Il corpo accumula mutazioni nel corso della vita. Potrebbe essere questa la causa dell'invecchiamento?

Immagina il tuo corpo come un mosaico di cellule con migliaia di mutazioni genetiche che si accumulano nel corso della vita. Molti sono innocui, alcuni sono dannosi e alcuni possono essere benefici per la salute.

Scritto da Amber Dance

Traduzione | XZ

Fonte | Rivista conoscibile

A partire dalla mezza età, le persone diventano un complesso mosaico di cellule per lo più, ma non del tutto, identiche. Fonte dell'immagine: Knowable Magazine

Quando lo spermatozoo e l'ovulo si incontrano per formare un ovulo fecondato, da questo momento inizia la vita; in seguito, l'ovulo fecondato che incorpora i geni di entrambi i genitori subisce una replicazione genetica e una divisione cellulare, formando lentamente l'attuale "tu". Ma in questo momento arrivò anche il "pericolo", ovvero iniziarono ad accumularsi errori nel processo di replicazione genetica.

"Questo processo di accumulo di errori nel genoma continua per tutta la vita", afferma Phil H. Jones, biologo oncologo presso il Wellcome Sanger Institute nel Regno Unito.

Gli scienziati sanno da tempo che occasionalmente possono verificarsi problemi nel sistema di replicazione genetica: è così che spesso si manifesta il cancro. Tuttavia, a causa dei limiti tecnologici dell'epoca, non era chiaro quali geni fossero più fortemente associati al cancro. Solo negli ultimi anni la tecnologia del sequenziamento genetico ha gradualmente raggiunto un livello avanzato e questo "velo" è stato lentamente sollevato: i nostri corpi sono pieni di errori. Ogni persona è un gigantesco mosaico di cellule, la maggior parte delle quali sono identiche ma differiscono nei dettagli.

In teoria, i geni di tutte le cellule del corpo umano provengono dallo stesso genoma e dovrebbero essere uguali, ma non è così. Il genoma di una cellula potrebbe differire anche solo per una "lettera genetica" in un punto, mentre in un altro punto potrebbe mancare un segmento cromosomico più grande. Michael Lodato, biologo molecolare presso la facoltà di medicina dell'Università del Massachusetts, stima che entro la mezza età le persone possano avere circa mille errori genetici in ogni cellula.

Nonostante il meccanismo di replicazione del DNA della cellula sia estremamente preciso e la cellula stessa abbia eccellenti meccanismi di riparazione, queste mutazioni continuano ad accumularsi, nel sangue, nella pelle o nel cervello. Il corpo di un adulto contiene circa 30 trilioni di cellule e ogni secondo si dividono circa 4 milioni di cellule. Nel corso del tempo, anche i geni con tassi di errore estremamente bassi correranno il rischio di accumulare gradualmente errori. (Nelle cellule che producono ovuli e spermatozoi si verificano molti meno errori; il corpo sembra impiegare più energia per prevenire le mutazioni nei tessuti riproduttivi, in modo che il DNA incontaminato possa essere trasmesso alle generazioni future.)

"È un piccolo miracolo che stiamo tutti vivendo una vita normale", ha detto Jones.

Il fatto che le cellule contenenti una mutazione prendano il sopravvento su un tessuto non significa necessariamente che causeranno una malattia. Le mutazioni che promuovono l'espansione clonale cellulare possono essere pericolosi fattori cancerogeni, ma possono anche essere neutri o addirittura benefici, mantenendo l'integrità dei tessuti e non promuovendo il cancro. Fonte dell'immagine: A. Herms e PH Jones /AR CANCER BIOLOGY 2023, Knowable Magazine

Attualmente gli scienziati sono ancora nelle fasi iniziali della ricerca sulle cause e le conseguenze di queste mutazioni. Il National Institutes of Health sta investendo 140 milioni di dollari per catalogare questi geni, mentre il National Institute of Mental Health ha investito decine di milioni di dollari nello studio delle mutazioni cerebrali. Sebbene la maggior parte delle mutazioni siano innocue, alcune hanno implicazioni per il cancro e le malattie neurologiche; Alcuni ricercatori sospettano addirittura che gli errori genomici casuali che si verificano nel corso della vita possano essere una delle cause principali del processo di invecchiamento.

"Sappiamo di queste cose da meno di un decennio e sembra che abbiamo scoperto un mondo completamente nuovo", ha detto Jones. "Non abbiamo ancora scalfito la superficie di ciò che possono fare."

Pieno di dubbi fin dall'inizio

Fin dalla scoperta della struttura del DNA negli anni '50, gli scienziati hanno sospettato che le mutazioni genetiche che si accumulano nei tessuti non riproduttivi, o somatici, potessero contribuire a spiegare le malattie e l'invecchiamento. Solo negli anni '70 i ricercatori scoprirono che le mutazioni che favoriscono la crescita in una piccola frazione di cellule sono all'origine del cancro.

"Si partiva dal presupposto che questo evento accadesse molto, molto raramente", afferma Jan Vijg, genetista presso l'Albert Einstein College of Medicine di Boston, Massachusetts.

Tuttavia, all'epoca era molto difficile rilevare e studiare questa mutazione. Il sequenziamento convenzionale del DNA richiedeva l'estrazione di materiale genetico da un gran numero di cellule e poteva rivelare solo le mutazioni genetiche più comuni, mentre alcune mutazioni genetiche rare non potevano essere rilevate. Le cose hanno cominciato a cambiare intorno al 2008, afferma Siddhartha Jaiswal, biologo delle cellule staminali presso la Stanford University in California. La nuova tecnologia è così sensibile che riesce a rilevare mutazioni in una piccolissima frazione di cellule o addirittura in una singola cellula.

Nei primi anni del 2010, Jaiswal rimase affascinato dal modo in cui le mutazioni si accumulano nelle cellule del sangue di una persona, dando origine ai tumori del sangue. Lui e i suoi colleghi hanno riscontrato il seguente andamento nei campioni di sangue di oltre 17.000 persone: le mutazioni legate al cancro sono rare nelle persone sotto i 40 anni, ma il loro numero aumenta con l'età; soprattutto dopo i 70 anni, quando le cellule portatrici di mutazioni rappresentano il 10% o più delle cellule del sangue**[1]**. Inoltre, il team ha scoperto che le cellule con mutazioni tendono a essere geneticamente identiche e sono cloni. Jaiswal ritiene che ciò possa essere dovuto alla mutazione di una delle migliaia di cellule staminali emopoietiche presenti nel corpo umano, che l'ha resa più capace di crescere e dividersi; decenni dopo, queste cellule mutate iniziano a eliminare le cellule staminali normali, dando origine a un gran numero di cloni mutanti.

Non sorprende che l'accumulo di queste cellule mutate sia strettamente collegato all'insorgenza di tumori del sangue; sono inoltre associati a un aumento del rischio di malattie cardiache, ictus e morte per qualsiasi causa, probabilmente perché favoriscono l'infiammazione. Ma sorprendentemente, questi pazienti avevano un rischio inferiore di un terzo di sviluppare la malattia di Alzheimer**[2] . Jaiswal è coautore di un articolo del 2023 sugli Annals of Medicine sugli effetti sulla salute dei cloni di cellule del sangue, ipotizzando che queste cellule clonate potrebbero essere più efficaci nel popolare il tessuto cerebrale o nell'eliminare le proteine ​​tossiche .[13]**

Mentre Jaiswal e i suoi colleghi portavano avanti il ​​loro studio del 2014 sulle mutazioni nelle cellule del sangue, i ricercatori del Wellcome Sanger Institute hanno iniziato a studiare le mutazioni in altri tessuti, a partire dalla pelle intorno all'occhio. Con l'avanzare dell'età, alcune persone sviluppano palpebre cadenti che devono essere riparate chirurgicamente rimuovendo un po' di pelle. I ricercatori hanno prelevato tessuto cutaneo da quattro persone e ne hanno tagliato sezioni circolari di 1-2 millimetri di diametro per il sequenziamento genetico. "I risultati sono sorprendenti", afferma Inigo Martincorena, genetista del Wellcome Sanger Institute di Cambridge, Massachusetts. Sebbene questi pazienti non abbiano il cancro della pelle, la loro pelle è piena di migliaia di cellule mutate, con un quinto o un terzo di queste cellule contenenti mutazioni associate al cancro[4].

La scoperta che le cellule della pelle di persone che non avevano sviluppato il cancro della pelle presentavano così tante mutazioni fece scalpore. "Sono rimasto sbalordito", ha affermato James DeGregori, biologo oncologo presso l'Anschutz Medical Campus dell'Università del Colorado.

Successivamente, i ricercatori hanno scoperto le stesse popolazioni cellulari mutate in tessuti tra cui l'esofago[5], la vescica[6] e il colon. Ad esempio, le cripte del colon sono piccole depressioni sulla superficie della mucosa del colon che sono una componente importante delle funzioni di assorbimento e secrezione intestinali; Ogni persona possiede circa 10 milioni di queste cripte, ciascuna contenente circa 2.000 cellule, tutte generate da un piccolo numero di cellule staminali presenti in questa cripta. In uno studio su più di 2.000 cripte in 42 individui, i ricercatori hanno trovato centinaia di varianti nei geni delle cripte di persone sui 50 anni[7]. In questa fascia di età, circa l'1% delle cripte normali contiene mutazioni associate al cancro, alcune delle quali possono inibire la proliferazione delle cellule vicine[8], consentendo alle cellule mutanti di occupare le cripte più rapidamente[9]. Questo da solo non è sufficiente a dare origine al cancro del colon-retto, ma in rari casi le cellule possono acquisire ulteriori mutazioni oncogeniche, oltrepassare i confini della cripta e dare origine alla formazione di tumori maligni.

L'interno del colon contiene numerose cripte, o strutture infossate, ciascuna contenente cellule. Queste strutture rendono il colon un luogo ideale per studiare l'evoluzione clonale delle mutazioni. Fonte dell'immagine: Josluis /stock.adobe.com

"Le mutazioni cellulari sembrano essere presenti in ogni organo, il che fa sì che il corpo venga visto come una sorta di campo di battaglia evolutivo", ha affermato Jones. Man mano che le cellule accumulano mutazioni, la loro capacità di crescere e dividersi può aumentare (o diminuire). Nel corso del tempo, alcune cellule più capaci di riprodursi sostituiranno altre cellule, formando una grande popolazione di cloni.

Tuttavia, DeGregori ha sottolineato che "nonostante le mutazioni siano presenti ovunque nel nostro corpo, il nostro corpo non è nel caos". Egli ritiene che i nostri tessuti debbano avere un meccanismo per impedire alle cellule clonate di trasformarsi in cellule cancerose e che non tutte le cellule mutanti formeranno tumori maligni dopo aver continuato a dividersi e a formare gruppi cellulari. Nei topi, i cloni mutanti in sovraproliferazione sono tornati a crescere normalmente, come descritto da Jones e da un coautore nella revisione annuale del 2023 di Cancer Biology [10].

Jones e i suoi colleghi hanno trovato un esempio di autoprotezione dell'organismo anche nell'esofago umano. Durante la mezza età, molti cloni di cellule esofagee (colonie di cellule che si formano da una singola cellula staminale attraverso la normale divisione cellulare) sviluppano mutazioni che interrompono un gene chiamato NOTCH1[11]. Ciò non influisce sulla capacità dell'esofago di spostare il cibo, ma sembra che il cancro abbia bisogno di NOTCH1 per crescere. Sebbene mutazioni dannose possano accumularsi nelle cellule esofagee, queste cellule mutanti sembrano meno inclini a trasformarsi in tumori in assenza di NOTCH1.

In altre parole, le mutazioni genetiche possono essere buone, cattive o neutre. Fortunatamente, spesso prevalgono le mutazioni buone o neutre.

Con l'avanzare dell'età, le dimensioni dei cloni mutanti aumentano. Ogni quadrato rappresenta un centimetro quadrato di tessuto esofageo del soggetto. Il soggetto più giovane (sopra) era un fumatore moderato; gli altri due erano non fumatori. La dimensione e il colore di ogni cerchio rappresentano un clone portatore di una specifica mutazione genetica. A volte i cloni contengono più di una mutazione, ovvero i cerchi si sovrappongono. Le mutazioni in alcuni geni, come TP53 (arancione), favoriscono il cancro, mentre le mutazioni in altri geni, come NOTCH1 (viola), lo sopprimono. Fonte dell'immagine: I.Matrincorena Et al/Science2018, Knowable Magazine

Il cervello non è immune

Poiché le cellule dell'esofago, del colon e del sangue sono in continua divisione, esiste un rischio costante di errori durante la replicazione del DNA. Ma i neuroni nel cervello smettono di dividersi prima o subito dopo la nascita, quindi inizialmente gli scienziati pensavano che sarebbero rimasti geneticamente primitivi. Lo afferma Christopher Walsh, neurogenetista presso il Boston Children's Hospital.

Tuttavia, alcune ricerche suggeriscono che le mutazioni che si accumulano nel corso della vita possono causare problemi al cervello. Già nel 2004, i ricercatori hanno segnalato un paziente affetto dal morbo di Alzheimer che presentava mutazioni in alcune cellule del cervello[12], e la mutazione era nuova e non ereditata da nessuno dei genitori.

Ciò suggerisce che anche le cellule del cervello possono mutare, ha affermato Lodato. Le mutazioni possono verificarsi nelle prime fasi dello sviluppo, prima che lo sviluppo cerebrale sia completo e le cellule smettano di dividersi, oppure, nelle cellule cerebrali mature, il DNA può danneggiarsi e non poter essere riparato normalmente, dando origine alle mutazioni.

Nel 2012, la ricerca sulle mutazioni cerebrali non ereditarie, chiamate anche mutazioni somatiche, stava prendendo piede. Thomas Insel, allora direttore del National Institute of Mental Health, propose che tali mutazioni potessero essere un precursore dello sviluppo di molte malattie mentali[13] e potrebbero spiegare un mistero di lunga data nelle attuali malattie neurologiche: perché i gemelli identici di solito non hanno la stessa malattia mentale (ad esempio, se un gemello ha la schizofrenia, l'altro ha solo circa il 50% di possibilità di sviluppare la stessa malattia).

"Il mosaicismo fornisce una risposta molto convincente", afferma il neuroscienziato Mike McConnell, attualmente direttore scientifico della Lennox-Gastaut Syndrome Foundation, un'organizzazione no-profit che supporta le famiglie e ricerca le forme gravi di epilessia.

A partire dai primi anni del 2010, McConnell, Walsh, Lodato e altri hanno iniziato a catalogare le mutazioni, grandi e piccole, presenti nel cervello delle persone decedute. Hanno contato le delezioni e le duplicazioni di singoli geni, geni multipli o interi cromosomi[14] e hanno scoperto che interi segmenti cromosomici del genoma venivano spostati in nuove posizioni. In un campione del cervello di una persona deceduta di 50 anni, hanno trovato 1.000 o più mutazioni a base singola nel codice genetico di ciascuno dei neuroni [15]. La scoperta “ci sembrava del tutto impossibile e dubitavamo di noi stessi”, ricorda Walsh.

Di fronte a risultati così sorprendenti, i ricercatori hanno condotto ulteriori indagini. Esaminando 159 neuroni di 15 persone morte tra i quattro mesi e gli 82 anni, hanno scoperto che il numero di mutazioni aumentava con l’età, il che suggerisce che gli errori si accumulano nel tempo[16], nel cervello proprio come in altre parti del corpo. "Il cervello è un mosaico profondo."

Per esplorare ulteriormente questo mosaicismo, il National Institute of Mental Health ha finanziato una serie di progetti dal 2015 al 2019, con campioni raccolti principalmente da oltre 1.000 persone neurotipiche o affette da patologie quali la sindrome di Tourette e il disturbo dello spettro autistico.

Le mutazioni costituite da una sola lettera sono le più comuni, afferma McConnell, che ha co-diretto il progetto. I ricercatori hanno accumulato più di 400 terabyte di sequenze di DNA e altri dati e hanno sviluppato strumenti analitici, creando una potente piattaforma che sosterrà la prossima ondata di ricerca sul mosaicismo cerebrale. Attraverso questo lavoro e altri studi, gli scienziati hanno collegato il mosaicismo cerebrale a disturbi neurologici tra cui l'autismo, l'epilessia e la schizofrenia.

Nel laboratorio di Lodato, gli studenti laureati Cesar Bautista Sotelo e Sushmita Nayak stanno studiando come le mutazioni accumulate portano alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA, nota anche come morbo di Lou Gehrig). I genetisti sono stati in grado di identificare mutazioni note solo nel 10% circa dei casi non ereditari,[17] ma nuovi dati sul mosaicismo suggeriscono che molte più persone potrebbero avere mutazioni genetiche della SLA nel cervello o nel midollo spinale anche se non le hanno in altre parti del corpo.

Ciò è importante perché gli scienziati stanno sviluppando terapie geniche per la SLA,[18] una malattia in cui sono coinvolti più di 40 geni che, quando mutati, causano la SLA. Nel 2023, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato il primo trattamento di questo tipo, che disattiva un comune gene mutato della SLA. Pertanto, affinché i pazienti possano ricevere questo trattamento, è necessario che conoscano la propria mutazione.

Pertanto, afferma Nayak, “sosteniamo fermamente un cambiamento nell’attuale pratica di diagnosi della SLA”. Oltre all'esame del DNA nei campioni di sangue, è opportuno esaminare anche altri tessuti, come la saliva, i capelli o la pelle, per individuare eventuali mutazioni del gene SLA, nel caso in cui queste si verifichino durante lo sviluppo cellulare. Sebbene queste cellule non producano sangue, sono coinvolte anche in altre attività fisiologiche.

Indizi sull'invecchiamento

Attualmente, le implicazioni sanitarie del mosaicismo sono per lo più troppo vaghe, soprattutto in casi come quelli dei cloni di cellule del sangue. "Non stiamo davvero sostenendo che la gente debba preoccuparsi di questo", ha affermato Jaiswal. "In questa fase non c'è motivo di testare persone sane."

Ma molti scienziati ritengono che i risultati forniscano la prova di una teoria di lunga data: che le mutazioni che si verificano durante la vita di una persona possono essere associate all’invecchiamento**[19]**. Martincorena e colleghi hanno testato la teoria in uno studio del 2022. Hanno pensato che se l'accumulo di mutazioni determina l'invecchiamento, allora gli animali dalla vita breve, come i topi, dovrebbero accumulare mutazioni più velocemente, mentre le specie longeve, come gli esseri umani, dovrebbero accumulare mutazioni più lentamente, forse perché hanno migliori meccanismi di riparazione.

Per approfondire questa idea, i ricercatori hanno intrapreso una ricerca durata cinque anni. Hanno studiato campioni di cripte del colon di otto esseri umani e animali, tra cui 19 ratti e topi; 15 animali domestici, tra cui gatti, cani, mucche, conigli, ecc.; e altri 14 animali, tra cui tigri, lemuri, delfini e ratti talpa nudi, tra cui i ratti talpa nudi sono famosi per la loro lunghissima durata di vita, superiore ai 30 anni. Come previsto, più a lungo vive una specie, più basso è il suo tasso di mutazione.[20]

I ricercatori hanno analizzato le cripte del colon di diversi animali e hanno scoperto che le specie con una durata di vita più lunga, come gli esseri umani, presentavano bassi tassi di mutazione, mentre le specie con una durata di vita più breve, come i topi, presentavano alti tassi di mutazione, il che è coerente con una consolidata teoria secondo cui le mutazioni somatiche sono associate all'invecchiamento. Fonte dell'immagine: A. Cagan et al/Nature 2022, Knowable Magazine

“Questo non dimostra che le mutazioni somatiche causino l’invecchiamento, ma la possibilità che almeno svolgano un ruolo è coerente con la teoria”, ha affermato Martincorena. Sono due i fattori che entrano in gioco: le mutazioni accumulate portano a durate di vita più brevi, ma la durata di vita più breve rende la protezione dalle mutazioni meno critica, quindi le specie con vita più breve investono meno nella riparazione del DNA.

L'idea che le mutazioni possano causare l'invecchiamento è allettante perché suggerisce che se riuscissimo a eliminare queste mutazioni, potremmo trovare una "fonte della giovinezza". "Se trovassi un modo per impedire che queste mutazioni si accumulino domani, penso che sarei un uomo super ricco", afferma Bautista Sotelo. Almeno una startup biotecnologica, la Matter Bio di New York City, ha raccolto fondi per riparare il genoma umano. Ma se un piano del genere possa essere implementato in un’ampia gamma di cellule è un’altra questione: “Non credo che si possano eliminare completamente queste mutazioni”, afferma DeGregori.

La storia della mutazione è ben lungi dall'essere finita. "Sulla base delle scoperte che abbiamo fatto finora, il viaggio è appena iniziato", ha affermato Martincorena. "Mi aspetto che nei prossimi anni ci saranno molte sorprese."

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