La nuova variante di Omicron è più contagiosa e presenta una maggiore resistenza immunitaria. Qual è l'antidoto definitivo?

Da quando è emersa la variante Omicron del nuovo coronavirus alla fine dell'anno scorso, uno dopo l'altro sono emersi nuovi sottoceppi, innescando un'altra ondata di epidemie in paesi di tutto il mondo. L'infettività e la capacità di sfuggire alla neutralizzazione degli anticorpi di queste nuove varianti sono notevolmente aumentate rispetto al passato. Fortunatamente, la gravità e i tassi di mortalità causati da Omicron e dalle sue sottolinee sono diminuiti in modo significativo rispetto ai precedenti ceppi originali del coronavirus e alle varianti Delta.

Scritto da | Gheppio

Prodotto da: Science Popularization China

Mutazione pazza

Negli ultimi sei mesi, gli scienziati hanno individuato diversi sottoceppi della variante Omicron del nuovo coronavirus. Tra questi, BA.4, BA.2.12.1 e BA.5 sono stati scoperti per la prima volta in Sudafrica e negli Stati Uniti, determinando un ulteriore aumento dei casi confermati a livello locale. Questi nuovi sottotipi di Omicron hanno una maggiore capacità di elusione immunitaria e, finora, non è chiaro se questi nuovi sottotipi causeranno un aumento del numero di infezioni in tutto il mondo lo scorso inverno, come i precedenti BA.1 e BA.2.

John Moore, immunologo presso la Weil Cornell Medicine, ha affermato che non c'è motivo di farsi prendere dal panico. Questi nuovi ceppi porteranno sicuramente nuovi problemi, ma non ci sono prove che siano più pericolosi o più patogeni dei precedenti ceppi Omicron. Inoltre, la vaccinazione o l'infezione con il nuovo coronavirus possono ancora ridurre la gravità della malattia causata dalla maggior parte dei nuovi sottosistemi. Tuttavia, l’emergere di nuovi sotto-lineaggi potrebbe modificare i piani delle aziende farmaceutiche di rilasciare vaccini mirati a sotto-lineaggi specifici [1]. Sebbene il numero di infezioni e ricoveri ospedalieri in Sudafrica e negli Stati Uniti sia in aumento, i ricercatori ritengono che le ondate di infezioni causate da specifici ceppi varianti diventeranno sempre più prevedibili.

La variante Omicron del nuovo coronavirus (B.1.1.529) è stata scoperta per la prima volta in Botswana nel novembre 2021 e presto è stata individuata anche in Sud Africa[3]. Omicron si replica più velocemente della variante Delta e presenta un tasso di infezione secondaria più elevato. Uno studio condotto in Qatar ha dimostrato che, rispetto alle persone infettate per la prima volta, le persone che avevano avuto il COVID-19 avevano un rischio inferiore dall'85% al ​​90% di essere reinfettate con Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351) e Delta (B.1.617.2), mentre il rischio di essere reinfettate con Omicron si è ridotto solo del 56%. Non è ancora chiaro se l'Omicron sia intrinsecamente più contagioso, ma studi in vitro non pubblicati hanno dimostrato che rispetto al Delta, l'Omicron preferisce replicarsi nelle cellule epiteliali nasali e nei tessuti bronchiali, il che potrebbe essere uno dei motivi per cui è più contagioso[6]. Inoltre, i sintomi dell'infezione da Omicron sono relativamente meno gravi. Un'analisi condotta in Inghilterra ha dimostrato che il rischio di ospedalizzazione e di morte dovuto all'infezione da Omicron è circa un terzo di quello dovuto all'infezione da Delta. [2]

Poco dopo la comparsa della variante Omicron, più o meno nello stesso periodo furono scoperti in Sudafrica anche i suoi due sottoceppi BA.1 e BA.2. Non appena apparve, BA.2 sostituì rapidamente il precedente BA.1. Nel gennaio 2022, BA.2 è apparso per la prima volta negli Stati Uniti; Anche l'infezione su larga scala scoperta a Shanghai a partire da marzo è stata causata dal BA.2. Rispetto alla versione iniziale del nuovo coronavirus (SARS-CoV-2), BA.2 e BA.1 hanno 32 mutazioni in comune; BA.2 presenta altre 28 mutazioni diverse da BA.1. Alcuni siti di mutazione si trovano in frammenti genici responsabili della codifica del dominio di legame del recettore (RBD), che influenza il legame del virus al recettore dell'ospite. Poiché i risultati del test dell'acido nucleico sono difficili da distinguere dai risultati del test Delta, il virus BA.2 è anche chiamato "stealth Omicron" ed è circa 1,5 volte più contagioso della versione originale. A metà aprile, le infezioni da BA.2 rappresentavano il 90% di tutte le infezioni da COVID-19 negli Stati Uniti, ma non hanno causato un nuovo ciclo di trasmissione su larga scala, in parte grazie alla protezione immunitaria fornita dalla precedente infezione da BA.1.

Ad aprile di quest'anno è stata scoperta a New York la sottolinea BA.2.12.1 del ceppo Omicron. È strettamente correlato al BA.2, ma è più contagioso del 25%. Il 30 aprile è stato scoperto nel mio Paese il primo caso di infezione da BA.2.12.1, un caso importato da Guangzhou[8]. Secondo i dati pubblicati dal CDC statunitense il 17 maggio, le infezioni da BA.2.12.1 rappresentano ormai il 48% di tutti i casi negli Stati Uniti. La CNBC ha riferito che al 11 maggio, BA.2.12.1 era apparso in 23 paesi[12].

Tuttavia, Omicron non ha smesso di mutare, né di diffondersi. Il 29 aprile è stato scoperto nel mio Paese il primo caso di infezione da BA.5, un caso importato da Shanghai. Il paziente guarì il 12 maggio[10]. Il 4 maggio è stato scoperto il primo caso di infezione da BA.4, un caso importato da Guangzhou[9].

In effetti, BA.4 e BA.5 hanno mostrato segnali in Sudafrica già a gennaio di quest'anno, ma l'impennata dei casi si è verificata solo di recente: dal 17 aprile al 7 maggio, il numero di casi confermati al giorno è aumentato di dieci volte (da migliaia di casi al giorno a decine di migliaia di casi al giorno), il che dimostra che questi due sottosistemi sono più contagiosi di BA.2. Penny Moore, virologa presso l'Università di Witwatersrand a Johannesburg, ha affermato: "L'epidemia in Sudafrica è sicuramente riemersa e sembra essere completamente guidata da BA.4 e BA.5. Il numero di infezioni è di nuovo salito alle stelle. Solo nel mio laboratorio, sei studenti hanno preso un congedo per malattia". Al 17 maggio, oltre al Sudafrica, le infezioni da BA.4 si sono verificate in 17 paesi nel mondo, per un totale di non più di 700 casi; Le infezioni da BA.5 si sono verificate in 16 Paesi, per un totale di non più di 300 casi.

Fig. 1 Albero filogenetico delle varianti di SARS-CoV-2 scoperte di recente. [10]

Fuga immunitaria

Un articolo preprint pubblicato su medRxiv il 2 maggio di quest'anno affermava che, rispetto a BA.1, BA.4 e BA.5 presentano maggiori capacità di evasione immunitaria. Anche se sei stato vaccinato o sei stato infettato dal virus BA.1, potresti non essere in grado di evitare una reinfezione con il virus BA.4 o BA.5. I ricercatori in Sud Africa hanno raccolto campioni di sangue da pazienti che erano stati infettati da BA.1, inclusi sia casi vaccinati che non vaccinati, durante novembre e dicembre 2021. Gli anticorpi in questi campioni di sangue sono stati testati e la loro capacità di neutralizzare i sottoceppi BA.4 e BA.5 era diverse volte inferiore alla loro capacità di neutralizzare altri sottolineaggi di Omicron. Nonostante questo, però, gli anticorpi delle persone vaccinate risultano ancora un po' più efficaci. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che, dopo la fine dell'epidemia del sottolignaggio BA.1 in Sudafrica, l'immunità delle persone al virus BA.1 è gradualmente svanita.

Lo stesso giorno, un altro articolo preprint pubblicato su bioRxiv ha riportato che gli anticorpi dei pazienti guariti dall'infezione da BA.1 erano meno capaci di neutralizzare i sottolineaggi BA.4, BA.5 e BA.2.12.1 rispetto al sottolineaggio BA.1 in condizioni di laboratorio. In questo studio, un team nazionale ha sintetizzato la proteina spike del nuovo mutante basandosi sulla sequenza del DNA del nuovo mutante e ha poi testato la capacità di diversi anticorpi di impedirne il legame con i recettori della superficie cellulare. I ricercatori hanno raccolto 156 campioni di sangue da persone che avevano ricevuto il vaccino e le dosi di richiamo. Alcuni di loro erano stati infettati dal virus BA.1, mentre altri erano sopravvissuti all'infezione da virus SARS-CoV-1 avvenuta 20 anni prima. Similmente al team sudafricano, hanno scoperto che i campioni di sangue dei soggetti infettati da BA.1 erano meno in grado di neutralizzare BA.4, BA.5 e BA.2.12.1 rispetto a BA.1. È interessante notare che hanno anche scoperto che tra i soggetti infettati da BA.1, la capacità neutralizzante dei campioni di sangue dei soggetti vaccinati era addirittura peggiore di quella dei soggetti non vaccinati.

Lo scorso dicembre, il professor David Ho della Columbia University di New York ha pubblicato un articolo su Nature affermando che la variante Omicron ha una notevole capacità di eludere gli anticorpi dei quattro vaccini ampiamente utilizzati in precedenza. Attualmente, il suo team ha pubblicato una preprint in cui si afferma che le sottolinee BA.2.12.1 e BA.4/5 sviluppate da BA.2 presentano maggiori capacità di fuga degli anticorpi.

Figura 2 Mutazioni nella proteina spike di ciascun sottoceppo di Omicron. [11]

L'articolo sopra menzionato, pubblicato su bioRxiv, ha sottolineato che la nuova variante ha la capacità di sfuggire al sistema immunitario eludendo la neutralizzazione degli anticorpi. Le mutazioni portate da BA.4, BA.5 e BA.2.12.1 modificano la leucina nella posizione 452 (L452) della proteina spike. Il virus entra nella cellula legando la sua proteina spike al recettore sulla superficie cellulare, quindi cambiamenti nella sequenza aminoacidica della proteina spike portano a cambiamenti nelle proprietà di legame della proteina spike. Il dominio in cui si trova L452 è anche il sito chiave per il legame degli anticorpi. L452 si trova nella regione altamente variabile del virus, dove si manifestano quattro mutazioni diverse. I ricercatori sospettano che ciò sia il risultato della pressione selettiva esercitata dall'elevata immunità di gregge provocata dalla vaccinazione e dall'infezione su larga scala di Omicron; le mutazioni in grado di sfuggire all'immunità sono state concentrate e mantenute. Il mutante Delta presenta anche un'importante mutazione nella posizione 452, motivo per cui molti scienziati stanno prestando molta attenzione a questa posizione[4].

Ho ritiene che l'emergere di questi ceppi suggerisca che le varianti di Omicron si sono evolute e continueranno a evolversi in sottolinee più contagiose e capaci di eludere gli anticorpi.

Figura 3 Struttura superficiale del trimero della proteina spike di ogni sottolineatura dei ceppi Omicron. [11]

Un articolo preprint pubblicato su bioRxiv il 26 maggio ha riferito che, rispetto al sottoceppo BA.2, BA.2.12.1 è solo 1,8 volte più resistente al siero del ricevente del vaccino, mentre BA.4 e BA.5 sono 4,2 volte più resistenti, quindi è più probabile che gli ultimi due causino infezioni recidive. Le mutazioni nella posizione amminoacidica L452 di BA.2.12.1, BA.4 e BA.5 li aiutano a sfuggire agli anticorpi che prendono di mira i domini di legame dei recettori di classe 2 e classe 3. La mutazione F486V trasmessa da BA.4 e BA.5 li aiuta a sfuggire agli anticorpi che prendono di mira le regioni del dominio di legame del recettore di classe 1 e classe 2, compromettendo al contempo la loro affinità per il recettore cellulare ACE2. Tuttavia, la retromutazione R493Q ha ripristinato la loro affinità per ACE2. Tra gli anticorpi terapeutici attualmente in uso clinico, solo il bebtelovimab (LY-COV1404) sviluppato da Eli Lilly mantiene ancora un'efficacia neutralizzante completa contro BA.2.12.1, BA.4 e BA.5. [7]

Sviluppo di vaccini e terapia anticorpale

Negli studi di laboratorio, l'immunità sviluppata dalle persone dopo l'infezione da BA.1 ha un effetto limitato sul nuovo sottoceppo, quindi ci sono voci che mettono in dubbio l'efficacia dei vaccini contro Omicron sviluppati da Moderna, Pfizer/BioNTech e altre aziende farmaceutiche. Moderna ha testato due versioni del suo vaccino a mRNA, una contenente sequenze del coronavirus originale e del ceppo Beta, e l'altra contenente sequenze del coronavirus originale e del sottolineaggio Omicron BA.1, ma non ha ancora riferito quanto siano efficaci queste due versioni contro il nuovo sottoceppo. Pfizer/BioNTech sta inoltre testando l'efficacia di una dose di richiamo e di un altro vaccino basati sul BA.1, i cui risultati non sono previsti prima della fine di giugno. La FDA analizzerà i dati e raccomanderà un vaccino da utilizzare in autunno, il 28 giugno.

Wang Linfa, virologo della Duke-NUS Medical School, ritiene che il virus si stia evolvendo troppo rapidamente e che lo sviluppo di vaccini mirati a specifici sottoceppi non riesca a tenere il passo. In futuro, un modo migliore per gestire i ceppi mutanti potrebbe essere un cocktail di anticorpi monoclonali ad ampio spettro che colpisca più sottoceppi (ovvero la combinazione di più anticorpi monoclonali).

Studi hanno dimostrato che l'anticorpo F61 isolato dal sangue di pazienti guariti e infettati dal ceppo originale del nuovo coronavirus può neutralizzare cinque varianti, tra cui BA.1, BA.1.1, BA.2, BA.3 e BA.4. Un altro anticorpo D2 che si lega a diversi epitopi antigenici (epitopi, siti che determinano la specificità del legame antigene-anticorpo) può neutralizzare diversi ceppi mutanti, ad eccezione di BA.1.1 e BA.4. Se i due anticorpi vengono utilizzati in combinazione, mostreranno effetti sinergici e saranno in grado di neutralizzare tutti i sottotipi sopra menzionati in vitro[5]. L'uso di questo tipo di anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro diventerà la terapia anticorpale prevalente.

Per le persone vulnerabili alle malattie gravi, comprese quelle immunodepresse, il cocktail di trattamenti potrebbe garantire una protezione che può durare anche diversi mesi. Wang Linfa ritiene che sia importante proteggere questi gruppi vulnerabili perché molti ricercatori sospettano che i nuovi mutanti emergano da quelle persone infette da lungo tempo, il cui sistema immunitario non è in grado di eliminare il virus.

L'ostacolo principale alla terapia cocktail è il suo prezzo estremamente elevato: 1.000 dollari a persona per dose. Inoltre, il suo ciclo di ricerca e sviluppo potrebbe non essere breve. Se si riuscisse a ridurre i costi a 50 o 100 dollari, la cocktail therapy potrebbe diventare una strategia efficace per prevenire la diffusione a lungo termine del COVID-19. Questa soluzione potrebbe addirittura rivelarsi più conveniente rispetto all'aggiornamento costante dei vaccini.

Previsione: la prossima ondata di epidemia

Sebbene i mutanti BA.4 e BA.5 siano stati trovati in Europa e Nord America, potrebbero non causare una nuova ondata di epidemie, almeno non ancora. Tom Wenseleers, biologo evoluzionista presso l'Università Cattolica di Lovanio in Belgio, ritiene che siano strettamente imparentati con il virus BA.2, che ha appena travolto l'Europa, e che quindi l'immunità della popolazione locale potrebbe essere ancora elevata. Pertanto il loro impatto sull'Europa potrebbe essere minore.

Se il nuovo coronavirus continua a evolversi lungo l'attuale percorso, potrebbe trasformarsi in una malattia respiratoria stagionale. I modelli di infezione da COVID-19 diventeranno sempre più tracciabili, poiché nuove mutazioni sfrutteranno sempre i difetti dell'immunità di gregge per invadere e favorire la sua diffusione ciclica. Gli scienziati potrebbero riuscire a prevedere con sempre maggiore precisione quanto durerà l'immunità di una popolazione al COVID-19 e quando potrebbero verificarsi nuove ondate della pandemia. Jesse Bloom, biologo evoluzionista virale presso il Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, ritiene che questo sia un modo per interpretare le attuali osservazioni epidemiche, ma dovremmo essere cauti perché la scala temporale di osservazione è troppo breve per estrapolare leggi più ampiamente applicabili.

Riferimenti

[1] https://www.the-scientist.com/news-opinion/what-you-should-know-about-new-omicron-subvariants-70012

[2] https://www.uptodate.cn/contents/covid-19-epidemiology-virology-and-prevention

[3] https://www.yalemedicine.org/news/5-things-to-know-omicron

[4] https://www.science.org/content/article/new-versions-omicron-are-masters-immune-evasion

[5] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.27.493682v1

[6] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.31.474653v1

[7] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.26.493517v1

[8] https://weekly.chinacdc.cn/en/article/doi/10.46234/ccdcw2022.094

[9] https://weekly.chinacdc.cn/en/article/doi/10.46234/ccdcw2022.095

[10] https://weekly.chinacdc.cn/en/article/doi/10.46234/ccdcw2022.104

[11] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.04.30.489997v1

[12] https://www.cnbc.com/2022/05/11/who-says-omicron-bapoint4-and-bapoint5-subvariants-have-spread-to-over-a-dozen-countries.html#:~:text=È stata rilevata una sottovariante di omicron, denominata BA.2.12.1, la cui maggior parte proviene dagli Stati Uniti.

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