Una prima mondiale! Un paziente con diabete da 25 anni è guarito e il trapianto autologo di isole pancreatiche rigenerate ha avuto successo

Il diabete di tipo 2 solitamente inizia con una resistenza periferica all'insulina e porta gradualmente alla perdita della funzionalità delle isole pancreatiche man mano che la massa delle cellule β pancreatiche diminuisce o si verifica la dedifferenziazione delle cellule β. Oltre il 30% delle persone affette da diabete di tipo 2 prima o poi necessita di una terapia insulinica per tenere sotto controllo la glicemia. Il trapianto di isole pancreatiche è un trattamento efficace per il diabete mellito insulino-dipendente. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale, i miglioramenti metabolici dopo il trapianto di isole pancreatiche sono associati alla funzionalità del rene trapiantato e alla sopravvivenza a lungo termine. Inoltre, la grave carenza di organi da donatori ostacola anche l'applicazione clinica del trapianto di isole pancreatiche.

Di recente, il team del professor Yin Hao del secondo ospedale affiliato della Naval Medical University (ospedale di Shanghai Changzheng) e il team del professor Cheng Xin del centro di eccellenza nella scienza delle cellule molecolari dell'Accademia cinese delle scienze hanno segnalato sulla rivista Nature's Cell Discovery il primo caso di trapianto di "isolette autologhe rigenerative" derivate da cellule staminali per curare pazienti affetti da diabete di tipo 2 con funzionalità delle isole pancreatiche compromessa.

Tessuto pancreatico autologo differenziato in vitro

È stato dimostrato che le cellule progenitrici pancreatiche o il tessuto insulare generato dalle cellule staminali pluripotenti umane (hPSC) sopravvivono, funzionano e invertono l'iperglicemia nei modelli animali di diabete. Un recente studio clinico ha dimostrato che le cellule endodermiche pancreatiche derivate da hPSC impiantate sottocute in pazienti con diabete di tipo 1 potrebbero ulteriormente maturare in cellule β-like sensibili al pasto e secernere insulina, sebbene i livelli di secrezione non fossero sufficienti a sostituire l'insulina esogena. I risultati degli studi sulle cellule staminali suggeriscono che le cellule staminali endodermiche umane non tumorigeniche (EnSC) sembrano essere più adatte come precursori per la generazione su larga scala di cellule delle isole pancreatiche.

I ricercatori hanno ottenuto la differenziazione in vitro di EnSC autologhe e la produzione di tessuto di isole pancreatiche autologhe (E-isolette), completando il primo trapianto intraepatico in un paziente affetto da diabete di tipo 2 con secrezione di insulina compromessa.

Figura: Riepilogo schematico dei principali processi coinvolti nella produzione, nel controllo di qualità e nella valutazione della sicurezza/efficacia degli isolotti E destinati al trapianto.

Presentazione del caso

Il paziente era un uomo di 59 anni con una storia di diabete di tipo 2 di 25 anni. Nel giugno 2017 ha sviluppato una nefropatia diabetica allo stadio terminale ed è stato sottoposto a trapianto di rene. Da novembre 2019, il controllo della glicemia è scarso, con livelli di zucchero nel sangue che oscillano tra 3,66 e 14,60 mmol/L. A causa delle preoccupazioni relative all'ipoglicemia e allo scarso controllo della glicemia, che avrebbero potuto influire negativamente sulla sopravvivenza a lungo termine del rene trapiantato, il paziente ha accettato di utilizzare isole E autologhe per il trapianto.

I pazienti sono stati sottoposti a infusione percutanea della vena porta e trapianto, e la funzionalità endocrina e gli indicatori specifici del diabete sono stati testati all'inizio, a 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36 e 48 settimane e in successivi punti temporali designati, e la glicemia è stata misurata 24 ore al giorno utilizzando un sistema di monitoraggio continuo della glicemia (CGM). Durante il periodo di follow-up, gli innesti sono stati ben tollerati, senza formazione di tumori o gravi eventi avversi correlati all'innesto.

Durante 116 settimane di follow-up sono stati monitorati tre risultati clinici primari, vale a dire gli indici glicemici, la riduzione dell'insulina esogena e i livelli circolanti di peptide C/insulina a digiuno e postprandiali. Già dalla seconda settimana dopo il trapianto si sono osservati cambiamenti significativi nel controllo della glicemia dei pazienti. La variabilità del glucosio è stata ridotta dopo l'intervento chirurgico, come dimostrato dalle concentrazioni stabili di glucosio nel sangue a digiuno e dalle significative riduzioni delle concentrazioni di glucosio nel sangue postprandiale. In particolare, il fabbisogno di insulina è gradualmente diminuito e la sua somministrazione è stata completamente interrotta entro la fine dell'undicesima settimana. Gli ipoglicemizzanti orali sono stati ridotti gradualmente a partire dalla settimana 44 e sospesi alla settimana 48 (acarbosio) e alla settimana 56 (metformina). I livelli medi di peptide C a digiuno sono aumentati di 3 volte dopo l'intervento chirurgico rispetto ai livelli preoperatori.

È importante sottolineare che non sono stati osservati episodi di ipoglicemia o iperglicemia grave durante l'intero periodo di follow-up di 116 settimane postoperatorie.

Prospettive future

Nel complesso, i ricercatori segnalano il primo utilizzo di isole E autologhe per il trattamento di pazienti affetti da diabete di tipo 2 con funzionalità delle isole compromessa. Il tessuto degli isolotti estratto da hPSC o EnSC fornisce una nuova fonte senza precedenti per la terapia di sostituzione tissutale. Le EnSC non sono tumorigeniche in vivo e presentano il vantaggio di essere specifiche dell'endoderma e di essere più vicine, dal punto di vista evolutivo, alla linea pancreatica, il che può consentire una rigenerazione efficiente e su larga scala dei tessuti degli isolotti.

In secondo luogo, lo studio ha selezionato pazienti con diabete di tipo 2 anziché con diabete di tipo 1, il che non solo ha escluso l'interferenza delle malattie autoimmuni sul trapianto di isole E e sulla valutazione funzionale, ma ha anche ampliato la portata delle indicazioni per il trapianto di isole.

Un limite di questo studio è che non si può escludere completamente la possibilità che gli isolotti endogeni residui siano migliorati funzionalmente dopo l'intervento chirurgico. Sono pertanto necessari studi futuri con campioni più ampi e un numero maggiore di pazienti affetti da diabete di tipo 1 e perdita completa delle cellule β pancreatiche.

Sono inoltre necessarie ricerche future per affrontare la farmacodinamica degli isolotti derivati ​​da cellule staminali come farmaci, applicare il trapianto di isolotti derivati ​​da cellule staminali ad altri sottotipi di diabete e generare un "tessuto di isolotti universale" che non richieda immunosoppressione come prodotto pronto all'uso per il trattamento del diabete.