In un villaggio di montagna francese si riscontra una malattia rara. Il colpevole dietro a tutto questo è davvero un piatto delizioso?

A Montchavin, una stazione sciistica sulle Alpi francesi, una piccola cittadina di poche centinaia di abitanti, solitamente si registra un'alta incidenza di una malattia rara, la SLA. Dopo anni di ricerche, i ricercatori non hanno trovato né fattori genetici né ambientali. Qual è il motivo per cui questa malattia rara non è rara?

Scritto da | Massimo Tom

Nelle Alpi francesi, la strada tortuosa sale lentamente fino a 1.200 metri sopra il livello del mare, dove sorge un piccolo e appartato villaggio chiamato Montchavin. Questo un tempo tranquillo villaggio di montagna si è trasformato in una stazione sciistica negli anni '70 e ospita Paradiski, uno dei più grandi comprensori sciistici del mondo. Ma Montchaven ha attirato l'attenzione anche dei ricercatori medici, non a causa di incidenti sciistici o alpinistici, bensì a causa di una rara malattia che qui è "frequente".

Stazione sciistica Montchavin | Fonte della foto: La Plagne

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L'ombra della malattia in un piccolo villaggio francese

Un giorno del 2009, la neurologa Emmeline Lagrange diede il benvenuto a una paziente speciale. Ha circa trent'anni ed è polacca. Lavora come maestra di sci e controllore dei biglietti della funivia durante la stagione sciistica e presso l'ufficio turistico locale durante la bassa stagione. In quel momento soffriva di una malattia inspiegabile, che venne confermata essere la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), comunemente nota come "morbo di Lou Gehrig". Si tratta del quarto caso nel villaggio. Il vicino di un medico locale è morto di SLA 20 anni fa e il medico ha due amici che soffrono ancora di questa malattia.

Dottoressa Emily Lagrange | Fonte della foto: chu-grenoble.fr

C'era una volta la "Ice Bucket Challenge", diventata tendenza sui social network, che sensibilizzava più persone su questa rara malattia. La SLA è una malattia neurologica devastante causata dalla progressiva perdita della funzionalità nervosa nei motoneuroni del cervello, del midollo spinale, degli arti e del torace. I sintomi della malattia solitamente iniziano con spasmi muscolari e debolezza nelle braccia o nelle gambe, difficoltà a deglutire o difficoltà a parlare. Con il progredire della malattia, i pazienti avvertiranno gradualmente debolezza muscolare. I movimenti che un tempo erano facili da eseguire diventano sempre più difficili e i muscoli si atrofizzano lentamente. Il corpo sembra aver perso la fonte della sua forza e gli arti diventano rigidi, come se fossero gradualmente congelati da uno strato di "ghiaccio" invisibile. Nel lungo periodo la SLA compromette il controllo muscolare necessario per muoversi, parlare, mangiare e respirare, causando difficoltà respiratorie e malnutrizione; molte persone finiscono per morire per insufficienza respiratoria.

Attualmente non esiste una cura per questa malattia mortale e la sua causa esatta è sconosciuta, fatta eccezione per una minoranza di casi in cui è ereditaria. A livello mondiale, la SLA è una malattia rara e distribuita in modo abbastanza uniforme: colpisce da due a tre persone ogni 100.000 abitanti ogni anno.

Monchaweng è affollata di turisti durante la stagione turistica, ma la sua popolazione durante l'anno è composta solo da poche centinaia di persone e i villaggi vicini non sono grandi. Sulla base del tasso di incidenza sopra menzionato, la possibilità di trovare qui pazienti affetti da SLA è estremamente ridotta. Tuttavia, negli ultimi dieci anni, Lagrange ha diagnosticato 16 casi di SLA nella zona. L'alto tasso di incidenza giunse del tutto inaspettato per Lagrange, che ricorda di essersi spaventato sempre di più con l'aumentare dei casi.

Perché ci sono così tanti pazienti affetti da SLA in questo piccolo villaggio?

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La nebbia è fitta: la strada per esplorare la causa della malattia

In campo medico, la SLA è sempre stata un problema difficile da superare. Nella maggior parte dei pazienti la causa della SLA non è chiara e solo nel 5-10% dei casi la malattia è riconducibile a un'ereditarietà familiare. Nella maggior parte delle persone affette da SLA ereditaria, c'è una probabilità del 50% che i loro figli ereditino il gene correlato alla malattia[1]. Inoltre, i ricercatori medici hanno scoperto che l'esposizione al fumo di sigaretta, all'inquinamento atmosferico e ad alcune sostanze chimiche industriali è associata a un aumento del rischio di SLA. Diversi studi hanno dimostrato che anche i veterani americani corrono un rischio più elevato di contrarre la SLA rispetto ai non veterani. La ragione di ciò potrebbe essere legata alle specifiche operazioni militari svolte durante il servizio (come l’esposizione a neurotossine) [2, 3]. Tuttavia, l'esatto rapporto causa-effetto non è stato ancora determinato.

Lagrange, insieme al neuroepidemiologo tropicale Philippe Couratier, al neurologo William Camu e ad altri, formò un team per indagare attentamente il gruppo di casi di SLA nel villaggio di Montchavin[4]. Tra il 1991 e il 2013, nel villaggio di Monchaweng sono stati segnalati cinque casi di SLA; tra il 2010 e il 2015 sono stati scoperti altri sette casi, ma non tutti riguardavano residenti permanenti. La maggior parte dei pazienti viveva a Monchaweng da almeno dieci anni, alcuni erano gente del posto che viveva qui da sempre e c'erano anche diversi residenti stagionali senza alcun legame geografico, provenienti da paesi come Francia, Polonia, Turchia, Canada e Regno Unito. Ciò che è ancora più sorprendente è che tra loro ci sia una coppia che si è ammalata. Il marito è originario di Monchawen. Lavora come maestro di sci durante la stagione sciistica e come boscaiolo fuori stagione. Sua moglie lavora in un ristorante. Al marito fu diagnosticata la SLA nel 2005, all'età di 63 anni, e otto anni dopo anche alla moglie fu diagnosticata la stessa malattia.

Tuttavia, tra questi 12 pazienti non è stata riscontrata alcuna relazione genetica/familiare. Nessuno di loro è risultato positivo agli esami del sangue per il gene predisponente alla SLA. Ciò esclude sostanzialmente la possibilità che la malattia sia causata da fattori genetici.

Per trovare il "colpevole" che causava la malattia, Lagrange e altri decisero di partire dai fattori ambientali. Come detective, hanno seguito ogni possibile indizio: test per la presenza di tossine nell'acqua potabile e nel terreno del giardino di Montchaven; composti negli impianti di innevamento delle stazioni sciistiche; e, data una miniera di piombo chiusa da tempo nelle vicinanze, testare il contenuto di piombo e i livelli di radon nelle case dei pazienti, un gas radioattivo emesso dal terreno e dalle pietre.

La strada per scoprire la causa della malattia è piena di alti e bassi e ogni passo è estremamente difficile e confuso. Tuttavia, i ricercatori non sono riusciti a trovare una correlazione univoca e chiara tra i fattori in tutti i pazienti.

Otto anni dopo, hanno raccolto le loro scoperte in un articolo, lasciando la comunità accademica nel mistero. All'epoca, gli studiosi ritenevano che i casi di SLA di Montchavin potessero essere fenomeni casuali. Lagrange ha detto in un'intervista: "Siamo fermi. Non abbiamo più trucchi".

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Implicazioni dell'ipotesi delle cicadee

Il partner di ricerca di Lagrange, il neurologo William Kami, ne ha parlato con lo scienziato esperto in SLA Peter Spencer in occasione di una conferenza accademica tenutasi nel 2017 a Strasburgo, in Francia.

“Sono stati trovati contatti comuni tra i 12 pazienti: tutti tranne uno praticavano un’intensa attività fisica, otto avevano orti, sei avevano mangiato funghi locali, cinque erano maestri di sci e quattro possedevano un ristorante”, hanno scritto Lagrange e Camu in un abstract del loro studio presentato all’incontro. "Ho notato che tra i cibi che consumavano c'erano anche i funghi", ha ricordato Spencer. "Ho chiesto loro che tipo di funghi fossero, perché una specie conteneva la tossina associata ai casi di Guam."

Alla fine della Seconda guerra mondiale, i ricercatori medici americani scoprirono a Guam che tra la popolazione indigena locale, i Chamorro, era diffusa una rara malattia neurodegenerativa. Si sviluppa nello stesso modo della SLA, ma può presentare contemporaneamente sintomi del morbo di Parkinson e di demenza. La gente del posto la chiama malattia di Lytico-bodig (la prima è SLA, la seconda significa Parkinson e demenza, e alcune persone presentano tutti i sintomi contemporaneamente). La malattia era estremamente grave negli anni '50 e '70 e, secondo un rapporto del 1954, l'incidenza locale della SLA era 100 volte superiore alla media globale[5]. Infine, nel 1961, i ricercatori lo chiamarono complesso SLA-parkinsonismo-demenza.
Complesso sclerosi-parkinsonismo-demenza (SLA-PDC).

All'epoca, il National Institutes of Health aprì semplicemente una stazione di ricerca sull'isola per indagare sulla causa della malattia. A causa dell'associazione familiare, i ricercatori hanno inizialmente preso in considerazione le cause genetiche, ma come nel caso delle montagne francesi, anche alcuni immigrati soffrivano della malattia, quindi si sono concentrati sui fattori ambientali.

Tra le numerose ipotesi, spiccava l'ipotesi della Cycas micronesica proposta dall'antropologa nutrizionista Marjorie Whiting nel 1963[6], che divenne l'ipotesi più supportata all'epoca. Nella dieta tradizionale del popolo Chamorro esiste un modo unico di preparare il cibo. Macinano i semi di cicadee fino a ridurli in polvere e poi li trasformano in pasta.

Le cicadee sono piante con una storia molto antica e sono note come "fossili viventi di piante". I loro semi sono grandi come prugne, amidacei, ma altamente tossici. La saggezza Chamorro prevedeva di lasciare i semi tritati in ammollo in acqua per diversi giorni, cambiandola più volte per eliminare le tossine. Tuttavia, questo metodo di trattamento non elimina necessariamente tutte le tossine, il che rappresenta un problema pericoloso.

Sfortunatamente, gli esperimenti sugli animali non hanno verificato che i semi di cicadacia possano causare la SLA-PDC e l'ipotesi è stata infine accantonata. Sono stati studiati attentamente anche altri fattori ambientali, come gli elementi metallici presenti nel terreno e i virus, ma non è stato possibile stabilire una relazione causale. Finora, la strada per scoprire la causa della SLA-PDC è ancora piena di misteri e il dibattito continua.

Alberi di cicadee (in alto a sinistra) e semi di cicadee (in basso a sinistra) e la loro lavorazione tradizionale da parte del popolo Moro. Fonte dell'immagine: PS Spencer /The Canadian Journal of Neurological Sciences, 1987

C'è una persona che non ha rinunciato all'ipotesi delle cicadee: si tratta di Peter Spencer. Negli anni '80, attraverso esperimenti condotti sulle scimmie, scoprì che la tossina β-N-metilammino-L-alanina (BMAA) contenuta nei semi di cicadacia avrebbe portato alla SLA-PDC. Tuttavia, la dose di tossina richiesta per il successo dell'esperimento era troppo elevata e non era conforme alle abitudini alimentari del popolo Chamorro, pertanto la comunità accademica non prese sul serio la sua scoperta. Per quasi quattro decenni, Spencer e i suoi colleghi hanno lavorato su questa questione e sono emersi nuovi indizi. (Naturalmente ci sono stati molti altri progressi nel corso dei decenni, che non tratteremo qui.)

Una ricerca pubblicata da Spencer sulla rivista Frontiers in Neurology nel 2019 ha dimostrato che i semi di cicadacia contengono un'altra neurotossina, la cicasina, che potrebbe essere correlata all'insorgenza della SLA. Un enzima presente nel corpo umano converte la cicadina in metilazossimetanolo (MAM), che metila il DNA e induce mutazioni cellulari, in particolare la degenerazione neuronale. Sebbene il corpo umano abbia anche enzimi in grado di riparare i danni al DNA, Spencer spiega la nuova visione: “I livelli di questo importante enzima di riparazione del DNA sono normalmente bassi nel cervello adulto. Il danno al DNA si accumula e attiva percorsi di segnalazione cellulare associati alle malattie neurodegenerative umane”.[7]

In altre parole, le cicadee danneggiano il DNA. Questo è simile alla cancerogenesi chimica. Il corpo umano provoca anche la metilazione del DNA quando metabolizza nitrosammine e composti di idrazina. L'accumulo di danni al DNA porterà alla fine al cancro e i neuroni non si divideranno, il che potrebbe portare a malattie come la SLA-PDC. Le somiglianze nei meccanismi tra i due offrono nuovi spunti per la ricerca correlata.

Quindi i casi di SLA nel villaggio di montagna francese sono causati da qualche tossina contenuta nei funghi?

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I pericoli nascosti dietro ai gustosi funghi

Lagrange collaborò con Spencer per riprendere le indagini sulle Alpi. Scoprì che tutti i pazienti avevano mangiato un tipo di fungo falso spugnola. Esistono numerose specie di false spugnole, ma la più famosa e velenosa è la Gyromitra esculenta , una delle specie che i malati di SLA di Monchavin raccoglievano e mangiavano. Questa falsa spugnola è comune nelle foreste primaverili di Europa, Asia e Nord America.

La falsa spugnola ha un aspetto unico. Il cappello ha la forma irregolare del cervello (per questo in Cina viene anche chiamato "fungo cervello"). La superficie è ricoperta di rughe e può avere vari colori, tra cui il marrone rossastro, il marrone violaceo, il marrone dorato e il caffè. Il suo bordo non è praticamente collegato allo stelo e appare traballante. La vera spugnola ( Morchella esculenta ) ha un cappello da conico a conico-smussato con numerose fossette sulla superficie disposte ordinatamente, proprio come la pancia di una pecora, da cui deriva anche il suo nome. Il bordo della spugnola è collegato allo stelo e la struttura è relativamente stabile.

Varie forme di spugnole ( Morchella esculenta , a sinistra) e false spugnole ( Gyromitra esculenta , a destra). Credito immagine: Philippe Clowez/mushroom world

Sia le spugnole che le Morchella (false spugnole) sono davvero deliziose, come dimostra il fatto che entrambe hanno l'epiteto specifico "esclenta", che in latino significa "commestibile", a indicare la preferenza della gente per loro. Ironicamente, la gente sa da tempo che le false spugnole sono velenose, ma i commensali continuano a correre rischi e le fanno bollire o essiccare prima di mangiarle nella speranza di eliminare le tossine. Uno studio pubblicato sulla rivista Toxicon nel giugno 2024 ha documentato 118 casi di avvelenamento da false spugnole segnalati tra il 2002 e il 2020: nel 90% dei casi, il colpevole era il fungo Gypsum. I sintomi più comuni di avvelenamento sono vomito, diarrea e mal di stomaco; più di una dozzina di pazienti hanno riportato danni al fegato, un paziente ha riportato danni ai reni e altri pazienti hanno riportato sintomi neurologici quali mal di testa e vertigini. [8]

I vari Paesi hanno politiche diverse sulla vendita di spugnole false: la Francia e la Danimarca ne vietano la vendita, mentre la Finlandia la consente. I finlandesi adorano i funghi e sono stati persino raffigurati sui francobolli. Fonte dell'immagine: finnserver.com

Attraverso la ricerca, Lagrange e i suoi colleghi hanno scoperto che le persone affette da SLA credono che le false spugnole abbiano un effetto "ringiovanente" e ne apprezzano anche il sapore, quindi cercano specificamente queste piante da mangiare. Sapevano tutti che in Francia era vietata la vendita di finte spugnole, così formarono piccoli gruppi segreti per cercare e mangiare funghi. Infatti, metà dei pazienti francesi affetti da SLA hanno manifestato un'intossicazione acuta dopo aver mangiato le false spugnole.

Quindi, è una coincidenza che mangiare spugnole finte porti alla SLA o esiste davvero una relazione causale? Per escludere altri fattori ambientali, i ricercatori hanno creato un gruppo di controllo e hanno selezionato 48 persone della stessa zona che avevano più o meno la stessa età dei pazienti, chiedendo loro di mangiare funghi selvatici ma non le false spugnole. Alla fine si è concluso che, non essendo state riscontrate altre esposizioni chimiche o fisiche significative, il principale fattore di rischio per la SLA nella regione sembra essere l'ingestione ripetuta di questi funghi neurotossici. “Questo è stato il fattore chiave che ha distinto i pazienti affetti da SLA dai controlli”, hanno scritto i ricercatori nel loro articolo.[9]

Diversi studi hanno dimostrato che consumare funghi contenenti tossine dannose per il DNA non è una buona idea e che gli effetti sulla salute di un'assunzione eccessiva di metalli/metalloidi potenzialmente neurotossici sono ampiamente dimostrati. La crescita di piante e funghi comporta per natura un bioaccumulo di metalli/metalloidi nel terreno e nell'acqua, con conseguenti elevate concentrazioni di elementi potenzialmente neurotossici nelle specie utilizzate come alimento (sia coltivate che selvatiche). [10]

Già nel 1968 gli scienziati avevano estratto la tossina principale dalla giromitra, la giromitrina, anch'essa cancerogena. Nel corpo umano, la giroforina può essere convertita in monometilidrazina (MMH), che può attraversare la barriera ematoencefalica e danneggiare il DNA. Questa sostanza, infatti, può essere utilizzata come propellente per carburante altamente efficiente e ha importanti applicazioni nel campo aerospaziale.

Percorso metabolico dalla giroforina alla metilidrazina | Fonte dell'immagine: Riferimento [11]

Spencer ritiene che debba esserci una somiglianza tra i frequenti casi di SLA a Guam e a Monchaweng: tutti i pazienti mangiavano cibi naturali contenenti tossine, e le tossine erano potenzialmente correlate ai composti di idrazina. Diversi studi condotti da Spencer e dai suoi colleghi supportano la sua tesi. Hanno trovato sostanze chimiche correlate all'idrazina con potenziale cancerogeno e neurotossico in alcuni funghi e piante, nonché in prodotti industriali in settori come quello aerospaziale. Provocano danni al DNA (principalmente danni alla O6-, N7- e 8-oxo-guanina), provocando una serie di effetti a valle correlati al cancro e alle malattie neurologiche. I danni al DNA non riparati portano a mutazioni e mitosi incontrollate; Dopo la mitosi, i neuroni tentano di rientrare nel ciclo cellulare, ma subiscono una morte cellulare apoptotica o non apoptotica.

Il ruolo delle sostanze chimiche correlate all'idrazina nel cancro e nelle malattie neurodegenerative | Fonte: Riferimento [12]

Alden Dirks, micologo dell'Università del Michigan che ha studiato i funghi contenenti giromitrina, e i suoi colleghi hanno identificato le false spugnole mangiate dai pazienti francesi. "C'è una crescente mole di letteratura che solleva preoccupazioni circa il potenziale di tossicità cronica nascosta dell'esposizione alla giroforina alle malattie neurodegenerative. Sono necessari ulteriori studi per chiarire la natura di queste associazioni", hanno scritto nel loro articolo.[8]

Tuttavia, alcuni ricercatori sono scettici riguardo alle scoperte di Lagrange e di altri. Jeffrey D. Rothstein, neuroscienziato della Johns Hopkins University School of Medicine, ritiene che l'ammasso di Montchaven sia una coincidenza. Ha fatto notare che in passato sono stati segnalati altri focolai di casi di SLA che in seguito si sono rivelati casuali. A suo parere, sebbene l'ipotesi delle cicadee abbia un certo fondamento, sono necessarie ulteriori ricerche sul caso francese.

Evelyn Talbott, epidemiologa ambientale presso la Facoltà di Sanità Pubblica dell'Università di Pittsburgh, ritiene convincente la teoria della neurotossina. "È scioccante che marito e moglie abbiano entrambi mangiato delle false spugnole e abbiano entrambi sviluppato la SLA, perché i casi di SLA in coppia sono davvero rari", ha affermato.

Il finale incompiuto

Sebbene siano stati individuati alcuni collegamenti tra le false spugnole e la SLA, la ricerca attuale presenta ancora molti limiti e numerose questioni chiave devono essere affrontate. Ad esempio, per quanto riguarda lo specifico meccanismo molecolare con cui le tossine causano la SLA nel corpo umano, sapere semplicemente che le false spugnole contengono tossine e che alcuni pazienti le hanno ingerite non è sufficiente a spiegare completamente l'insorgenza e lo sviluppo della malattia.

Lagrange riconosce che, in quanto neurologa clinica, non ha le competenze per condurre colture cellulari, modelli animali e studi genetici che potrebbero portare la ricerca a nuovi livelli. Tuttavia, la sua collega Kami ha iniziato a testare la loro ipotesi sui topi da laboratorio.

È confortante che non siano stati segnalati nuovi casi dopo l'indagine di LaGrange. Dopo gli anni '80, i casi di SLA-PDC a Guam sono quasi scomparsi. Sembra che questo punti il ​​dito contro le cose che non dovrebbero essere mangiate.

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