Disturbi emotivi e danni cerebrali causati da stress cronico (edizione professionale)

introduzione:

In che modo lo stress, in una società ad alta pressione, sul lavoro e a casa, porta a disturbi emotivi (ansia, depressione, disturbo bipolare e obesità)? Perché i traumi psicologici infantili e gli stimoli negativi provenienti dalla famiglia d’origine influenzano l’intera vita? Come gestire una relazione o un matrimonio che ti stressa? Come uscire da queste ombre? Questo articolo apre un'altra prospettiva dal punto di vista della neuroscienza cognitiva: gli effetti negativi dello stress e degli ormoni dello stress sul cervello, che in alcuni casi possono causare danni cerebrali e deterioramento cognitivo, e come affrontare lo stress, la depressione e altri problemi da una prospettiva professionale.

Per sopravvivere, gli organismi viventi devono adattarsi ai cambiamenti dell'ambiente e mantenersi intatti. Gli organismi giovani devono completare questo processo attraverso cambiamenti ontologici e sviluppo. Quando si trovano ad affrontare fattori di stress o minacce all'omeostasi nell'ambiente esterno, gli individui mantengono la propria integrità cambiando se stessi. Tali cambiamenti comportano lo spostamento dell'energia e delle risorse della memoria in tutto il corpo in risposta al passare del tempo, per facilitare la sopravvivenza nel presente, spesso a scapito dell'inibizione della crescita e della riparazione. Pertanto, i sistemi responsabili dell'adattamento allo stress sono interconnessi con quelli responsabili della crescita e dello sviluppo, e comprendere questi sistemi e le loro funzioni è importante per comprendere i processi di sviluppo.

Il sistema ipotalamo-ipofisi-corteccia surrenale (HPA) è spesso definito sistema dello stress. Sebbene il sistema HPA sia principalmente coinvolto nelle risposte allo stress, i suoi effetti sono molto diffusi. In assenza di stress, quando questo sistema mantiene le funzioni di base dell'ambiente interno, il suo ruolo attivo è quello di supportare la crescita e lo sviluppo. In ambienti difficili, l'attività del sistema HPA aumenta, con conseguente rilascio di ormoni e peptidi che inibiscono i processi di crescita e riparazione e aiutano invece l'organismo a mantenere le funzioni necessarie alla sopravvivenza nel presente per far fronte allo stress e alle sfide.

Lo stress e le sfide possono causare un aumento dell'attività dell'HPA. Gli individui possono trovarsi ad affrontare due tipi di fattori di stress: quelli fisiologici e quelli psicologici. Gli stress fisiologici, come la stimolazione con luce blu, l'ipossia e i traumi fisiologici, coinvolgono i sistemi del tronco encefalico e non richiedono elaborazione cognitiva. Fattori di stress psicologici quali vincoli di controllo, condizionamento dovuto alla paura o esposizione a nuovi ambienti, accuse, oppressione delle regole e manipolazione psicologica richiedono la partecipazione di un'elaborazione cognitiva di livello superiore. A differenza dello stress fisiologico, lo stress psicologico non comporta una minaccia all'omeostasi fisiologica. Forse possiamo comprendere che la risposta del cervello allo stress psicologico è definirla come un'anticipazione di future minacce fisiologiche. Lo stress fisiologico e lo stress psicologico coinvolgono circuiti neurali diversi, tra cui lo stress psicologico coinvolge principalmente i circuiti del sistema limbico.

1. Basi neurobiologiche del sistema HPA

Il sistema nervoso centrale è responsabile del coordinamento della risposta del sistema endocrino alle minacce e alle sfide. Gli input provenienti dal sistema limbico consentono alle sfide cognitive ed emotive di attivare l'asse HPA. I segnali di stress e di sfida attivano innanzitutto il nucleo paraventricolare ipotalamico centrale, che poi stimola il rilascio di CRH (ormone di rilascio della corticotropina). Il CRH, insieme ad altri ormoni secretagoghi come la vasopressina, stimola la ghiandola pituitaria a sintetizzare e rilasciare ACTH (ormone adrenocorticotropo), che raggiunge poi le ghiandole surrenali attraverso il sistema circolatorio. In questa fase, la midollare del surrene secerne adrenalina e la corteccia surrenale secerne glucocorticoidi. Negli esseri umani, il glucocorticoide dominante è il cortisolo. Globulina legante inattiva dei glucocorticoidi, che può essere immagazzinata in questa forma di legame in modo da poter essere rilasciata rapidamente in qualsiasi momento. Questo potrebbe spiegare perché le pause brevi non alleviano lo stress.

Il cortisolo agisce su quasi tutti gli organi e i tessuti del corpo, influenzando anche la mobilitazione dell'energia e gli effetti immunosoppressivi. Il cortisolo riesce a passare facilmente attraverso la barriera ematoencefalica e i recettori del cortisolo sono distribuiti in tutto il sistema nervoso centrale. In altre parole, il sistema nervoso centrale è particolarmente sensibile al cortisolo, che agisce sul sistema nervoso in molti modi.

1. Attività del sistema HPA

Il sistema HPA risponde agli stress psicologici principalmente attraverso il sistema limbico, che comprende l'amigdala e il sistema amigdala-periamigdala. Quando il sistema limbico è danneggiato, l'aumento del cortisolo viene soppresso in risposta agli stimoli psicologici, ma queste aree non influenzano l'aumento dei livelli di cortisolo in risposta a fattori di stress fisiologici, come malattie e traumi. La connessione tra il sistema limbico e il sistema HPA è chiamata LHPA. Ma ciò che è particolarmente importante è che il CRH viene prodotto anche in altre aree del cervello, oltre che nell'ipotalamo. L'amigdala ha un gran numero di neuroni in grado di produrre CRH, e il CRH aumenta significativamente il livello di glucocorticoidi in quest'area, mentre aumentano di conseguenza anche i comportamenti legati alla paura e all'ansia. È importante ricordarlo: lo stress può portare a reazioni emotive, e le reazioni emotive finiscono per aumentare i livelli di cortisolo. L'aumento del cortisolo stimola poi l'amigdala a formare un feedback positivo che stimola l'HPA a produrre cortisolo. Pertanto, una volta completato il meccanismo di feedback negativo descritto in seguito, il controllo emotivo risulta particolarmente importante per la depressione e l'ansia. Pensare richiede un carico cognitivo e il carico cognitivo aumenta lo stress. Pertanto, nel caso di ansia e depressione, è particolarmente importante fermare i pensieri inutili e controllare le emozioni per regolare l'LHPA.

2. Regolazione dei glucocorticoidi: il ruolo dei recettori

L'asse HPA regola i livelli di glucocorticoidi attraverso un ciclo di feedback negativo. I punti di feedback dei glucocorticoidi includono la ghiandola pituitaria, l'ipotalamo, l'ippocampo e la corteccia frontale. Livelli elevati di glucocorticoidi inibiscono la produzione di CRH nel nucleo paraventricolare dell'ipotalamo. Inoltre, in condizioni di stress e di base, fornisce un feedback negativo a due recettori nella ghiandola pituitaria e nell'ippocampo: il recettore mineralcorticoide e il recettore glucocorticoide. Entrambi sono coinvolti nella risposta allo stress e sono entrambi necessari, anche se il recettore mineralcorticoide è più strettamente collegato.

Ma la distribuzione di questi recettori nel cervello umano resta sconosciuta; la corteccia frontale umana è maggiormente associata al feedback negativo, un meccanismo che frena le risposte dei glucocorticoidi agli agenti stressanti.

3. Attività basale dell'asse LHPA e sviluppo dell'asse LHPA

Il sistema LHPA mostra variazioni circadiane. I livelli basali di produzione di glucocorticoidi raggiungono il picco al risveglio e raggiungono un punto più basso all'inizio del sonno. Questo cambiamento è legato alla necessità di mobilitare energia all'inizio della giornata.

Nei neonati si riscontra un aumento costante dei livelli di glucocorticoidi quando si trovano ad affrontare eventi stressanti. Tuttavia, la reattività diminuisce significativamente dopo 2-4 mesi. Un'altra fase in cui la risposta ai glucocorticoidi diminuisce significativamente è quella compresa tra 6 e 12 mesi. I neonati di questa età non mostrano più livelli elevati di glucocorticoidi in risposta a fattori di stress più lievi quando sono accuditi dai genitori.

II. Esperienza precoce e l'asse LHPA

Il processo di crescita e sviluppo del cervello implica l'interazione tra l'organismo e un ambiente complesso e stimolante. I sistemi neurobiologici responsabili dell'elaborazione delle emozioni sono plastici e possono quindi essere modificati dall'esperienza. Questi sistemi sono particolarmente sensibili alle modificazioni che avvengono nelle prime fasi della vita, quando le connessioni nel sistema limbico sono ancora in via di sviluppo. Negli esperimenti sugli animali, manipolazioni quotidiane come carezze o isolamento personale possono alterare in modo permanente le loro risposte allo stress, i comportamenti di paura e le funzioni cognitive.

Queste prime esperienze agiscono in parte attraverso un processo di feedback negativo mediato da cambiamenti nel numero di recettori dei glucocorticoidi. I ricercatori hanno scoperto che l'interazione madre-bambino è una condizione di mediazione importante per lo sviluppo dell'asse LHPA. Le manipolazioni che hanno aumentato l'assistenza materna hanno portato a una ridotta reattività agli stress psicologici in età adulta (come dimostrato dai ridotti livelli di glucocorticoidi e ATCH). Ciò suggerisce che gli individui che ricevono cure migliori durante l'infanzia potrebbero mostrare una resistenza allo stress più forte e flessibile in futuro. Sebbene gli animali con maggiore attenzione materna non mostrassero differenze nei livelli basali di ormoni correlati, mostravano risposte di paura attenuate in nuovi ambienti e risposte LHPA ridotte a molteplici fattori di stress, accompagnate da una rapida cessazione delle risposte glucocorticoidi, un fenomeno che rappresenta un sistema di feedback negativo molto efficace.

Gli animali che hanno avuto questa esperienza presentano più recettori mineralcorticoidi e glucocorticoidi nell'ippocampo e nella corteccia frontale. Tuttavia, la manipolazione dell'interruzione delle cure parentali ha avuto l'effetto opposto, producendo una prole nota come iperreattiva, che presentava livelli più bassi di recettori dei glucocorticoidi e un sistema LHPA scarsamente regolato.

I primi esperimenti di deprivazione utilizzarono anche primati non umani come soggetti di ricerca (i primi esperimenti di deprivazione furono l'esperimento di intimidazione di Watson e l'esperimento di deprivazione della madre, che rappresentavano la psicologia comportamentale). Le scimmie neonate cresciute in un ambiente privo di stimoli sociali spesso mostravano un comportamento di paura accentuato. Le scimmie cresciute dai loro coetanei, piuttosto che dalle loro madri, hanno mostrato maggiore timidezza, minore dominanza e paura dei nuovi membri del sesso opposto e hanno anche mostrato una risposta LHPA più elevata quando si trovavano ad affrontare situazioni di stress. Anche un'interruzione meno grave della relazione madre-bambino può avere ripercussioni sul sistema LHPA.

Sono pochissimi gli studi che esplorano la relazione tra le prime esperienze umane e l'attività dell'asse LHPA. I bambini cresciuti negli orfanotrofi rumeni non hanno sviluppato il ritmo circadiano dei glucocorticoidi tipico dei bambini normali. Inoltre, i bambini adottati dopo 8 mesi presentavano livelli più elevati di glucocorticoidi durante il giorno e, più a lungo rimanevano nell'orfanotrofio, più alto era il livello di glucocorticoidi.

I bambini affetti da disturbo da stress post-traumatico (PTSD) mostrano effetti simili a lungo termine sui livelli di glucocorticoidi dopo anni di abusi. Questi bambini hanno mostrato una disregolazione multilivello dell'asse LHPA, tra cui livelli elevati di glucocorticoidi basali. Le donne adulte che hanno subito abusi sessuali durante l'infanzia hanno mostrato maggiori innalzamenti del CRH in risposta a fattori di stress. Poiché i risultati non forniscono molte informazioni sullo sviluppo del sistema HPA in individui con un'esperienza normale, tali risultati devono essere interpretati con cautela.

Nello studio dell'LHPA in condizioni genitoriali non estreme, sono state esaminate le differenze causate dai diversi stili genitoriali in situazioni naturali. Le relazioni di attaccamento insicuro sono caratterizzate da comportamenti di accudimento insensibili e instabili, e i bambini con relazioni di attaccamento insicuro hanno maggiori probabilità di mostrare livelli elevati di glucocorticoidi quando si trovano ad affrontare una serie di stimoli potenzialmente minacciosi, tra cui vaccinazioni, separazione genitore-figlio ed eventi nuovi, rispetto ai bambini con relazioni di attaccamento sicuro. Questo

Questi dati suggeriscono che l'attività del sistema LHPA può essere influenzata dall'assistenza materna. Tuttavia, anche i ruoli ricoperti dai bambini stessi hanno un impatto sullo sviluppo di relazioni sicure.

Sebbene si sappia ancora poco sul modo in cui l'esperienza altera l'attività tardiva dell'asse LHPA negli esseri umani, sono stati proposti diversi meccanismi, come cambiamenti nei circuiti del sistema limbico coinvolti nella regolazione dell'LHPA e cambiamenti nel numero di recettori mineralcorticoidi e glucocorticoidi.

3. Asse LHPA e compromissione della memoria cognitiva

1. Relazione dose-effetto dei glucocorticoidi sul danno neuronale dell'ippocampo

L'ippocampo svolge un ruolo importante in diversi processi cognitivi, tra cui l'apprendimento e la memoria. Le alterazioni nell'attività dell'ippocampo causate da livelli elevati e prolungati di glucocorticoidi possono portare a deficit cognitivi.

La relazione tra glucocorticoidi e prestazioni dell'ippocampo non è una relazione lineare, ma una relazione a forma di U rovesciata, ovvero livelli moderati di glucocorticoidi sono ottimali per le prestazioni dell'ippocampo, mentre livelli estremamente bassi e alti di glucocorticoidi riducono l'attività dei neuroni dell'ippocampo.

La regolazione dell'attività dei neuroni dell'ippocampo influenza il potenziamento sinaptico a lungo termine. La potenzializzazione a lungo termine (LTP) si riferisce a un aumento dell'efficienza sinaptica che dura per un periodo di tempo più lungo. Questo rinforzo avviene quando si riceve una stimolazione elettrica ad alta frequenza, un processo che si ritiene essenziale per il processo di apprendimento.

Le prove dimostrano che i glucocorticoidi regolano l'LTP attraverso un meccanismo simile. Livelli estremamente alti o bassi di glucocorticoidi inibiscono l'estensione a lungo termine, mentre livelli moderati di glucocorticoidi la promuovono. Ciò suggerisce che lo stato di apprendimento migliore non si verifica né in condizioni di stress elevato né in condizioni di rilassamento estremo, bensì in condizioni di stress moderato.

I glucocorticoidi non influenzano solo l'attività neurale; Esistono prove che livelli di glucocorticoidi sostenuti ed estremamente elevati possono portare a cambiamenti degenerativi nei neuroni dell'ippocampo. Inoltre, livelli elevati e cronici di glucocorticoidi non solo danneggiano i neuroni, ma influiscono anche sulla capacità dell'individuo di sopravvivere ad altre sfide impreviste.

Le prove suggeriscono che livelli elevati di aminoacidi eccitatori come il glutammato, che attivano i recettori NMDA, siano il fattore principale che porta all'atrofia dell'ippocampo. Il rilascio di aminoacidi eccitatori è regolato in una certa misura dai glucocorticoidi. Livelli elevati di glucocorticoidi in condizioni di stress cronico producono aumenti prolungati nei livelli di glutammato, portando all'attivazione sostenuta dei recettori NMDA e alla potenziale morte cellulare.

I glucocorticoidi inibiscono il trasporto del glucosio nel cervello, provocando un deficit energetico che rende difficile per l'ippocampo continuare a svolgere la sua normale attività. Questa mancanza di energia potrebbe essere uno dei principali meccanismi attraverso cui i glucocorticoidi causano danni all'ippocampo. L'atrofia dell'ippocampo causata da livelli cronicamente elevati di glucocorticoidi è associata a deficit di memoria e questa curva dose-risposta a forma di U rovesciata è causata da cambiamenti nell'occupazione dei recettori mineralcorticoidi e glucocorticoidi, poiché il legame dei recettori mineralcorticoidi aumenta l'eccitabilità dell'ippocampo, mentre il legame dei recettori glucocorticoidi ha l'effetto opposto.

I glucocorticoidi possono compromettere la funzione cognitiva negli esseri umani e la somministrazione acuta di glucocorticoidi è stata associata a compromissioni nei sistemi di memoria dipendenti dall'ippocampo. Inoltre, la somministrazione di glucocorticoidi esogeni a livelli simili allo stress psicofisiologico inibisce la funzione della memoria dichiarativa verbale negli adulti. Questi dati suggeriscono che le prestazioni della memoria umana possono subire alterazioni in risposta a stress sia acuto che prolungato, di entità variabile da lieve a grave.

2. Danni alla corteccia prefrontale da glucocorticoidi

Le prove suggeriscono che i glucocorticoidi sono coinvolti nelle funzioni esecutive della corteccia frontale. Livelli elevati di glucocorticoidi possono influenzare i sistemi neurali correlati all'attenzione. Livelli elevati di glucocorticoidi sono stati associati a disfunzioni della corteccia frontale, come deficit di attenzione, e interruzione delle funzioni del lobo frontale come pianificazione, regolazione dell'attenzione e memoria di lavoro.

Esperimenti sugli animali hanno dimostrato che l'aumento cronico dei livelli di glucocorticoidi può portare alla degenerazione dei nervi corticali frontali; inoltre, livelli elevati di glucocorticoidi portano a livelli elevati di aminoacidi eccitatori extracellulari, che possono causare potenziali danni.

Sebbene le prove suggeriscano che livelli elevati di glucocorticoidi influenzino la funzione corticale frontale, è anche possibile che le differenze individuali nella corteccia prefrontale influenzino l'attività del sistema LHPA. Ad esempio, lo stress crea difficoltà nella pianificazione, che a sua volta attiva il sistema LHPA, creando un aumento ciclico dello stress.

Molti studi che esaminano gli effetti dei glucocorticoidi sulla cognizione hanno comportato la somministrazione acuta di glucocorticoidi negli adulti, ma nei bambini gli effetti delle avversità precoci sulla cognizione possono essere minimi nella prima infanzia, ma piccole differenze possono indirizzare i bambini su un percorso di sviluppo che porta a un significativo deterioramento funzionale più avanti nella vita.

4. Feedback positivo tra asse LHPA e ansia e paura

I ricercatori che studiano le emozioni utilizzano da tempo i glucocorticoidi come marcatori delle differenze individuali nelle emozioni negative, come la paura e l'ansia. Poiché l'attività dell'asse LHPA è correlata al sistema della paura, l'amigdala stessa secerne CRH e accumula alti livelli di glucocorticoidi in condizioni di forte stress emotivo. Pertanto, quando si trovano ad affrontare eventi minacciosi, gli individui con l'aumento più evidente di glucocorticoidi mostreranno la risposta di panico o ansia più forte.

Tuttavia, sono stati ottenuti molti risultati contraddittori nelle ricerche, sollevando dubbi sulla possibilità che l'attività dei glucocorticoidi sia direttamente collegata alle emozioni negative. Non è appropriato considerare i livelli elevati di glucocorticoidi come una risposta disadattiva. Esiste una relazione dinamica tra i glucocorticoidi e i sistemi neurali coinvolti nell'elaborazione delle emozioni.

Asse amigdala e LHPA

L'attività dell'asse LHPA in risposta agli stress psicologici è regolata dal sistema limbico, che a sua volta regola l'elaborazione emotiva del sistema limbico. L'amigdala è considerata la struttura cerebrale centrale responsabile degli input sensoriali, automatici e degli output comportamentali indotti dalla paura. Il CRH nell'amigdala svolge un ruolo importante nel potenziare l'attività dell'asse LHPA e nel mediare la risposta dell'amigdala alla paura.

Studi hanno dimostrato che gli eventi negativi della vita che aumentano i livelli di glucocorticoidi possono influenzare anche i livelli di CRH nell'ipotalamo e nell'amigdala. Nei corpi cellulari dell'amigdala che producono CRH sono stati individuati recettori dei glucocorticoidi (feedback positivo). Tra questi, il recettore CRH1 è il principale recettore dei glucocorticoidi, che regola la produzione di ansia. I recettori CRH1 sono ampiamente distribuiti nel cervello delle scimmie, in particolare nel sistema limbico, e l'espressione dei recettori CRH mostra un'elevata plasticità.

Esperimenti sugli animali hanno dimostrato che diversi stimoli stressanti possono portare a un aumento dell'RNA del recettore CRH1 nel cervello dei ratti. Inoltre, nei macachi privati ​​delle cure materne, l'espressione del recettore CRH1 era più elevata nell'ippocampo e nella corteccia frontale. Questa regolazione verso l'alto può aumentare la risposta alla paura o abbassare la soglia della paura. Pertanto, l'interazione tra i glucocorticoidi e il sistema CRH è un potenziale meccanismo attraverso il quale gli ambienti stressanti possono influenzare la capacità di risposta degli individui a futuri eventi stressanti. L'esperimento sulla risposta di sussulto ha dimostrato che il CRH nell'amigdala, i glucocorticoidi nel sistema circolatorio e l'aumento cronico dei glucocorticoidi possono aumentare il riflesso di sussulto degli animali trattati con CRH-acido acetico.

L'attività di questi sistemi può influenzare lo sviluppo dell'ansia patologica. Le differenze individuali nei livelli generali di paura e ansia possono essere correlate all'eccitabilità dell'amigdala o del nucleo centrale della stria terminale, e le differenze possono derivare da diversi livelli di CRH. Le esperienze stressanti croniche e ripetitive possono avere un impatto sui circuiti della paura e causare cambiamenti a lungo termine in tali circuiti. Questi cambiamenti abbassano quindi la soglia degli stimoli che inducono paura. Causa potenziale ansia. I pazienti affetti da PTSD presentavano livelli basali di CRH più elevati rispetto ai controlli sani. Lo studio supporta la tesi secondo cui l'asse amigdala-LHPA è coinvolto nel potenziamento della sensibilità di un individuo ai sentimenti emotivi.

5. Asse LHPA e sviluppo del cervello

I ricercatori hanno cercato di esplorare la relazione tra l'attività dell'LHPA e la paura e l'ansia negli individui in via di sviluppo. Negli studi di gruppo, i glucocorticoidi aumentavano significativamente quando gli eventi erano minacciosi. Questa è considerata una normale risposta di condizionamento alla paura e livelli elevati di glucocorticoidi possono consentire agli individui di affrontare meglio gli eventi spaventosi.

I ricercatori hanno anche esaminato la relazione tra personalità individuale e glucocorticoidi, e si è scoperto che le scimmie che mostravano evitamento, timidezza, immobilità e paura avevano livelli basali di glucocorticoidi più elevati; gli individui con maggiori risposte emotive di fronte a minacce e sfide psicologiche mostravano anche livelli più elevati di glucocorticoidi. Risultati simili che collegano il comportamento ansioso ai glucocorticoidi sono stati riportati nei bambini, dove livelli elevati di glucocorticoidi al basale erano associati a una maggiore inibizione comportamentale.

Tuttavia, la ricerca di cui sopra non è del tutto vera. I bambini possono adottare strategie protettive, ovvero gli individui con un comportamento estroverso regoleranno il loro comportamento in ambienti nuovi e strani aumentando il cortisolo, mentre i bambini timidi e ansiosi possono sviluppare strategie di adattamento per aiutarli a mantenere livelli di cortisolo più bassi quando affrontano sfide tra la folla.

Adattabilità del controllo attentivo nell'ansia e nella depressione

Anche il modo in cui le persone elaborano gli eventi può influenzare l'associazione tra produzione di glucocorticoidi e paura e ansia. Ad esempio, l'attenzione che le persone prestano alle informazioni determina le loro risposte emotive e comportamentali alle situazioni. I bambini che riescono a distogliere l'attenzione dagli stimoli minacciosi e a inibire le risposte riflesse possono utilizzare con successo questa strategia per ridurre la propria ansia. Questa differenza individuale è talvolta considerata una forma di controllo comportamentale proattivo, che rappresenta una forma di attenzione che consente alle persone di regolare autonomamente il proprio comportamento.

Gli individui che riescono a regolare meglio la propria attenzione sono anche meno sensibili agli stimoli che scatenano paura, ansia e depressione. Tra gli individui, coloro che hanno dovuto sforzarsi per controllare la propria attenzione lontano da eventi spiacevoli hanno mostrato livelli di cortisolo più elevati e soglie di stimolazione più basse rispetto a coloro che erano maggiormente in grado di regolare la propria attenzione.

Oltre alla regolazione dell'attenzione, anche il contesto ambientale è una variabile di mediazione. Inizialmente, gli individui attivi mostravano livelli elevati di cortisolo in un ambiente nuovo e una minore reattività ai glucocorticoidi dopo essersi adattati all'ambiente, ma i bambini che non erano ben integrati e provavano emozioni negative mostravano livelli elevati di reattività ai glucocorticoidi. Queste prove suggeriscono che nuovi stimoli ambientali sono associati a livelli elevati di glucocorticoidi e che nuovi conflitti minacciosi sono spesso associati a un'attività elevata dell'LHPA.

Sebbene l'esposizione ripetuta a situazioni stressanti riduca generalmente le risposte del cortisolo, vi sono situazioni in cui questo adattamento non si verifica. Quando gli individui sono esposti a situazioni stressanti ripetute e persistenti, nel tempo non mostrano una diminuzione dei livelli di cortisolo quando si trovano ad affrontare stress continuo; al contrario, il loro sistema LHPA diventa sensibile a questa situazione. Tali cambiamenti possono aumentare il rischio di sviluppare disturbi affettivi dello sviluppo: disturbo da stress post-traumatico, disturbi d'ansia, depressione, disturbo bipolare, ecc.

I disturbi sistemici causati dalle avversità possono portare a un eccesso di glucocorticoidi nel sistema circolatorio, che potrebbe essere un potenziale fattore di modifica dei circuiti cerebrali della paura, dell'ansia e della depressione. I recettori CRH presenti nell'amigdala, nella corteccia frontale, ecc. vengono attivati ​​da livelli elevati di cortisolo per generare un feedback positivo. Il conseguente aumento dei livelli di CRH può causare un'eccessiva sensibilità dell'amigdala, aumentando il rischio di disturbi d'ansia. In un sistema con normale capacità regolatrice, questo elevato livello di glucocorticoidi normalmente ridurrebbe il rilascio di glucocorticoidi ai livelli basali attraverso un sistema di feedback negativo. Ma in un sistema disregolato, livelli cronicamente elevati di cortisolo possono ridurre i recettori coinvolti in questo processo di feedback negativo. Ciò può compromettere la capacità del sistema di spegnersi automaticamente in caso di stress, portando a un ciclo continuo di alti livelli dell'ormone cortisolo. La persistenza di questo processo provoca stati patologici correlati ai glucocorticoidi.

I ricercatori che studiano i disturbi affettivi hanno scoperto che le ragazze che hanno subito abusi sessuali presentano bassi livelli di ACTH, ma i loro livelli basali di glucocorticoidi sono elevati. Questo perché se la ghiandola pituitaria mostra una bassa risposta all'eccesso di CRH, il sistema compenserà questa bassa risposta aumentando CRH e cortisolo. Questo studio è coerente con i risultati degli studi sulla depressione negli adulti e nei bambini, indicando che il meccanismo di feedback è disfunzionale.

Nota: Effetti dei glucocorticoidi sul metabolismo:

(1) Aumentare il glicogeno epatico e lo zucchero nel sangue promuovendo la gluconeogenesi, rallentando la decomposizione del glucosio e riducendo l'utilizzo del glucosio da parte dell'organismo;

(2) Migliorano il catabolismo proteico, aumentano gli amminoacidi sierici e l'escrezione di azoto urinario e causano un bilancio negativo dell'azoto. Inoltre, dosi elevate possono inibire la sintesi proteica;

(3) Può aumentare il colesterolo plasmatico, attivare l'esterasi sottocutanea negli arti, promuovere la decomposizione del grasso sottocutaneo e ridistribuirlo sul viso, sulla parte superiore del torace, sul collo, sulla schiena, sull'addome e sui glutei, formando obesità centripeta.