In attesa di aiuti d'urgenza, conosci i "nuovi usi per vecchi medicinali"?

Autore: Shanghai Institute of Materia Medica, Accademia cinese delle scienze

L'articolo proviene dall'account ufficiale dell'Accademia delle Scienze (ID: kexuedayuan)

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All'inizio del nuovo anno 2020, l'epidemia del nuovo coronavirus (SARS-CoV-2) ha travolto il Paese. A questo punto dobbiamo affrontare una dura realtà. Sebbene gli scienziati abbiano completato il sequenziamento dell'intero genoma del nuovo coronavirus e sviluppato un kit di rilevamento rapido, attualmente non esiste un farmaco specifico contro il nuovo coronavirus e spesso occorrono circa 10 anni prima che un nuovo farmaco passi dalla ricerca e sviluppo in laboratorio alla commercializzazione. Per questo motivo, molti scienziati hanno rivolto la loro attenzione a "nuovi usi per vecchi farmaci". Cosa significa esattamente “nuovi usi per vecchi farmaci” e questa strategia funziona davvero? (Nota: i farmaci menzionati in questo articolo si riferiscono specificamente a farmaci chimici a piccole molecole)

"Mettere vino nuovo in otri vecchi" per accelerare lo sviluppo dei farmaci

Esiste un famoso detto sulla ricerca sulla scoperta di nuovi farmaci che è stato tramandato fino ad oggi: "Il modo migliore per scoprire un nuovo farmaco è iniziare con uno vecchio", il che significa che il modo migliore per scoprire un nuovo farmaco inizia con uno vecchio, in breve, "nuovi usi per vecchi farmaci". Questa è stata proposta da James Black, farmacologo scozzese e vincitore del premio Nobel per la medicina nel 1988.

Per “vecchi farmaci” si intendono i farmaci già presenti sul mercato o sottoposti a sperimentazioni cliniche, mentre per “nuovi usi” si intendono i farmaci che hanno nuove indicazioni e sono utilizzati per curare malattie [1]. Due famosi farmaci sviluppati da James Blake: l'antagonista non selettivo dei recettori beta propranololo (nome commerciale "Inderal") e il primo antagonista dei recettori H2 dell'istamina cimetidina, sono anch'essi tipici esempi di "vecchi farmaci con nuovi usi". Il propranololo è un farmaco classico per il trattamento della malattia coronarica e dell'ipertensione, e recentemente si è scoperto che è utile nel trattamento dell'osteoporosi e del melanoma[2]. La cimetidina è un farmaco rivoluzionario per il trattamento delle ulcere peptiche, ed è stato recentemente utilizzato per trattare la malattia polmonare ostruttiva cronica, l'infezione da HIV, ecc.[3].

Figura 1: Due farmaci famosi scoperti da James Black

Come tutti sappiamo, il ciclo di ricerca e sviluppo di nuovi farmaci è lungo, gli investimenti sono ingenti e i rischi sono elevati. È sempre stato un lavoro che richiede "lavoro lento e lavoro accurato" e "una mossa sbagliata può portare a un fallimento completo". La scoperta di farmaci per malattie specifiche, prendendo come esempio i farmaci chimici a piccole molecole, richiede di passare attraverso un percorso difficile e rischioso dall'ottenimento di composti principali attivi in ​​modelli cellulari in vitro all'applicazione clinica finale, inclusa la valutazione multilivello dell'attività e dell'efficacia, l'esplorazione del targeting e del meccanismo d'azione, la valutazione della tossicità e della sicurezza, la valutazione delle prestazioni metaboliche, ecc. I vecchi farmaci che hanno superato molti test possono almeno soddisfare rapidamente i requisiti di base per la valutazione della sicurezza e del metabolismo dei farmaci e pertanto ci si aspetta che accelerino il processo di scoperta di nuovi farmaci.

Ripercorrendo la storia dello sviluppo di “nuovi usi per vecchi farmaci”, le scoperte accidentali nelle applicazioni cliniche hanno portato a molti casi di successo e alcuni vecchi farmaci non hanno solo ottenuto un “secondo successo”. Questo articolo usa l'aspirina e la talidomide come esempi per introdurre i "nuovi usi" diretti di "vecchi farmaci" e usa lo sviluppo antibatterico "senza effetto antibiotico" del farmaco antimicotico netifine cloridrato come esempio per introdurre i "nuovi usi" indiretti di "vecchi farmaci". Infine, vengono brevemente illustrate le possibili strategie per i "nuovi usi di vecchi farmaci" contro la nuova polmonite da coronavirus.

La nuova missione dell'aspirina

Più di tremila anni fa, il papiro Ebers, il più antico documento medico dell'antico Egitto, riportava che gli antichi Egizi utilizzavano la corteccia di salice per scopi antinfiammatori e analgesici. Gli antichi cinesi scoprirono molto presto il valore medicinale del salice. Secondo lo "Shennong Bencao Jing", le radici, la corteccia, i rami e le foglie del salice possono essere utilizzati come medicinali. Hanno l'effetto di eliminare il catarro e migliorare la vista, eliminare il calore e disintossicare, favorire la diuresi e prevenire la formazione di gas. L'applicazione esterna può curare il mal di denti. Solo nel 1828 il farmacista tedesco Joseph Buchner purificò per la prima volta il principio attivo salicina dalla corteccia di salice, che fu il prototipo dell'aspirina. Dopo anni di esplorazione, nel 1899, la domanda di brevetto per l'invenzione dell'acido acetilsalicilico venne approvata negli Stati Uniti e la fabbrica farmaceutica tedesca Bayer iniziò a produrre ufficialmente questo "farmaco magico" con il nome commerciale di Aspirina. L'aspirina è utilizzata come antipiretico e analgesico da più di cento anni ed è davvero un medicinale secolare.

Con il continuo approfondimento della ricerca clinica, sono state gradualmente scoperte molte nuove funzioni ed effetti dell'aspirina. Dobbiamo parlare del ruolo dell'aspirina nella prevenzione e nel trattamento delle malattie cardiovascolari. Le "Linee guida per la prevenzione delle malattie cardiovascolari in Cina (2017)" elencano l'aspirina come farmaco di base per la prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari. L'aspirina a basso dosaggio può acetilare la cicloossigenasi piastrinica e inibire la produzione piastrinica di trombossano A2, inibendo così l'aggregazione piastrinica e prevenendo la trombosi[4]. Negli ultimi anni sono stati pubblicati studi sul ruolo dell'aspirina nella prevenzione e nel trattamento del cancro. Ad esempio, i ricercatori della Mayo Clinic negli Stati Uniti hanno scoperto che le persone che assumevano aspirina avevano un rischio significativamente ridotto di sviluppare il cancro alle vie biliari [5]. Tuttavia, il meccanismo antitumorale dell'aspirina non è ancora chiaro e necessita di ulteriori studi.

Figura 2: L'aspirina è stata scoperta accidentalmente dalla corteccia di salice

I risultati dell'aspirina nei "nuovi usi di vecchi farmaci" sono incoraggianti. Studi hanno dimostrato che l'aspirina può anche prevenire il morbo di Alzheimer, abbassare i livelli di zucchero nel sangue, curare la trombosi cerebrale, la dismenorrea, l'artrite reumatoide e prevenire e curare la retinopatia diabetica. Ma l'aspirina non è un "farmaco magico" universale. Il dosaggio e il corso del trattamento variano notevolmente a seconda delle diverse patologie. Inoltre, come dice il vecchio proverbio, “ciò che è buono per uno è veleno per un altro”, l’aspirina non è adatta a tutti[6].

La resurrezione della talidomide

Anche il famigerato farmaco chirale talidomide, commercializzato con il nome commerciale di "Talidomide", è un classico esempio di come un vecchio farmaco venga utilizzato in un modo nuovo. Negli anni '50, la talidomide fu lanciata come analgesico e antiemetico in assenza di sufficienti prove di sicurezza clinica, principalmente per il trattamento della nausea e del vomito durante la gravidanza. Tuttavia, nel giro di pochi anni, l’uso della talidomide ha causato decine di migliaia di casi di focomelia nei neonati in tutto il mondo[7]. Nel 1960, la ricerca ha scoperto che la talidomide, in quanto composto chirale, ha l'attività di inibire le reazioni di gravidanza nella sua configurazione R, mentre la configurazione S può causare aborto spontaneo nelle donne incinte e persino essere teratogena per i neonati. Nel 1963 la talidomide venne ufficialmente ritirata dal mercato e l'"incidente del feto di foca" divenne una tragedia nella storia della medicina.

Figura 3: Bambini con focomelia e talidomide

"Quando la strada svolta, all'improvviso appare un ponte sul fiume." Tuttavia, per caso, la talidomide "tornò in vita". L'eritema nodoso leproso (ENL) è una malattia infiammatoria acuta associata a dolore intenso e persistente. Nel 1964, l'ospedale universitario di Marsiglia accolse un paziente affetto da lebbra eritematosa nodosa che soffriva di insonnia persistente. Il medico somministrò al paziente la talidomide nella speranza che avesse un effetto sedativo. Di conseguenza, si è scoperto inaspettatamente che la talidomide poteva alleviare efficacemente i sintomi cutanei dei pazienti affetti da lebbra eritema nodoso. Solo nel 1991 i ricercatori scoprirono che la talidomide poteva esercitare i suoi effetti antinfiammatori inibendo il fattore di necrosi tumorale. Nel 1994 si è scoperto che può inibire l'angiogenesi, avendo quindi un effetto antitumorale. Nel 1998 la FDA ha approvato la talidomide per il trattamento del mieloma multiplo, un tumore maligno del sangue.

Oggi la talidomide è tornata all'attenzione del pubblico per i suoi effetti farmacologici sull'immunità, sull'infiammazione, sull'antiangiogenesi e altri aspetti. Dal famigerato "talidomide" a un nuovo farmaco antitumorale, la talidomide è diventata un microcosmo della storia della ricerca e dello sviluppo di farmaci per l'uomo.

La nemesi dei "superbatteri" potrebbe essere la discendente di "vecchi farmaci"

Con lo sviluppo dello screening farmacologico ad alto rendimento e delle tecnologie omiche, i "nuovi utilizzi per vecchi farmaci" hanno gradualmente eliminato il dilemma delle scoperte "accidentali" e si stanno muovendo verso la strada delle scoperte "mirate".

Per ogni bersaglio farmacologico (macromolecole biologiche, percorsi biologici, fenotipi di malattie, ecc. che hanno funzioni farmacologiche nell'organismo e possono essere attivate dai farmaci), il processo di ricerca di piccole molecole chimiche con attività soddisfacente è come trovarsi di fronte a una serratura squisita e dover trovare una chiave altrettanto squisita che vi si adatti perfettamente. I nuovi target spesso non dispongono di queste piccole molecole chimiche attive e lo screening di vecchie librerie di farmaci basate su nuovi target o fenotipi può aiutare ad accelerare la scoperta di tali "chiavi" e a ottenere interventi su nuovi target e ricerche sulle funzioni biologiche. Inoltre, l'ottimizzazione basata su vecchi farmaci può ridurre notevolmente il ciclo di ricerca preclinica riguardante la scoperta del composto principale, l'ottimizzazione del composto principale e persino i farmaci candidati. Allo stesso tempo, grazie alle chiare proprietà farmacocinetiche e ai parametri di sicurezza, può ridurre efficacemente il rischio di fallimento della ricerca clinica.

L'uso clinico a lungo termine e persino l'abuso di antibiotici hanno portato al continuo aggravamento del problema della resistenza batterica in tutto il mondo. La comparsa dei "superbatteri" ha fatto suonare l'allarme per l'umanità. Alcuni studi prevedono che se non esiste una strategia efficace per combattere le infezioni da "superbatteri", si prevede che 15 milioni di persone moriranno entro il 2050. Ciò che è ancora più preoccupante è che la ricerca, lo sviluppo e l'applicazione di nuovi antibiotici sono rimasti indietro e l'umanità sta per affrontare il rischio di entrare in un'"era post-antibiotica", un'era in cui tutti gli antibiotici attualmente disponibili diventeranno inefficaci. Tuttavia, c'è la speranza che i "superbatteri" possano essere sconfitti dai discendenti dei "vecchi farmaci".

Lo Staphylococcus aureus può causare infezioni mortali. Il pigmento dorato che secerne è chiamato "armatura" dello Staphylococcus aureus ed è un fattore importante nel determinare la sua capacità di causare infezioni e patogenicità. Scienziati dell'Accademia cinese delle scienze e alcune università hanno collaborato per condurre uno screening fenotipico di una libreria chimica di piccole molecole composta da migliaia di vecchie molecole di farmaci. Hanno scoperto che il vecchio farmaco antimicotico "naftifina cloridrato" ha la capacità di inibire competitivamente la funzione della deidrosqualene desaturasi (CrtN), inibendo la sintesi dell'"armatura" dorata e quindi inibendo efficacemente l'infezione e la patogenicità dello Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) clinicamente isolato (come Mu50 e USA300/USA400 e altri "super batteri") nei topi da esperimento [8]. Questa strategia antibatterica volta a "ridurre la capacità infettiva dei batteri patogeni" è completamente diversa dal classico metodo antibiotico volto a "uccidere i batteri". Può massimizzare la protezione dei microrganismi umani e può anche risolvere il problema della resistenza ai farmaci ad ampio spettro causata dal trattamento battericida. Su questa base, sono stati effettuati diversi cicli di ottimizzazione sintetica in base alla struttura chimica della naftifina, ed è stata ottenuta con successo una molecola farmacologica migliore per l'infezione da Staphylococcus aureus. Attualmente sono in corso approfondite ricerche precliniche.

Figura 4: Il vecchio farmaco naftifina cloridrato ha un nuovo meccanismo d'azione per le infezioni antibatteriche che è diverso dagli antibiotici classici

Dove sono i farmaci per combattere il nuovo coronavirus?

In questa nuova epidemia di polmonite da coronavirus, anche i "vecchi farmaci con nuovi usi" hanno svolto un ruolo importante.

(1) Non esiste una cura specifica? Trovare farmaci terapeutici a partire dai farmaci antivirali esistenti è la strategia più rapida

Il SARS-CoV-2, che causa questa epidemia, è il settimo coronavirus in grado di infettare gli esseri umani. Due dei coronavirus più noti che hanno causato gravi epidemie sono la SARS e la MERS. SARS-CoV-2 e questi virus sono tutti beta coronavirus e attualmente non esiste un trattamento efficace confermato contro il virus SARS-CoV-2[9]. Il processo patogeno del coronavirus comprende: adsorbimento - ingresso nelle cellule - scollamento - espressione genica - replicazione dell'acido nucleico - assemblaggio - rilascio, che è molto simile al processo patogeno della maggior parte dei virus, come mostrato nella Figura 5. Prendendo di mira i collegamenti patogeni sopra menzionati, i farmaci in grado di bloccare o inibire il virus potrebbero essere efficaci contro il nuovo coronavirus.

Figura 5: Processo patogeno del coronavirus[10]

I farmaci antivirali attualmente in commercio includono: farmaci rappresentativi che impediscono ai virus di adsorbirsi sulla superficie cellulare, come le immunoglobuline e i polisaccaridi; farmaci rappresentativi che impediscono la penetrazione dei virus, come l'adamantano; farmaci rappresentativi che inibiscono la replicazione dell'acido nucleico virale, come l'aciclovir; farmaci rappresentativi che inibiscono la maturazione delle proteine ​​virali, come lopinavir/ritonavir; farmaci rappresentativi che inibiscono il rilascio virale, come l'oseltamivir (Tamiflu); e immunomodulatori rappresentativi, come l'interferone.

Nello sviluppo di farmaci contro la SARS e la MERS, che sono entrambi coronavirus, il farmaco candidato con i progressi più rapidi è attualmente nella fase II/III delle sperimentazioni cliniche. Ad esempio, gli studi su lopinavir/ritonavir contro la MERS e remdesivir contro il virus Ebola hanno tuttavia dimostrato una buona efficacia contro la SARS e la MERS solo negli animali. Lopinavir/ritonavir è un inibitore della proteasi del virus HIV ed è stato approvato per il trattamento dell'AIDS negli Stati Uniti nel 2000. La proteasi del coronavirus presenta alcune somiglianze con la proteasi del virus HIV e gli inibitori della proteasi del virus HIV potrebbero essere efficaci anche contro il coronavirus. Il remdesivir è un inibitore dell'RNA polimerasi (RdRp) utilizzato per bloccare la replicazione dell'RNA virale e potrebbe agire anche sull'RdRp del nuovo coronavirus.

Attualmente, la quinta edizione del piano di diagnosi e trattamento raccomanda l'uso sperimentale di farmaci antivirali come l'inalazione di α-interferone, il lopinavir/ritonavir e la ribavirina. Nella situazione di emergenza dell'epidemia, l'ospedale Jinyintan di Wuhan ha avviato uno studio clinico interventistico randomizzato, aperto e controllato con placebo sull'efficacia e la sicurezza di lopinavir/ritonavir e interferone-α2b combinati per il trattamento di pazienti ospedalizzati infetti dal nuovo coronavirus a Wuhan. Il Centro per la valutazione dei farmaci (CDE) della China National Medical Products Administration ha rapidamente accettato e approvato la sperimentazione clinica del remdesivir per il trattamento del COVID-19.

Fonte dell'immagine: sito web ufficiale del China-Japan Friendship Hospital

(2) Individuare obiettivi farmacologici specifici, selezionando nuovi farmaci candidati da farmaci vecchi e noti per ottenere il risultato di “trovare un ago in un pagliaio”

La ricerca su nuovi virus determina la velocità di sviluppo di nuovi farmaci e i risultati della ricerca vengono aggiornati ogni giorno. Gli scienziati hanno isolato con successo le particelle del virus SARS-CoV-2, dimostrando che SARS-CoV-2 è il patogeno della nuova polmonite, hanno ottenuto informazioni complete sulla sequenza del genoma e hanno risolto la struttura cristallina ad alta risoluzione dell'idrolasi 3CL del virus SARS-CoV-2 (Mpro) (il codice Protein Data Bank (PDB) è 6LU7), fornendo informazioni strutturali sui potenziali obiettivi per lo sviluppo di vaccini e farmaci.

Confrontando le informazioni sulla sequenza del genoma di vari virus simili per trovare punti uguali o simili, e poi utilizzando metodi di screening virtuale, screening enzimatico e screening cellulare per trovare vecchi farmaci noti che agiscono su questi obiettivi, possiamo trovare rapidamente nuovi farmaci candidati potenzialmente efficaci contro il nuovo coronavirus, riducendo notevolmente la velocità di sviluppo di nuovi farmaci.

Su Internet sono comparsi molti resoconti sui progressi della ricerca sui "nuovi usi di vecchi farmaci" per il SARS-CoV-2. I potenziali bersagli più rilevanti includono: RNA polimerasi (RdRp), proteina S (proteina spike), ACE2, idrolasi 3CL (3CLpro), proteasi simile alla papaina (PLpro), ecc. [11]. Secondo i rapporti pertinenti, 30 piccole molecole che potrebbero avere effetti terapeutici sul SARS-CoV-2 sono state scoperte da vecchi farmaci noti, prodotti naturali attivi e medicine tradizionali cinesi attraverso lo screening virtuale al computer e lo screening e la valutazione dell'attività di inibizione enzimatica in vitro mirati all'enzima chiave Mpro che controlla l'attività del complesso di replicazione del coronavirus [12]. Sono stati scoperti numerosi farmaci commercializzati con attività antivirale, tra cui il fosfato di clorochina, il favipiravir e la medicina tradizionale cinese [13]. Il team dell'accademico Li Lanjuan ha scoperto che l'arbidolo e il darunavir possono inibire efficacemente i coronavirus [14]. Tuttavia, queste molecole e ingredienti attivi candidati necessitano di ulteriori verifiche scientifiche e ricerche cliniche.

(3) Sfide nello sviluppo di farmaci terapeutici per la SARS-CoV-2

Attualmente, i farmaci antivirali utilizzati in clinica sono solo in un certo senso inibitori del virus e non possono eliminarlo completamente. La funzione dei farmaci antivirali è quella di inibire la riproduzione dei virus, dare il tempo al sistema immunitario dell'ospite di agire, resistere all'invasione virale, riparare i tessuti danneggiati e quindi alleviare la condizione. Mancano ancora farmaci altamente specifici per il trattamento delle malattie virali. Qual è esattamente la difficoltà nello sviluppo?

Innanzitutto, i virus devono fare affidamento sulle cellule ospiti per riprodursi e anche la loro eliminazione comporterà effetti collaterali per l'organismo umano. In secondo luogo, l'elevato tasso di errore di replicazione, il breve tempo di replicazione e l'abbondante ricombinazione omologa e non omologa del genoma del virus a RNA a filamento positivo determinano un elevato tasso di mutazione del virus, facilitando lo sviluppo di resistenza ai farmaci. È urgente sviluppare farmaci anti-virus RNA ad ampio spettro. Inoltre, la SARS si è manifestata e poi è scomparsa all'improvviso, quindi molti lavori di ricerca e sviluppo sono stati accantonati. La ricerca e lo sviluppo di farmaci strategici di questo tipo devono essere costanti e gli scienziati devono cogliere il momento giusto per condurre ricerche quando scoppia l'epidemia. Infine, mentre “i vecchi farmaci vengono utilizzati in modi nuovi”, vengono sviluppati intensamente farmaci macromolecolari biologici, vaccini e anticorpi. Per le persone sensibili alle infezioni virali, la vaccinazione è il metodo migliore; I farmaci biologici terapeutici a grandi molecole sono più specifici e i farmaci anticorpali terapeutici devono essere sviluppati il ​​prima possibile.

La guerra tra gli esseri umani e i virus continuerà e in futuro ne appariranno sicuramente di nuovi, ma non c'è motivo di farsi prendere dal panico o di avere paura. Malattie come il morbillo, il vaiolo e l'influenza un tempo causavano gravi conseguenze, ma con l'accumularsi delle conoscenze scientifiche e dell'esperienza umana nella lotta alle malattie, queste patologie sono state efficacemente controllate. Guardando al futuro partendo dal passato, “nuovi usi per vecchi farmaci” forniranno sicuramente il supporto più forte nel tira e molla tra esseri umani e virus e altre malattie.

Riferimenti:

[1] Nosengo N. Si possono insegnare nuovi trucchi alle vecchie droghe? Natura. 2016; 534:314–316

[2] Cavalla D, Singal C. Analisi clinica retrospettiva per il salvataggio farmacologico: per nuove indicazioni o gruppi di pazienti stratificati. Drug Scov Oggi. 2012; Italiano: 17:104–109.

[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=cimetidina&term=&cntry=&state=&city=&dist=

[4] Linee guida cinesi per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (2017)

[5] Banca dati del catalogo di selezione e conversione dei farmaci da banco, Amministrazione statale per gli alimenti e i farmaci

[6] Choi J, Ghoz HM, Peeraphatdit T, Baichoo E, Addissie BD, Harmsen WS, et al. Uso di aspirina e rischio di colangiocarcinoma[J]. Epatologia, 2016, 64(3):785–96.

[7] Il principe Zhu Lan. La storia della talidomide[J]. Amministrazione cinese per gli alimenti e i farmaci, 2019(09):110-113.

[8] Chen F, Di H, Wang Y, et al. Il targeting di piccole molecole di una desaturasi diapofitoene inibisce la virulenza dello S. aureus. Biochimica molecolare e aminoacidi essenziali (NAT), 2016, 12(3): 174-179.

[9] Diagnosi e piano di trattamento per la polmonite causata dall'infezione da nuovo coronavirus (quinta edizione dello studio)

[10] De Wit E, Van Doremalen N, Falzarano D, et al. SARS e MERS: recenti approfondimenti sui coronavirus emergenti [J]. Nature recensisce Microbiology, 2016, 14(8): 523-34. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.81.

[11] Pipeline globale di ricerca e sviluppo di farmaci anti-coronavirus, Pharmaceutical Times, 6 febbraio 2020

[12] Un team di ricerca congiunto dello Shanghai Institute of Materia Medica, dell'Accademia cinese delle scienze e della ShanghaiTech University ha scoperto un gruppo di antiche e tradizionali medicine cinesi che potrebbero avere effetti terapeutici sul nuovo coronavirus http://www.simm.ac.cn/xwzx/kydt/202001/t20200125_5494417.html.

[13] Clorochina fosfato, favipiravir e ingredienti antivirali presenti nelle medicine tradizionali cinesi, Beijing Daily Client, 4 febbraio 2020

[14] Il team di Li Lanjuan: Abidol e darunavir possono inibire efficacemente il coronavirus, China News Network, https://www.chinanews.com/gn/2020/02-04/9078596.shtml