La generazione post-anni '90 riscrive i libri di testo! Rinfrescare la nostra comprensione della funzione delle proteine ​​del cervello umano

Quando Sun Chao vide la lettera di rifiuto nella sua cassetta della posta, rimase sbalordito per diversi secondi. Questa è una lettera di rifiuto da parte di Science. Nell'allegato, tre revisori hanno espresso elogi unanimi: "Questo è uno studio straordinario ed è prevedibile che avrà un impatto di vasta portata dopo la pubblicazione". Tuttavia, la redazione non ha fatto proprie le opinioni dei revisori e ha invece concluso che l'articolo doveva essere respinto per la pubblicazione. Di fronte ad atteggiamenti diametralmente opposti, il team di Sun Chao scrisse una seconda e-mail per chiedere alla redazione della rivista l'opportunità di apportare delle revisioni. Questa volta la redazione fu d'accordo. Dopo una sola revisione e una revisione, questa ricerca, che era stata respinta, è stata pubblicata con successo a "velocità miracolosa" nel maggio di quest'anno. È anche la prima volta che Sun Chao, 32 anni, pubblica un articolo su Science come primo autore. "Se ti poni un'altra domanda quando presenti un articolo, forse arriverà un punto di svolta." Sun Chao, ora ricercatore indipendente presso l'Istituto di neuroscienze traslazionali dell'Università di Aarhus in Danimarca, ha affermato con emozione.

Sun Chao ha pubblicato un articolo scientifico come primo autore

Una scoperta che "riscrive i libri di testo"

Questa ricerca, pubblicata su Science, proviene dall'Istituto per la ricerca sul cervello della famosa "fabbrica del premio Nobel", il Max Planck Institute (MPI) in Germania. Il cervello è la parte più evoluta del sistema nervoso umano, nonché lo strumento più complesso e sofisticato. L’oggetto della ricerca di Sun Chao è il “soldato pulitore” più discreto del sistema operativo del cervello: il proteasoma. Il cervello umano ha oltre 100 trilioni di sinapsi. Queste connessioni sinaptiche definiscono i circuiti neurali e immagazzinano informazioni per tutta la vita. Tuttavia, la "durata di conservazione" media delle proteine, le principali molecole funzionali all'interno delle sinapsi, è di una sola settimana. Il proteasoma, detto anche "soldato pulitore", è responsabile dello "smaltimento dei rifiuti" delle vecchie proteine. Si ritiene generalmente che il proteasoma sia composto da due complessi, 19S e 20S, che si presentano in coppia e lavorano simultaneamente: il primo è responsabile del "comando" e del riconoscimento delle proteine ​​vecchie; quest'ultimo è responsabile dell'"esecuzione" e della decomposizione delle vecchie proteine. Tuttavia, il team del Max Planck Institute presso cui Sun Chao ha lavorato durante il suo periodo post-dottorato ha scoperto che i due componenti del proteasoma non hanno una corrispondenza biunivoca nelle sinapsi cerebrali, che il complesso regolatore 19S è due volte più numeroso del complesso regolatore 20S e che il 70% dei complessi regolatori 19S si trova in uno stato libero e indipendente. È importante notare che il complesso regolatore 19S libero sembra interagire con molte proteine ​​sinaptiche, comprese quelle coinvolte nel rilascio e nel rilevamento dei neurotrasmettitori, regolando così la trasmissione e l'immagazzinamento delle informazioni nelle sinapsi. Ciò significa che complessi meccanismi proteici potrebbero essersi adattati alle esigenze subcellulari e "al chiaro di luna" svolgere funzioni alternative. Questa ricerca ha ampliato la nostra comprensione della funzione delle proteine ​​sinaptiche e sarà più utile nel trattamento delle malattie neurologiche causate dalla disfunzione sinaptica, come il morbo di Parkinson e l'Alzheimer. Si può dire che questa è una scoperta che riscrive i libri di testo. "Siamo molto sicuri del nostro lavoro, quindi quando abbiamo ricevuto la lettera di rifiuto, ci siamo sentiti più confusi che delusi." Sun Chao ipotizzò che forse, come avevano commentato i revisori, questa ricerca avrebbe avuto prevedibili impatti di vasta portata, così la redazione di Science respinse direttamente il manoscritto quando non ci fu abbastanza tempo per completare l'esperimento. In quanto collaboratore, Sun Chao è ben consapevole della naturale disuguaglianza tra lui e le riviste più prestigiose. Ha affermato: "Per riviste di alto livello come Nature e Science, se si perde accidentalmente un articolo, non è una grande perdita; ma per i collaboratori, è un'importante opportunità per cui bisogna lottare".

Trova il martello giusto per colpire il chiodo

Sun Chao ha affermato che la difficoltà maggiore nella ricerca in campo biologico è quella di avere sia il "martello" che il "chiodo", ovvero l'adattamento dei metodi e dei problemi. Ha usato un'analogia: "Uno scienziato che fa ricerca metodologica è come tenere in mano un martello ma non sapere quale chiodo colpire; uno scienziato che fa ricerca biologica è come trovare il chiodo ma non sapere quale martello usare". Prendendo ad esempio questo ultimo studio pubblicato su Science, in passato sono stati condotti pochi studi sul fenomeno del "lavoro part-time" del proteasoma. Il motivo è che questi "soldati pulitori" sono troppo piccoli per essere osservati con i metodi convenzionali. Se esistesse una tecnologia di osservazione in grado di raggiungere un ingrandimento quasi infinito, potremmo vedere chiaramente che nel cervello ci sono decine di miliardi di cellule nervose, centinaia di sinapsi su ogni cellula nervosa, centinaia o migliaia di proteine ​​su ogni sinapsi e i "soldati pulitori", i proteasomi 19S e 20S, che si spostano tra queste proteine.

Questa tecnologia magica è esattamente il "martello" utilizzato da Sun Chao in questa ricerca: la tecnologia di imaging DNA-PAINT. Questa tecnologia, sviluppata dal Max Planck Institute for Biochemistry, è un'estensione della microscopia a fluorescenza a super risoluzione. Invece di identificare le proteine ​​attraverso le tradizionali molecole fluorescenti, etichetta direttamente le sequenze di DNA proteico per ottenere immagini ad alta fedeltà con risoluzione nanometrica. Nel 2014, la microscopia a fluorescenza a super risoluzione ha vinto il premio Nobel per la chimica. Quell'anno, durante la cerimonia di premiazione, Sven Lidin, allora presidente del comitato per il premio Nobel per la chimica, si strappò una ciocca di capelli per spiegare a tutti questa scoperta. Il diametro di un capello umano è di circa 100 micron, facilmente visibili con un microscopio ottico tradizionale; ma il diametro di un batterio è di soli 200 nanometri circa, superando il limite di un microscopio ottico tradizionale. La tecnologia di microscopia a fluorescenza ad altissima risoluzione sviluppata da tre scienziati, tra cui il professor Stefan W. Hell del Max Planck Institute, ha infranto i limiti dei tradizionali microscopi ottici e ha portato le osservazioni del mondo microscopico nell'era nano.

"Se la soglia tecnica di una ricerca è relativamente alta, il rischio di essere prevaricati sarà relativamente basso", ha concluso Sun Chao. Ci sono voluti nove anni dal momento in cui il suo team ha iniziato a utilizzare la tecnologia di imaging DNA-PAINT alla pubblicazione dei risultati delle osservazioni su Science. Se i "chiodi" dei biologi e i "martelli" dei metodologi unissero le forze, si otterrebbe una maggiore efficienza? Ciò è vero in teoria, ma nella pratica è difficile realizzare una simile cooperazione. Sun Chao ha spiegato: "Diversi ambiti lavorativi hanno interessi diversi ed è difficile trovare un problema di ricerca che si adatti agli interessi comuni di metodologi e biologi". "Per un biologo è più importante trovare un problema di ricerca che lo interessi e poi trovare un metodo adatto per risolverlo." Secondo Erin Schuman, autrice corrispondente di questo studio, fondatrice e direttrice del Max Planck Institute for Brain Research, la logica del "trovare il chiodo giusto per fare un martello" è più adatta ai biologi. A marzo di quest'anno, Erin ha vinto il Brain Prize, noto come Premio Nobel per le neuroscienze, uno dei più alti riconoscimenti nel settore. In risposta a domande di interesse di lunga data, il laboratorio di Erin Schuman ha sviluppato nuovi strumenti, le tecnologie BONCAT e FUNCAT, che consentono l'etichettatura, la purificazione, l'identificazione e la visualizzazione di proteine ​​di nuova sintesi nei neuroni e in altre cellule. "Potresti non capire questo metodo al momento, ma devi impararlo, padroneggiarlo o trovare l'aiutante giusto finché non riesci a risolvere il problema." Erin ha aggiunto: "Ancora più importante, non lasciare che la tecnologia esistente limiti la tua immaginazione di un problema".

Un brindisi a un nuovo inizio

"Cin cin! Abbiamo finalmente presentato il nostro articolo per festeggiare." Dopo ogni presentazione, il direttore Erin Schuman offriva da bere ai membri del laboratorio, a sue spese. Presso il Max Planck Institute for Brain Research questa è ormai una tradizione. I liquori forti sono i preferiti di Erin. Un bicchiere di tequila a 40-50 gradi è sufficiente per rilassare i nervi tesi durante la ricerca. Dopo la pubblicazione dell'ultimo articolo, Erin portò la squadra in un ristorante del Sichuan a Francoforte per festeggiare. Nel ristorante non c'erano liquori forti, quindi hanno dovuto usare la birra al loro posto. Lo scorso agosto, il team di Sun Chao ha presentato un articolo alla rivista Science. Al momento di alzare il bicchiere per festeggiare, Sun Chao ebbe un presentimento di separazione: questa era la sua ultima ricerca al Max Planck Institute e la presentazione dell'articolo significava che il suo percorso post-dottorato di cinque anni stava per giungere al termine.

A marzo di quest'anno, Sun Chao ha ufficialmente iniziato il tirocinio PI presso l'Università di Aarhus in Danimarca. "È come prendere la patente e poi dover partire da solo." Quando iniziò a lavorare, Sun Chao era impegnato a familiarizzare con il nuovo ambiente e ad allestire un laboratorio. Per un bel po' di tempo non ha potuto fare esperimenti o gestire i dati. Lui rise e disse che "si sentiva come se stesse facendo un lavoro completamente diverso". L'Istituto di neuroscienze traslazionali dell'Università di Aarhus, dove lavora Sun Chao, vanta una lunga tradizione di ricerca in ambito neuroscientifico. Nel 1997, il biochimico dell'Università di Aarhus Jens Christian Skou vinse il premio Nobel per la chimica per la prima scoperta della "pompa del sodio". Per Sun Chao, un altro vantaggio dell'Università di Aarhus sono i suoi abbondanti finanziamenti. La ricerca biologica richiede strumenti e attrezzature molto severi. Un microscopio a fluorescenza a super risoluzione Abbelight SAFe 360 ​​vale 4 milioni di RMB. All'Istituto di neuroscienze traslazionali, Sun Chao aveva un capitale iniziale di oltre 10 milioni di RMB, quindi reclutare personale non era un problema. Quando recluta partner, Sun Chao presta la massima attenzione all'iniziativa dei ricercatori: "Voglio creare un'atmosfera di libera ricerca scientifica per il laboratorio, dove i membri del team possano prendere l'iniziativa di trovare problemi di ricerca di interesse e organizzare autonomamente la loro allocazione di tempo ed energia. Accolgo con grande favore anche dottorandi e studenti post-dottorato cinesi a lavorare nel mio laboratorio". Questo concetto coincide con il "Principio di Harnack" sostenuto dal Max Planck Institute. Questo principio fu proposto da Adolph von Harnack, il primo presidente della Kaiser Wilhelm Society, fondata nel 1911 e predecessore del Max Planck Institute, e viene applicato con successo da oltre cento anni. Il suo nucleo è orientato alle persone, consentendo ai candidati migliori di scegliere autonomamente gli argomenti di ricerca e di utilizzare liberamente le risorse di ricerca. Oggi il nuovo laboratorio di Sun Chao sta gradualmente prendendo forma. Anche questo giovane investigatore privato trentaduenne è entrato in una nuova fase della ricerca scientifica. "L'addio significa un nuovo inizio", ha affermato una volta sui social media citando la poesia di Eliot: "Continueremo a esplorare e, alla fine dell'esplorazione, arriveremo al luogo da cui siamo partiti".