Gli antidepressivi di terza generazione in fase di sviluppo potranno salvarci?

Ieri, la notizia della scomparsa della cantante Coco Lee a causa della depressione ha sconvolto l'intera rete Internet e tutti hanno espresso il loro dolore e la sua mancanza. Molte persone trovano difficile accettare che una persona così felice, positiva ed energica possa cadere vittima della depressione. L'umanità non ha mai smesso di lottare contro la depressione. Dopo la scoperta del primo composto con effetti antidepressivi nel 1954, nel 1988 è stata approvata la commercializzazione dell'antidepressivo di seconda generazione "Prozac", che ha aiutato innumerevoli pazienti affetti da depressione, ma non è ancora in grado di soddisfare tutte le esigenze terapeutiche. Attualmente, gli antidepressivi di terza generazione sono ancora in fase di sviluppo. Spero che il potere della scienza possa aiutare tutti coloro che soffrono di depressione.

Scritto da | Xu Yixun

Già 2.500 anni fa, Ippocrate di Coo, padre dell'antica medicina greca, e il suo celebre successore Galeno di Pergamo, sostenevano rispettivamente la teoria dei quattro umori, che ha influenzato la comunità medica occidentale per quasi 2.000 anni. Ippocrate riteneva che gli esseri umani avessero quattro fluidi corporei: sangue (sanguigno), bile gialla (collerico), bile nera (malinconico) e flemmatico. La salute è il risultato dell'armonia dei vari fluidi corporei. Se i fluidi corporei vengono mescolati in modo errato, si verificheranno delle malattie. La chiave del trattamento è riportare i fluidi corporei a uno stato armonioso (Figura 1). Galeno applicò ulteriormente la teoria dei quattro umori alla pratica clinica, dividendo il temperamento e la costituzione delle persone in quattro categorie: le persone itteriche sono coraggiose ed energiche, le persone dal colera sono testarde e malinconiche, le persone sanguigne sono passionali e decise e le persone flemmatiche sono stupide e pigre. Galeno divise inoltre l'infiammazione in quattro tipi: la cellulite dal sangue, l'erisipela dalla bile gialla, l'edema dal muco e il cancro dalla bile nera. Applicò questa teoria anche alla classificazione delle febbri: febbre continua del sangue, febbre di tre giorni della bile gialla, febbre giornaliera del catarro e febbre di quattro giorni della bile nera.

Figura 1. Un passaggio sulla teoria dei quattro umori dal libro di Ippocrate Sulla natura dell'uomo. Fonte: Jones, WHS (1931) Ippocrate, Volume IV: La natura dell'uomo.

Si può dire che Galeno abbia rappresentato l'apice dello sviluppo della medicina greca. I medici successivi potevano solo annotare o compilare le teorie di Galeno e della medicina antica. Similmente a come il Classico di medicina interna e il Trattato sulle malattie febbrili e varie dell'Imperatore Giallo dominarono e limitarono lo sviluppo della medicina tradizionale cinese, la medicina occidentale non creò mai nuove opportunità nei successivi duemila anni. Le ipotesi mediche derivate da studi clinici e sperimentali di Galeno e Ippocrate divennero la verità assoluta che sostituì i fatti fino a dopo il Rinascimento, quando la nuova anatomia e la teoria cellulare sostituirono la teoria dei quattro umori, ormai superata. Sebbene la comunità medica occidentale non parli più della teoria degli umori, nei libri di testo di medicina troviamo ancora il termine "malinconia", che è senza dubbio una reliquia della teoria dei quattro umori. Dalla radice greca melan, che significa "nero", e cholia, che significa "bile", il termine melancolia (scritto anche melancolia o melencolia) si riferisce a una malattia causata da un eccesso di bile nera (Figura 2). In realtà descrive la depressione, che oggi colpisce circa il 15% della popolazione mondiale.

Figura 2. Una famosa stampa di figure creata dall'artista tedesco Dürer nel 1514: Melancolia I

La depressione è un disturbo psicologico, noto anche come disturbo affettivo o psicosi affettiva. Si tratta di un gruppo di disturbi emotivi caratterizzati da un umore notevolmente depresso, spesso accompagnato da corrispondenti cambiamenti nel pensiero e nel comportamento. Le persone affette da depressione vivono esperienze interiori dolorose e sono "persone molto negative e tristi". I criteri diagnostici per la depressione dell'American Psychiatric Association richiedono che il paziente manifesti almeno cinque dei nove sintomi comuni quasi ogni giorno per lo stesso periodo di due settimane:

(1) Depressione;

(2) perdita di interesse in quasi tutte le attività quotidiane;

(3) significativa perdita o aumento di peso;

(4) insonnia anormale o ipersonnia;

(5) ritardo psicomotorio o ansia;

(6) Stanchezza e mancanza di energia;

(7) Pensiero negativo e totale abnegazione;

(8) diminuzione della funzionalità cerebrale o indecisione anomala;

(9) Pensieri suicidi ricorrenti.

Figura 3. La fisiopatologia della depressione coinvolge molteplici sistemi del corpo umano. [1]

Sebbene la depressione sia un disturbo emotivo del sistema nervoso centrale, la sua fisiopatologia coinvolge anche molti altri sistemi fisiologici del corpo umano, tra cui il sistema immunitario, il sistema neuroendocrino coinvolto nella risposta allo stress (principalmente l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene), il sistema nervoso autonomo periferico e i sistemi cardiovascolare e metabolico (Figura 3). A causa dei limiti dei vari modelli animali di depressione, la ricerca neurobiologica non ha ancora chiarito il meccanismo di interazione tra questi sistemi durante il processo della malattia.

Coincidenza e ispirazione: la prima generazione di antidepressivi

Sebbene i danni della depressione sulla salute umana siano stati riscontrati fin dall'antica Grecia, fino a poco tempo fa la medicina moderna aveva a disposizione mezzi molto limitati per affrontare le malattie mentali. Il primo composto con effetti antidepressivi, l'Iproniazide, fu scoperto accidentalmente da diversi clinici polmonari nel 1954. Questo inibitore delle monoamino ossidasi (MAO) (IMAO) fu inizialmente utilizzato per cercare di curare la tubercolosi. Gli studi clinici non hanno dimostrato alcuna efficacia, ma inaspettatamente si è scoperto che l'iproniazide aveva l'"effetto collaterale" di aumentare l'energia dei pazienti. Sfortunatamente, non molto tempo dopo i successi delle sperimentazioni cliniche come antidepressivo e il suo diffuso utilizzo nei pazienti affetti da depressione, l'Iproniazide fu costretto a interromperne l'uso perché si scoprì che era tossico per il fegato. Fortunatamente, il secondo farmaco antidepressivo sviluppato secondo il concetto di IMAO, l'Imipramina, ebbe presto successo nel 1957. Si tratta di un composto con una struttura triciclica (Figura 4). L'imipramina è efficace nel 60-70% dei pazienti affetti da depressione ed è ancora una delle opzioni terapeutiche utilizzate dagli psichiatri.

Figura 4. Prototipo di antidepressivi triciclici: Imipramina

L'esperienza tradizionale dell'industria farmaceutica ci insegna che molti farmaci scoperti per caso hanno spesso molteplici effetti collaterali tossici dovuti ai loro complessi meccanismi d'azione. I pazienti che assumono antidepressivi di prima generazione sono spesso accompagnati da effetti collaterali avversi come battito cardiaco rapido e irregolare, secchezza delle fauci, stitichezza, ipotensione ortostatica, sonnolenza, ecc. In considerazione di ciò, gli scienziati hanno continuamente sintetizzato e sottoposto a screening vari analoghi di Iproniazide e Imipramina per ridurre questi effetti collaterali.

Allo stesso tempo, anche i ricercatori di medicina di base stanno studiando approfonditamente il meccanismo d'azione di questi farmaci. Dalla fine degli anni '50, numerosi studi neurochimici sulla depressione hanno prodotto risultati fruttuosi, portando alla scoperta di due neurotrasmettitori monoamminici, la noradrenalina e la dopamina (Figura 5). Gli scienziati più rappresentativi Julius Axelrod e Ulf von Euler vinsero il premio Nobel per la medicina nel 1970, mentre Arvid Carlsson vinse il premio Nobel per la medicina nel 2000.

Figura 5. I tre neurotrasmettitori monoamminici più importanti: serotonina, dopamina e noradrenalina

In normali condizioni fisiologiche, affinché il neurone postsinaptico percepisca continuamente il potenziale d'azione del neurone presinaptico, il neurotrasmettitore rilasciato dal neurone presinaptico deve essere eliminato dalla fessura sinaptica in modo tempestivo ed efficiente dopo il completamento della conduzione del segnale. Poiché i neurotrasmettitori lasciano lentamente la fessura sinaptica per diffusione, il sistema nervoso ha altri due meccanismi per eliminarli rapidamente: utilizzando enzimi metabolici specifici nella fessura sinaptica per degradarli in situ (ad esempio, la MAO è l'ossidasi responsabile della degradazione dei neurotrasmettitori monoamminici) oppure riciclandoli attraverso trasportatori specifici sulla membrana plasmatica dei neuroni presinaptici o delle cellule gliali (Figura 6).

Figura 6. I neuroni presinaptici e le cellule gliali riciclano i neurotrasmettitori in eccesso dalla fessura sinaptica. Fonte: Luo, L. (2020) Principi di neurobiologia, 2a edizione.

Nelle condizioni patologiche della depressione, è probabile che l'efficienza della trasduzione del segnale dei neurotrasmettitori che regolano le emozioni ai neuroni postsinaptici sia bassa e potrebbe non esserci alcuna necessità di eliminarli rapidamente dalla fessura sinaptica. Studi successivi su questa stessa linea di pensiero hanno infatti scoperto che gli IMAO e gli antidepressivi triciclici (TCA) possono aumentare la concentrazione effettiva dei neurotrasmettitori monoamminici nella fessura sinaptica. Gli IMAO possono inibire l'attività degli enzimi MAO responsabili della degradazione dei neurotrasmettitori monoamminici nella fessura sinaptica, mentre i TCA inibiscono il riciclaggio della noradrenalina e della 5-idrossitriptamina (5-HT, nota anche come serotonina) nel sistema nervoso. Ciò ha portato gli scienziati a credere che uno dei principali meccanismi patogeni della depressione sia una significativa diminuzione della concentrazione di neurotrasmettitori monoamminici effettivamente utilizzabili nel cervello del paziente. Questa teoria è chiamata "ipotesi monoamminica della depressione".

Un parto difficile: la seconda generazione di antidepressivi

L'ipotesi monoamminica della depressione ha promosso con successo la nascita della seconda generazione di antidepressivi nei primi anni '70. A quel tempo, gli esperimenti sull'imipramina e su altri due farmaci TCA contenenti ammine terziarie, l'amitriptilina e la clomipramina, hanno dimostrato che la loro inibizione del riciclaggio della serotonina era di un ordine di grandezza superiore all'inibizione del riciclaggio della noradrenalina. I farmaci TCA contenenti gruppi amminici secondari, come Desipramina, Nortriptilina e Desmetilclomipramina, hanno una selettività opposta e possono inibire più efficacemente il riciclaggio della noradrenalina nel sistema nervoso. Il laboratorio di Carlson ha quindi proposto un'ipotesi per suddividere gli effetti del TCA. Credevano che l'inibizione del riciclaggio della serotonina potesse migliorare l'umore dei pazienti (Figura 7), mentre l'inibizione del riciclaggio della noradrenalina potesse aumentare l'interesse e la motivazione dei pazienti per le attività quotidiane (Figura 8).

Figura 7. Meccanismo d'azione antidepressivo degli inibitori della ricaptazione della serotonina. Fonte: Kandel, ER et al (2021) Principi di scienza neurale, 6a edizione.

Dal 1971, i ricercatori della Eli Lilly lavorano allo sviluppo di inibitori selettivi della ricaptazione dei neurotrasmettitori (SRI) più specifici dei farmaci TCA. Il loro obiettivo è quello di migliorare la sicurezza degli antidepressivi e la tolleranza dei pazienti nei loro confronti, distinguendo tra diversi sistemi di neurotrasmettitori monoamminici. Per prima cosa hanno sintetizzato un composto amminico secondario chiamato Nisoxetina (LY94939), in grado di inibire in modo altamente selettivo il riciclo della noradrenalina negli esperimenti biochimici cellulari in vitro.

Nel 1972 modificarono chimicamente uno dei due anelli benzenici della nisoxetina e, sorprendentemente, scoprirono che, dopo aver introdotto un gruppo trifluorometilico in posizione para, il composto amminico secondario Fluoxetina appena generato era un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) molto potente! Ciò dimostra che la "regola dell'ammina terziaria" riscontrata nel TCA non si applica a questo tipo di composto ad anello difenile e che il gruppo trifluorometilico è il gruppo chiave. Se viene sostituito con metile, metossile o alogeno semplice, l'effetto di inibizione del recupero della 5-idrossitriptamina sarà ridotto. Tuttavia, se il gruppo trifluorometile viene spostato in posizione orto o meta, oltre alla diminuzione dell'efficacia nell'inibire il recupero della 5-idrossitriptamina, aumenta l'effetto inibitorio sul recupero della noradrenalina.

Figura 8. Meccanismo d'azione antidepressivo degli inibitori della ricaptazione della noradrenalina. Fonte: Kandel, ER et al (2021) Principi di scienza neurale, 6a edizione.

Successivamente, esperimenti di farmacologia sugli animali hanno confermato l'inibizione specifica del riciclo della serotonina da parte della fluoxetina. Nel 1974, i ricercatori della Eli Lilly decisero di pubblicare per primi questi risultati sperimentali in letteratura e la fluoxetina divenne il primo SSRI ufficialmente segnalato (Figura 9). Credono che la fluoxetina non sia solo un reagente utile per studiare i processi fisiologici ed endocrini dei neuroni della serotonina, ma che sia anche destinata a diventare un nuovo tipo di antidepressivo.

Questa opinione suscitò sospetti e critiche da parte di alcuni esperti della comunità accademica, poiché a quel tempo la fluoxetina non mostrava effetti evidenti simili ai farmaci TCA nei modelli animali di depressione comunemente utilizzati (come il test del nuoto forzato nei topi). Gli esperti sono convinti che l'inibizione della ricaptazione della noradrenalina sia più importante nel trattamento della depressione e non possono immaginare che un inibitore quasi esclusivo della ricaptazione della serotonina possa essere utilizzato come antidepressivo clinico. Alcune opinioni ancora più radicali ritengono che potenziare la trasmissione del segnale neurale della serotonina possa addirittura aggravare i sintomi depressivi del paziente.

Figura 9. La Eli Lilly sviluppò un nuovo farmaco, la Fluoxetina, attraverso una graduale ottimizzazione della chimica farmaceutica, che oggi è il famoso Prozac. [5]

Fortunatamente, la dirigenza di Eli Lilly nei primi anni '70 fu piuttosto pionieristica e avventurosa, e approvò l'avvio di un progetto di sviluppo del prodotto per la fluoxetina. L'azienda ha inizialmente condotto test tossicologici su ratti e cani e ha presto scoperto che gli animali presentavano un accumulo di fosfolipidi intracellulari (fosfolipidosi) dopo la somministrazione del farmaco, fenomeno ormai comune nella comunità tossicologica. A quel tempo, i tossicologi non erano ancora a conoscenza della tossicità che poteva essere indicata dall'accumulo di fosfolipidi, quindi il team di Eli Lilly fu costretto a sospendere il progetto sulla fluoxetina per discutere delle contromisure.

Nove mesi dopo, gli scienziati della Eli Lilly si sono recati presso la Divisione di Neurofarmacologia della FDA statunitense per consultare degli esperti e hanno scoperto che molte molecole anfifiliche cationiche possono causare un accumulo reversibile di fosfolipidi. Una buona notizia per il progetto di sviluppo di Eli Lilly fu che molti farmaci la cui commercializzazione era stata approvata all'epoca potevano causare accumulo di fosfolipidi negli animali, ma non presentavano effetti collaterali tossici se utilizzati sugli esseri umani. Il progetto di sviluppo della Fluoxetina fu quindi riavviato e nel 1976 iniziarono gli studi clinici di Fase I sulle prestazioni di sicurezza del farmaco. L'intervallo di dose di tolleranza dei pazienti per la Fluoxetina era soddisfacente.

Tuttavia, la sperimentazione clinica di fase II sull'efficacia della fluoxetina nel trattamento della depressione ha incontrato grandi difficoltà. A quel tempo, la fluoxetina non era un progetto chiave di Eli Lilly, quindi non c'erano abbastanza pazienti volontari e l'azienda non aveva un leader con una vasta esperienza clinica nel campo dello sviluppo di farmaci per le malattie mentali. I risultati hanno mostrato che la fluoxetina non ha avuto effetti significativi quando utilizzata in un piccolo gruppo di pazienti affetti da depressione. Profondamente frustrati, gli scienziati della Eli Lilly si consultarono attentamente con numerosi esperti e scoprirono che molti di questi pazienti non rispondevano agli antidepressivi di prima generazione. Per questo motivo, il team di Eli Lilly ha deciso di non arrendersi e ha ripetuto il costoso studio clinico di fase II con un diverso gruppo di pazienti nei due anni successivi. Questa è anche l'ultima possibilità per l'intero progetto Fluoxetina e il successo o il fallimento dipendono da questo tentativo. "Il cielo ricompenserà chi lavora duro", questo esperimento ha ottenuto risultati clinici soddisfacenti, il che dimostra l'importanza di utilizzare la statistica per orientare una progettazione sperimentale ragionevole prima dei test clinici. Il team di Eli Lilly ha prontamente fornito buone notizie dall'ampia sperimentazione clinica di fase III per testarne l'efficacia. Inoltre, hanno scoperto che, rispetto ai farmaci TCA, la fluoxetina ha ridotto notevolmente gli effetti collaterali clinici e i pazienti hanno manifestato reazioni avverse più lievi, come secchezza delle fauci, vertigini, stitichezza e sonnolenza. Nel 1983, più di 100 volumi di dati di sperimentazioni cliniche, ciascuno spesso due pollici, furono finalmente spediti dalla sede centrale della Eli Lilly nell'Indiana, negli Stati Uniti, al nuovo dipartimento di approvazione dei farmaci della FDA a Washington, la capitale. Ciò è avvenuto sette anni dopo il primo test sull'uomo con la fluoxetina, il che dimostra la difficoltà nello sviluppo di un nuovo farmaco.

Quattro anni dopo, durante le vacanze di Natale, il 29 dicembre 1987, i membri del team della Eli Lilly appresero finalmente in TV la buona notizia che la Fluoxetina era stata approvata dalla FDA. Dopo più di dieci anni di duro lavoro, tutti erano entusiasti e si sentivano "giustificati". Per molto tempo questo progetto di Eli Lilly non è stato ben visto ed è stato addirittura deriso da alcuni addetti ai lavori. Nel gennaio 1988, la fluoxetina fu lanciata negli Stati Uniti con il nome commerciale "Prozac" e la sua quota di mercato superò rapidamente quella degli antidepressivi TCA. Nel 1992, le vendite del Prozac superarono il miliardo di dollari solo sul mercato statunitense.

Essendo stato il primo antidepressivo SSRI ad essere commercializzato, l'enorme successo del Prozac spinse altre aziende farmaceutiche a seguire l'esempio seguendo linee simili. Lo Zoloft della Pfizer divenne il secondo SSRI ad essere commercializzato nel 1992. Ben presto, emersero vari nuovi SSRI che divennero gli antidepressivi di seconda generazione che ancora oggi dominano il mercato. Nel 1999, il Prozac, il "principale rappresentante" dei farmaci SSRI, è stato nominato "Prodotto del secolo" dalla rivista Fortune. Il successo degli antidepressivi di seconda generazione non è paragonabile a quello dei farmaci di prima generazione, rappresentati dagli antidepressivi triciclici.

Un lungo viaggio: nuove direzioni nello sviluppo di antidepressivi di terza generazione

Con il crescente utilizzo di antidepressivi di seconda generazione, i loro limiti e i nuovi problemi hanno iniziato ad attirare l'attenzione diffusa dei medici. Circa il 20-30% dei pazienti affetti da depressione non risponde alla terapia dopo almeno due diversi trattamenti antidepressivi. Sono classificati come depressione resistente al trattamento (TRD) e presentano un tasso di ospedalizzazione e un rischio di suicidio molto più elevati rispetto alla popolazione generale. In alcuni pazienti si verificano ricadute dopo aver ottenuto una risposta efficace ai farmaci SSRI. Inoltre, c'è un mistero irrisolto sugli antidepressivi SSRI rappresentati dal Prozac: sebbene la concentrazione di serotonina nel sangue del paziente aumenti significativamente entro poche ore dall'assunzione del farmaco, occorrono diverse settimane o addirittura mesi di trattamento continuativo prima che i sintomi della depressione si alleviino. L'efficacia ritardata suggerisce che il meccanismo antidepressivo degli SSRI è molto complesso e non si basa esclusivamente sull'aumento della concentrazione di 5-HT nella fessura sinaptica.

A partire dagli anni Novanta hanno cominciato a emergere i limiti dell'ipotesi monoamminica della depressione. Alcuni scienziati hanno iniziato a dedurre che la patologia della depressione potrebbe coinvolgere anche i circuiti neurali intrinseci della corteccia cerebrale e del sistema limbico e che i neuroni di questi circuiti rilasciano principalmente due neurotrasmettitori: il glutammato (comunemente abbreviato in Glu) e l'acido γ-amminobutirrico (GABA). Il glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio più concentrato nel cervello ed è essenziale per l'elaborazione delle informazioni, l'apprendimento, la memoria e la plasticità neuronale. Il rilascio di glutammato dai neuroni presinaptici tramite vescicole può essere regolato negativamente stimolando i recettori per il trasmettitore inibitorio GABA (GABAR) ( FIG. 10 ).

Figura 10. Segnalazione del trasmettitore del glutammato e del GABA in normali condizioni fisiologiche [6]

Il sistema recettoriale dei neurotrasmettitori del glutammato è relativamente complesso e può essere suddiviso in due tipi principali: (1) recettori ionotropici, che includono principalmente i recettori NMDA (NMDAR), i recettori AMPA (AMPAR) e i recettori kainato; (2) recettori metabotropici (mGluR).

Verso la fine degli anni Novanta, alcuni studi avevano dimostrato gli effetti antidepressivi degli antagonisti del recettore NMDA nei modelli animali. L'anestetico ketamina, approvato dalla FDA già nel 1970, è in realtà un antagonista altamente efficace del recettore NMDA. Sebbene la ketamina sia soggetta ad abuso e si sia guadagnata lo stigma del farmaco "Special K", gli scienziati della Yale University hanno deciso di condurre uno studio clinico in doppio cieco su dosi subanestetiche di ketamina su sette pazienti affetti da depressione. Sorprendentemente, questi pazienti hanno sperimentato un significativo sollievo dalle emozioni negative entro poche ore dall'iniezione endovenosa e gli effetti sono durati per diversi giorni (Figura 11). Sei anni dopo, gli studiosi del National Institute of Mental Health hanno scoperto che una singola dose di ketamina aveva effetti terapeutici rapidi e sostenibili anche sui pazienti affetti da depressione refrattaria.

Figura 11. Lo sviluppo storico della ketamina da anestetico ad antidepressivo [7]

Per trasformare questo anestetico, facilmente abusato come farmaco, in un nuovo farmaco che possa essere utile ai pazienti affetti da depressione refrattaria, Johnson & Johnson ha compiuto grandi sforzi e ha condotto 19 studi clinici di fase I, 4 studi clinici di fase II e 5 studi clinici di fase III con la forma spray nasale dell'enantiomero della ketamina (S) (Esketamine). Nel marzo 2019, di fronte ai risultati di tre studi di fase III di successo e di due studi di fase III falliti, e considerando che negli ultimi trent'anni non sono comparsi antidepressivi con nuovi meccanismi, il comitato di esperti della FDA ha finalmente sostenuto la commercializzazione dell'esketamina con una schiacciante maggioranza di 14 voti a favore, 2 voti contrari e 1 astensione, e il nome commerciale è stato impostato su Spravato (Figura 11). La FDA stabilisce che lo spray nasale Spravato deve essere utilizzato in combinazione con altri antidepressivi orali ed è limitato al trattamento di pazienti adulti affetti da depressione refrattaria. Inoltre, poiché questo prodotto presenta effetti collaterali quali grave sonnolenza, allucinazioni dissociative e dipendenza, deve essere acquistato tramite canali di distribuzione speciali (Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS) ed è accompagnato da un apposito riquadro di avvertenza.

Figura 12. Meccanismo molecolare grezzo degli effetti antidepressivi della ketamina e dell'esketamina. Fonte:
https://www.fda.gov/media/121379/download

Il meccanismo molecolare dell'esketamina è il seguente: antagonizzando i recettori NMDA del glutammato, promuove il rilascio di glutammato e attiva i recettori AMPA dei neuroni postsinaptici. L'attivazione del recettore AMPA può migliorare la trasduzione del segnale dei fattori neurotrofici, producendo così un effetto antidepressivo rapido e sostenuto (Figura 12). Tuttavia, queste intuizioni preliminari sono ancora lontane dalla nostra comprensione approfondita del meccanismo d'azione della ketamina. Negli ultimi anni, molti team di ricerca scientifica hanno condotto ricerche approfondite nel tentativo di trovare nuovi farmaci in grado di eliminare le proprietà avverse dell'esketamina. Attualmente esistono almeno cinque ipotesi diverse ed è difficile per la comunità accademica raggiungere un consenso esaustivo nel breve termine. In breve, c'è ancora molta strada da fare prima di riuscire a sviluppare antidepressivi strettamente correlati alla salute del cervello umano.

Riferimenti

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[2] Wong, DT, Bymaster, FP e Engleman, EA (1995) Scienze della vita 57: 411-441.

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[5] Wong, DT, Perry, KW e Bymaster, FP (2005) Nature Reviews Drug Discovery 4: 764-774.

[6] Murrough, JW, Abdallah, CG e Mathew, SJ (2017) Nature Reviews Drug Discovery 16: 472-486.

[7] Wei, Y., Chang, L. & Hashimoto, K. (2020) Farmacologia, biochimica e comportamento 190: 172870

[8] Yavi, M. et al. (2022) Scopri la salute mentale 2: 9

Prodotto da: Science Popularization China-Starry Sky Project

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