'invecchiamento!

L'invecchiamento è un fenomeno che ognuno di noi deve affrontare. Il suo impatto si riflette su tutti gli aspetti del nostro corpo, compreso l'invecchiamento del sistema immunitario. Da un lato, il sistema immunitario che invecchia ha difficoltà a riconoscere i sottili cambiamenti nelle cellule o nelle molecole del corpo, il che determina delle "scappatoie" immunitarie e fa sì che l'incidenza di tumori maligni negli anziani sia più elevata rispetto a quando erano giovani; d'altro canto, la sua capacità di rispondere agli stimoli esterni diminuisce e non riesce a resistere efficacemente all'invasione di agenti patogeni, il che significa che gli anziani sono più suscettibili alle malattie infettive causate da agenti patogeni come batteri, virus o funghi e l'efficacia della vaccinazione è spesso significativamente inferiore a quella dei giovani. Inoltre, gli anziani tendono ad avere livelli più elevati di infiammazione cronica, poiché il sistema immunitario che invecchia è più propenso a stimolare piuttosto che eliminare le risposte infiammatorie. Questo fenomeno di elevati livelli di infiammazione non solo danneggia i tessuti normali, ma può anche favorire lo sviluppo di molteplici patologie legate all'età.

Uno studio del 2023 sul sistema immunitario e l'invecchiamento degli adulti cinesi, che ha coinvolto 43.096 partecipanti (di età compresa tra 20 e 88 anni), ha scoperto che dopo i 35 anni, il sistema immunitario degli adulti cinesi inizia gradualmente a "deteriorarsi" [1]. Per rallentare efficacemente il processo di invecchiamento, sono stati proposti molti metodi, come il mantenimento di una routine quotidiana fissa, l'adozione di una dieta nutrizionalmente equilibrata, l'esercizio fisico sano e altre buone abitudini di vita, oppure attraverso la meditazione consapevole e l'agopuntura. È innegabile che questi metodi svolgano un certo ruolo. Tuttavia, l'invecchiamento continua a procedere come una ruota. Possiamo trovare un modo per fermare questa "ruota" o addirittura invertirla?

Di recente, il team di ricerca di Irving L. Weissman della Stanford University e il team di Kim J. Hasenkrug del National Institute of Health negli Stati Uniti hanno collaborato per pubblicare un articolo di ricerca sulla rivista Nature intitolato Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity[2]. Il team di ricerca ha sviluppato una terapia con anticorpi in grado di colpire ed eliminare le cellule staminali emopoietiche a componente mieloide nei topi, consentendo ai topi anziani di ripristinare le caratteristiche dei loro giovani sistemi immunitari, tra cui un aumento del numero di progenitori linfocitari, cellule T e cellule B appena nate, riducendo al contempo l'espressione di marcatori correlati all'invecchiamento del sistema immunitario. Inoltre, questa terapia anticorpale ha aumentato la risposta immunitaria dei topi anziani all'infezione virale, migliorando così l'efficacia della vaccinazione.

Le cellule staminali emopoietiche (HSC) sono un tipo di cellula essenziale nel corpo umano. Si trovano nel midollo osseo e sono responsabili della produzione delle cellule del sangue per garantire le funzioni fisiologiche, nonché di varie cellule immunitarie come i linfociti T, i linfociti B e le cellule natural killer. Allo stesso tempo, le cellule staminali emopoietiche hanno forti capacità di auto-rinnovamento. Possono produrre cellule staminali identiche a loro stesse attraverso la divisione, mantenendo stabile il loro numero e consentendo all'organismo di riprendersi e adattarsi rapidamente anche quando si trova ad affrontare pressioni esterne o danni interni. In generale, le cellule staminali emopoietiche possono essere suddivise in due categorie: HSC con produzione bilanciata di cellule linfoidi e mieloidi (bal-HSC) e HSC con produzione prevalentemente mieloide (my-HSC). Con l'età, il tipo principale di cellule staminali emopoietiche cambia gradualmente da bal-HSC a my-HSC, riducendo così la produzione di linfociti e aumentando la produzione di cellule mieloidi. Quest'ultima è anche la causa di molti problemi tipici degli anziani: declino immunitario, infiammazione cronica e persino malattie mieloidi. In teoria, se si riescono ad eliminare le my-HSC, è possibile ripristinare il livello di bal-HSC nel corpo e quindi ripristinare la "giovinezza" del sistema immunitario.

Per raggiungere questo obiettivo, il team di ricerca ha dovuto prima trovare antigeni espressi specificamente sulle my-HSC e poi progettare anticorpi mirati per eliminare le my-HSC. Attraverso l'analisi omica e la citometria a flusso, il team di ricerca ha scoperto che, rispetto ai bal-HSC, i due geni CD62p e NEO1 presentavano i livelli di espressione più elevati nei my-HSC (Figura 1). Sulla base di CD62p, NEO1 e CD150 (marcatori noti per distinguere le my-HSC dalle bal-HSC), il team di ricerca è stato in grado di distinguere le my-HSC dalle altre cellule staminali emopoietiche. Il team di ricerca ha progettato anticorpi specifici contro questi tre antigeni, rispettivamente anti-CD62p, anti-NEO1 e anti-CD150, e ha scoperto che uno qualsiasi di questi anticorpi può ridurre il numero di my-HSC negli animali. Tuttavia, poiché le proteine ​​antigeniche distribuite sulla superficie di ogni cellula non sono esattamente le stesse, l'effetto dell'eliminazione delle my-HSC prendendo di mira solo una singola proteina antigenica non è buono. Dopo l'ottimizzazione, il team di ricerca ha combinato uno qualsiasi degli anticorpi con anti-CD47 e anti-KIT (entrambi correlati alla fagocitosi anti-macrofagi e anormalmente attivi negli organismi malati o anziani) e ha scoperto che potevano migliorare significativamente l'efficienza della clearance delle my-HSC.

Figura 1 Diagramma schematico del processo di identificazione e convalida degli antigeni di superficie dei my-HSC e del contenuto di antigeni di superficie cellulare dei bal-HSC e dei my-HSC.

Il team di ricerca ha poi utilizzato queste terapie con anticorpi su topi anziani (Figura 2). Hanno scoperto che i topi anziani mostravano una diminuzione significativa del numero di my-HSC nella prima settimana dopo l'iniezione e che questa tendenza al ribasso si è ulteriormente consolidata e migliorata durante il trattamento successivo. Di conseguenza, anche il numero di bal-HSC e delle loro cellule progenitrici è aumentato in modo significativo, e queste cellule sono la chiave della "giovinezza" del sistema immunitario. Questi dati confermano ulteriormente il forte potenziale e l'autenticità della terapia anticorpale ideata dal team di ricerca. Grazie all'aggiunta di nuove forze, è stato soppresso anche il fenotipo immunitario associato all'invecchiamento dei linfociti nei topi anziani dopo l'iniezione di terapia anticorpale, e la loro resistenza alle infezioni e l'effetto della vaccinazione sono stati notevolmente migliorati. Allo stesso tempo, nei topi anziani sono diminuiti anche i livelli di fattori infiammatori correlati all'infiammazione cronica.

Figura 2 Confronto dello stato del sistema immunitario di topi giovani e vecchi dopo 1, 8 e 16 settimane di trattamento

Ancora più entusiasmante è che, dopo aver analizzato l'espressione degli antigeni di superficie delle cellule staminali emopoietiche umane, il team di ricerca ha scoperto che i livelli di espressione di CD62p e NEO1 nelle cellule staminali emopoietiche umane erano elevati anche nelle my-HSC e potevano essere riconosciuti e analizzati dagli stessi anticorpi. Questa conservazione tra le specie suggerisce che questa ricerca preclinica potrebbe tradursi in opzioni di trattamento clinico per aiutare a riportare il sistema immunitario umano a uno stato giovanile.

Nello stesso periodo, Nature pubblicò anche un articolo di commento del professor Robert AJ Signer, noto studioso di cellule staminali, intitolato "Gli anticorpi anti-invecchiamento rivitalizzano il sistema immunitario". Pur elogiando questa terapia con anticorpi, il professor Signer ne ha anche sottolineato i potenziali rischi. Ad esempio, l'iniezione di anticorpi può ridurre la quantità totale di cellule staminali emopoietiche, esacerbando così l'emergere dell'ematopoiesi clonale, e può anche costringere le cellule staminali emopoietiche a espandersi in modo compensatorio, il che può portare all'insorgenza di tumori correlati. Ha avvertito le persone di fare attenzione a non abusare di questa terapia con anticorpi in futuro.

"Si tratta di un vero e proprio cambiamento di paradigma: un nuovo modo per ricercatori e medici di concepire il sistema immunitario e l'invecchiamento", ha affermato Jason B. Ross, autore principale dello studio. "L'idea che sia possibile modulare l'intero sistema immunitario semplicemente influenzando la funzione di un numero così piccolo di cellule è sorprendente ed entusiasmante."

In ogni caso, questa ricerca non solo apre una nuova strada per rivitalizzare il sistema immunitario e alleviare gli effetti dell'invecchiamento prendendo di mira cellule specifiche, ma ci offre anche la speranza di combattere l'invecchiamento. Grazie a questo innovativo trattamento con anticorpi, potremmo essere in grado di progredire verso un futuro di vite più sane e più lunghe.

Riferimenti:

[1] Jia Z, Ren Z, Ye D et al. Valutazione dell'invecchiamento immunitario dei sottogruppi di linfociti T e NK periferici negli adulti cinesi sani. Fenomenologia. Italiano: 2023;3(4):360-374. Pubblicato il 23 maggio 2023. doi:10.1007/s43657-023-00106-0

[2] Ross JB, Myers LM, Noh JJ, et al. L'esaurimento delle cellule staminali emopoietiche a predominanza mieloide ringiovanisce l'immunità invecchiata. Natura. Italiano: doi:10.1038/s41586-024-07238-x