Dalla resistenza ai farmaci alla cura: il piano "attacco di precisione" per Cryptococcus neoformans

Prodotto da: Science Popularization China

Autore: Yang Changjialian Chen Lei (Istituto di Microbiologia, Accademia Cinese delle Scienze)

Produttore: China Science Expo

Nota dell'editore: per decifrare gli ultimi misteri delle scienze della vita, il progetto tecnologico all'avanguardia di China Science Popularization ha lanciato una serie di articoli intitolata "Nuove conoscenze della vita", che interpreta i fenomeni della vita e svela i misteri della biologia da una prospettiva unica. Addentriamoci nel mondo della vita ed esploriamo infinite possibilità.

In media, ogni minuto nel mondo sette persone perdono la vita a causa di infezioni fungine. Nella pratica clinica si verificano spesso insuccessi nella terapia farmacologica antimicotica e infezioni ricorrenti, con conseguente elevato tasso di mortalità.

Tra queste, la meningite fungina è la più mortale. La sua eziologia è complessa, con un tasso di mortalità superiore al 40%, rappresentando una seria minaccia per i pazienti immunodepressi e gli anziani. Il "colpevole" che causa la meningite fungina si chiama Cryptococcus neoformans, provoca circa 180.000 decessi ogni anno in tutto il mondo ed è diventato una sfida importante per la salute pubblica.

Il team di Wang Linqi dell'Istituto di Microbiologia dell'Accademia Cinese delle Scienze ha pubblicato importanti risultati di ricerca su una rivista autorevole internazionale, scoprendo che il glucosio cerebrale può indurre il Cryptococcus neoformans a sviluppare resistenza all'amfotericina B. Il team ha trovato una potenziale svolta terapeutica, offrendo nuove speranze per il trattamento della meningite fungina.

Cos'è esattamente la meningite fungina? Come è successo?

Cryptococcus neoformans e meningite fungina

Il Cryptococcus neoformans è il principale agente patogeno che causa la meningite fungina, rappresentando una minaccia particolarmente mortale per le persone con difese immunitarie compromesse, come i malati di AIDS, i pazienti sottoposti a trapianto e gli anziani. Questo fungo è altamente adattabile e può penetrare la barriera ematoencefalica, entrare nel tessuto cerebrale e colpire il sistema nervoso del paziente causando meningite cronica.

Una volta infettati, i pazienti devono spesso sottoporsi a cure a lungo termine, subire recidive della malattia e correre un rischio maggiore di morte.

Attualmente, l'unico farmaco fungicida per il trattamento della meningite criptococcica è l'amfotericina B. In vitro, questo farmaco ha un'eccellente attività di uccisione contro Cryptococcus, ma nella pratica clinica, il fallimento del trattamento e l'infezione ricorrente della meningite criptococcica si verificano frequentemente. In passato si trattava di un problema spinoso che aveva assillato scienziati e medici.

Solo nel 2024 il team di Wang Linqi dell'Istituto di Microbiologia dell'Accademia Cinese delle Scienze ha scoperto che il glucosio nel cervello può indurre il Cryptococcus neoformans a diventare resistente all'amfotericina B! Il team ha inoltre condotto ulteriori ricerche e ha scoperto una potenziale svolta terapeutica.

Il tiro alla fune del glucosio nel cervello

In passato, abbiamo sempre pensato che la resistenza ai farmaci fosse causata principalmente da mutazioni genetiche nei funghi stessi, ma la ricerca del team di Wang Linqi ha rivelato una prospettiva completamente nuova: la tolleranza antimicotica indotta dall'ospite, che è mediata da cellule fungine metabolicamente attive e dipende dall'induzione di fattori specifici dell'ospite. La resistenza fenotipica non è correlata a mutazioni genetiche, ma è innescata da cambiamenti nelle condizioni o nell'ambiente.

Negli ultimi 20 anni, gli scienziati hanno confermato l'esistenza di una resistenza fenotipica fungina in condizioni in vitro, ma non hanno trovato prove fondamentali dell'esistenza di una resistenza fenotipica fungina in vivo. Attraverso lo screening sistematico di circa 340 metaboliti, il team di ricerca ha scoperto che il glucosio è un fattore chiave che influenza la resistenza fenotipica del Cryptococcus neoformans all'amfotericina B nei campioni di liquido cerebrospinale umano (il sito principale di colonizzazione del Cryptococcus neoformans nel cervello).

L'amfotericina B uccide il fungo principalmente legandosi all'ergosterolo nella membrana cellulare fungina, distruggendo così la membrana cellulare. Tuttavia, le concentrazioni di glucosio nel liquido cerebrospinale possono indurre il fattore di trascrizione Mig1 della proteina Cryptococcus neoformans a entrare nel nucleo cellulare, spingendo così il fungo a produrre più ceramide fosforilata con inositolo (IPC), una molecola in grado di "competere" con l'ergosterolo per l'amfotericina B.

È come un tiro alla fune, in cui l'ergosterolo e l'IPC tirano entrambe le estremità dell'amfotericina B, con l'IPC che tira con più forza, indebolendo significativamente la capacità dell'amfotericina B di legarsi al suo bersaglio. Questo spiega anche perché in alcuni pazienti, anche in assenza di mutazioni genetiche fungine, gli effetti del trattamento non sono comunque ottimali. Si scopre che i cambiamenti nell'ambiente ospite, come la concentrazione di glucosio, alterano silenziosamente gli effetti terapeutici del farmaco.

Diagramma schematico del modello di tolleranza all'Am B indotta dal glucosio nella meningite criptococcica

(Fonte dell'immagine: Riferimento 1)

Nuova strategia per superare la resistenza dei funghi ai farmaci

Dal momento che il glucosio è una causa importante di resistenza ai farmaci, concentrarsi sul blocco di questo meccanismo potrebbe aiutare a migliorare gli effetti terapeutici dei farmaci?

La risposta è sì.

Il team di ricerca ha scoperto un farmaco chiamato Aureobasidina A (AbA), in grado di inibire la sintesi degli enzimi IPC. In altre parole, l'aureobasidina A può interagire con l'amfotericina B per indebolire il "potere" dell'IPC di competere con l'ergosterolo, eliminando così la resistenza fenotipica fungina indotta dal glucosio.

Quando l'aureobasidina A e l'amfotericina B sono state utilizzate in combinazione, sono emersi effetti sorprendenti. In un modello di meningite nei topi, questo nuovo regime non solo ha migliorato significativamente il tasso di guarigione rispetto alla tradizionale terapia di combinazione di amfotericina B e flucitosina, ma ha anche eliminato completamente il Cryptococcus dal cervello nel 70% dei topi. Sebbene questa opzione terapeutica necessiti ancora di ulteriori sperimentazioni cliniche, porta senza dubbio nuove speranze per il futuro trattamento della meningite fungina.

La resistenza ai farmaci di Cryptococcus neoformans è diventata un problema spinoso per i sistemi medici di tutto il mondo e per questo motivo l'Organizzazione Mondiale della Sanità l'ha inserita tra i livelli più alti nell'"Elenco dei patogeni fungini prioritari". La scoperta dell'aureobasidina A ha portato nuove speranze per il trattamento farmacologico antimicotico . Ancora più importante, il suo bersaglio è localizzato solo nelle cellule fungine e non ha alcun effetto sulle cellule umane, quindi è molto sicuro.

Sebbene il farmaco sia attualmente efficace solo contro alcuni funghi, alcuni studi hanno dimostrato il suo potenziale nel trattamento delle infezioni criptococciche. In futuro saranno necessari ulteriori studi clinici per verificarne la sicurezza e l'efficacia e ampliarne ulteriormente il campo di applicazione.

Lavoriamo insieme per proteggere la nostra salute

La ricerca globale sui funghi è iniziata tardi e molti problemi di base non sono ancora stati risolti. Con il riscaldamento globale, l'aumento del numero di persone immunodepresse e il crescente abuso di antibiotici, il rischio di infezioni fungine aumenta di anno in anno. Per superare davvero questo problema, non sono necessari solo gli sforzi dei ricercatori scientifici, ma anche l'attenzione e la comprensione del pubblico. Forse qualche piccola conoscenza appresa casualmente nella vita di tutti i giorni, come "i pazienti diabetici devono controllare la glicemia per prevenire la recidiva delle infezioni fungine", può trasformarsi in uno scudo protettivo per la tua vita sana.

Riferimenti:

1. Chen, L. Il glucosio cerebrale induce la tolleranza del Cryptococcus neoformans all'amfotericina B durante la meningite. Nature Microbiology 9, (2024).