Come trattare le malattie autoimmuni, come la dermatite atopica?

Ho incontrato una ragazza che soffriva di dermatite atopica grave. Ha affermato di avere lesioni cutanee e pigmentazioni in molte parti del corpo. Di recente ha incontrato un ragazzo per il quale è innamorata, ma a causa delle cicatrici che ha sul corpo non ha osato affrontarlo. Sente addirittura che porterà questo fardello per il resto della sua vita e che non sarà mai felice.

In realtà, penso che non dovremmo essere così pessimisti, perché emergono costantemente nuove tecnologie che potrebbero aiutare a risolvere il problema della dermatite atopica. Oggi parliamo di come affrontare le malattie autoimmuni?

01. Cellule immunitarie chimeriche per il trattamento delle malattie autoimmuni

Prendiamo come esempio il 2024. Se presti attenzione al progresso tecnologico, noterai anche l'applicazione accelerata delle nuove tecnologie.

Qual è la tecnologia più degna di nota nel 2024? Le persone che operano in settori diversi hanno obiettivi diversi. È interessante notare che le riviste più importanti Nature e Science hanno entrambe la stessa opinione sullo stesso argomento scientifico nei loro primi dieci articoli scientifici annuali, vale a dire l’uso di cellule immunitarie chimeriche per trattare le malattie autoimmuni [1,2]. Le malattie autoimmuni sono spesso accompagnate da molteplici patologie coesistenti. L'avvento di nuove terapie biologiche ha portato nuove speranze per la cura di malattie così complesse.

I primi dieci articoli pubblicati su Nature e Science riguardano tutti la terapia cellulare immunitaria chimerica

Attualmente in Cina sono nate numerose aziende farmaceutiche innovative che stanno sviluppando vari farmaci mirati ai fattori patogeni delle malattie autoimmuni, come lo scipitobazumab che ha come bersaglio l'IL-4 (utilizzato per trattare la dermatite atopica, la sinusite cronica con polipi nasali); rilonacept che ha come bersaglio l'IL-1 (utilizzato per trattare la sindrome periodica giovanile associata alla criopirina); e celecoxib che ha come bersaglio l'IL-17 (utilizzato per trattare la psoriasi), ecc.

Questa volta, sia Nature che Science Top Ten hanno proposto l'immunoterapia chimerica per l'uso nelle malattie autoimmuni, che potrebbe rappresentare una nuova possibilità per malattie autoimmuni come la dermatite atopica.

02. Malattia autoimmune, l'"auto-attacco" del sistema immunitario

Nella serie televisiva "Wulin Wai Zhuan", il meraviglioso dibattito tra Xiucai e Ji Wuming porta Ji Wuming al paradosso di "Mi uccido". Da allora, "I x myself" è diventato un meme classico e si è ampiamente diffuso in numerosi attacchi e chat. Le malattie autoimmuni sono il vero “io x me stesso”. Il sistema immunitario umano è un potente guardiano. Non solo può resistere ai microrganismi nocivi estranei come batteri e virus, ma può anche eliminare le proprie lesioni nocive, come infiammazioni, cellule mutate, ecc. Tuttavia, nei pazienti con malattie autoimmuni, il sistema immunitario non riesce a distinguere tra amici e nemici e invece dirige i suoi attacchi contro se stesso.

Tra le numerose malattie autoimmuni, le malattie infiammatorie di tipo 2 sono le più comuni e complesse e comprendono una varietà di patologie come la dermatite atopica, la rinite allergica, l'asma, le allergie alimentari, ecc. Successivamente, prenderemo come esempio la dermatite atopica, che è relativamente matura e ha una chiara catena logica, per vedere come scienziati e medici risolvono il problema dell'autoimmunità.

03. Che cos'è la dermatite atopica?

La dermatite atopica (DA) è un'infiammazione cronica della pelle. A differenza di altre dermatiti, è una malattia autoimmune. Poiché le cellule immunitarie dell'organismo producono risposte anomale persistenti alle barriere cutanee danneggiate, si verificano sintomi di dermatite difficili da curare. Non solo, la dermatite atopica causa spesso rinite, asma e altre malattie, che possono essere descritte come "una malattia che causa più malattie". Pertanto è urgente trovare metodi efficaci per affrontarla.

Come si può trattare una malattia autoimmune, la dermatite atopica? Ne parliamo più avanti.

04. Metodo semplice e rudimentale: soppressione dell'immunità

Innanzitutto, un inizio semplice e crudo: sopprimere l'immunità. Poiché un gran numero di persone soffre di dermatite atopica, la ricerca su questo argomento è stata avviata molto presto. I ricercatori hanno scoperto che la dermatite atopica è strettamente correlata all'immunità, per cui hanno scelto un metodo clinico apparentemente semplice e diretto: la soppressione dell'immunità. Dopotutto, l'immunità gioca un ruolo chiave nell'insorgenza della dermatite atopica e sopprimere l'immunità può effettivamente alleviare i sintomi della dermatite. Ma presto sorsero dei problemi.

L'immunità umana è una garanzia a tutto tondo per la salute dell'organismo. Quando l'immunità complessiva viene soppressa, si presentano vari problemi. Dopo l'uso di immunosoppressori, aumenta l'incidenza di eventi clinici correlati agli immunosoppressori come danno renale acuto, avvelenamento epatico e febbre [3]. Contemporaneamente è aumentata anche l'incidenza del cancro. Non è difficile capirlo, perché identificare ed eliminare le cellule tumorali è una delle funzioni più importanti del sistema immunitario. Quando il sistema immunitario è soppresso, la capacità di regolare i tumori si indebolisce e il rischio di cancro aumenta naturalmente.

05. Svolta relativamente precisa: immunosoppressori JAKi

Di fronte al problema degli immunosoppressori diffusi, i ricercatori hanno scoperto, attraverso ricerche continue, che JAK svolge un ruolo importante nello sviluppo della dermatite atopica. In quanto tirosina chinasi non recettoriale, la JAK può interagire con una varietà di citochine (come le interleuchine IL) per formare una complessa rete di segnalazione immunitaria. Gli inibitori JAK possono inibire l'attività della JAK, bloccare la trasduzione del segnale delle cellule immunitarie e regolare la risposta immunitaria, esercitando così un effetto immunosoppressivo.

Ben presto vennero sviluppati una serie di inibitori JAK, come gli inibitori JAK orali Upadacitinib, Abrocitinib, e gli inibitori JAK topici Delgocitinib e Ruxolitinib, che arricchirono notevolmente le opzioni terapeutiche per la dermatite atopica.

Tuttavia, con l'aumentare della durata della terapia, emergono gradualmente nuovi problemi. Da un lato, la JAK è coinvolta in molteplici percorsi di segnalazione delle citochine e l'inibizione della JAK influirà inevitabilmente su altre normali funzioni fisiologiche. D'altro canto, quando la concentrazione intracellulare dell'inibitore JAK1 aumenta, l'inibitore JAK1 perde la sua selettività, con conseguente diminuzione dell'efficacia terapeutica. Pertanto, abbiamo ancora bisogno di strategie di trattamento più precise

06. Avanzamento più preciso: farmaci anticorpali monoclonali

Come ottenere un trattamento più preciso? Man mano che la ricerca sulla dermatite atopica si approfondisce, si scopre che si tratta di un processo estremamente complesso. Poiché la dermatite atopica coinvolge più geni, è difficile risolvere il problema prendendo di mira un singolo gene e un trattamento ad ampio spettro ripeterebbe gli stessi errori. Quindi, è possibile trovare un modo per agire su più geni contemporaneamente? Ciò richiede l'ausilio della struttura proteica. Sono presenti siti di legame corrispondenti in diverse parti della conformazione spaziale della struttura proteica. Questa caratteristica può essere sfruttata per consentire alle proteine ​​di svolgere più funzioni.

Nel trattamento di malattie infiammatorie di tipo 2 come dermatite atopica, rinite allergica, asma e allergie, gli scienziati hanno rivolto la loro attenzione alla famiglia IL oltre a JAK e la chiave è diventata trovare anticorpi proteici in grado di legarsi a più IL. In realtà questa idea è estremamente difficile. Prendendo ad esempio lo sviluppo dello scipibaimab, dopo aver selezionato una libreria di decine di miliardi di anticorpi, la maggior parte degli anticorpi non era in grado di legarsi a più siti o presentava problemi quali la stabilità del legame.

Dopo molteplici screening, abbiamo finalmente ottenuto 500 anticorpi ad alto legame e con un grande potenziale. Dopo un ulteriore screening basato sulla conformazione spaziale, abbiamo finalmente ottenuto sepakisumab con buona stabilità e immunogenicità. Dal punto di vista della struttura proteica, lo scipikimab presenta evidenti vantaggi nel legame con la struttura spaziale delle proteine. Può legarsi contemporaneamente a IL-4Rα, IL-13 Rα1 e IL-13. Questi fattori interleuchinici sono i fattori chiave nello sviluppo della dermatite atopica.

Studi clinici hanno dimostrato che lo scipinib è più efficace nel trattamento della dermatite atopica, con un tasso di risposta EASI-75 fino al 92,5%. Può anche migliorare efficacemente i sintomi del prurito della dermatite atopica e l'effetto è relativamente rapido. Secondo il feedback dei medici, alcuni pazienti hanno notato un miglioramento del prurito dopo aver assunto il medicinale per un giorno e l'eruzione cutanea si è gradualmente attenuata. La velocità di miglioramento complessiva è la migliore tra i farmaci simili.

I dati clinici dimostrano inoltre che lo scipitobazumab ha un effetto migliorativo sulla testa e sul collo, sul tronco e sugli arti. Anche lo scipikimab può produrre buoni effetti migliorativi, in particolare nella zona della testa e del collo, dove in passato gli agenti biologici non si sono dimostrati efficaci nel ridurre le lesioni cutanee.

Poiché lo scipinib agisce in modo più preciso sulla dermatite atopica, evita in una certa misura molti dei problemi dei tradizionali immunosoppressori ad ampio spettro. Allo stesso tempo, ha mostrato prospettive di applicazione anche in altre malattie immuno-correlate, come la recente indicazione approvata per la sinusite cronica con polipi.

07. La terapia CAR-T è promettente

Oggigiorno, con lo sviluppo dell'immunologia, sta emergendo una nuova generazione di immunoterapia: la terapia CAR-T. CAR-T è l'abbreviazione di chimeric antigen receptor T cells, che in cinese significa terapia con cellule T recettoriali antigeniche chimeriche. Come suggerisce il nome, trasforma le cellule T immunitarie, conferendo loro una maggiore capacità di riconoscimento cellulare. L'insufficienza delle cellule immunitarie è proprio la causa principale di numerose malattie immunitarie, e la dermatite atopica non fa eccezione. Durante la sua patogenesi, le cellule T autoreattive possono partecipare alla risposta immunitaria della pelle a vari livelli [5].

Tradizionalmente, è stato difficile per noi manipolare direttamente le cellule T, ma lo sviluppo della tecnologia CAR-T negli ultimi anni lo ha reso possibile. Forse in futuro potremo vedere più applicazioni della tecnologia CAR-T nel trattamento della dermatite atopica.

Infine, penso che il fatto che i primi dieci articoli su Nature e Science nel 2024 abbiano entrambi dato priorità all'immunoterapia chimerica per il trattamento di malattie estremamente difficili come le malattie autoimmuni significhi che questa tecnologia sta facendo rapidi progressi, quindi la soluzione alla dermatite atopica non è lontana, quindi non siate pessimisti!

1 NATURE'S 10 Dieci persone che hanno contribuito a plasmare la scienza nel 2024.Nature | Italiano: 19/26 dicembre 2024 | 543

2 SCIENZA 2024 La svolta dell'anno.Scienza Volume 386, Numero 6727: 2024 Dicembre 2024

3 Armstrong, April W., et al. "Modelli di utilizzo nel mondo reale di immunosoppressori sistemici tra pazienti adulti statunitensi affetti da dermatite atopica". Versione italiana della versione italiana della PLoS One.

4 Weidinger, Stephan. "Dermatite atopica. Nature Reviews (2018) 4: 1."

5Carlier, Tina De Bruyn, et al. "Linfociti T autoreattivi e il loro ruolo nella dermatite atopica." Rivista di autoimmunità 120 (2021): 102634.