È sul mercato il primo medicinale orale ricavato dalle feci umane. In che modo le capsule fecali prelevano il cibo dall'intestino e lo utilizzano al suo interno?

Chi avrebbe mai pensato che "Vai a mangiare merda" un giorno non sarebbe stato più un insulto, ma un consiglio ai pazienti di prendere le medicine!

Di recente, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato la commercializzazione di Vowst, un prodotto a base di microbiota fecale orale prodotto dalla società biofarmaceutica Seres Therapeutics, per prevenire la recidiva dell'infezione da Clostridium difficile (CDI) negli adulti sottoposti al corrispondente trattamento antibiotico. Si dice che Vowst sia un preparato in capsule contenente batteri vivi derivati ​​da feci umane donate da persone qualificate. Il regime posologico prevede l'assunzione orale una volta al giorno per tre giorni consecutivi.

Quanto è resistente il Clostridium difficile? Come ricavare medicine dalle feci? E per quanto riguarda la sicurezza e le prospettive future? Guardiamolo insieme.

1

È davvero difficile combattere il Clostridium difficile!

Secondo i Centers for Disease Control and Prevention, ogni anno negli Stati Uniti il ​​C. difficile causa circa 500.000 infezioni e ogni anno muoiono a causa di CDI tra 15.000 e 30.000 persone.

Dopo che i pazienti hanno ricevuto un trattamento antibiotico, l'equilibrio dei microrganismi intestinali cambia, il che può causare la moltiplicazione del Clostridium difficile e il rilascio di tossine, provocando sintomi quali diarrea, dolore addominale, febbre e persino insufficienza d'organo e morte. I pazienti affetti da CDI sono inoltre soggetti a reinfezioni dopo la guarigione: 1 paziente infetto su 6 contrae una nuova infezione entro due-otto settimane dalla guarigione.

Queste infezioni ricorrenti possono continuare a essere trattate con antibiotici, ma questi farmaci non sono sempre efficaci contro i ceppi aggressivi e resistenti agli antibiotici di C. difficile, che possono ulteriormente alterare il microbioma e talvolta peggiorare l'infezione. Per arrivare alla causa principale del problema, ovvero uno squilibrio nel microbioma intestinale, i medici ricorrono sempre più spesso ai cosiddetti trapianti di microbiota fecale.

La FDA ha precedentemente preso in considerazione i trapianti di microbiota fecale, che comportano il trasferimento di feci di donatori selezionate nell’intestino di un paziente tramite colonscopia, clistere o pillola, come trattamenti “sperimentali”. Tuttavia, le difficoltà nel reperire e selezionare le feci fanno sì che i trapianti non siano disponibili ovunque, riporta The Scientist.

La FDA si è dimostrata cauta nell'approvare i prodotti basati sul microbioma fecale ed è stata restia a cedere facilmente. In altre parole, la mancanza di approvazione da parte della FDA per un prodotto implica che la terapia non è generalmente coperta da un'assicurazione sanitaria sicura.

2

È sicuro produrre medicinali dalle feci?

Il farmaco si chiama Vowst. Si ottiene elaborando campioni di feci di persone sane sottoposte a screening per rimuovere scorie e microrganismi nocivi, come virus e parassiti, e separare i batteri benefici.

Il regime posologico per Vowst prevede l'assunzione di 4 capsule per via orale una volta al giorno per 3 giorni consecutivi. La FDA ricorda che le feci utilizzate per produrre le pillole vengono attentamente esaminate per individuare eventuali agenti patogeni prima della produzione, ma che esiste comunque il rischio di esposizione ad agenti patogeni e allergie durante l'assunzione di Vowst. Gli effetti collaterali più comuni di Vowst negli studi clinici sono stati gonfiore, affaticamento, stitichezza, brividi e diarrea.

La sicurezza di Vowst è stata dimostrata in studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti negli Stati Uniti e in Canada. I partecipanti soffrivano di CDI ricorrente e i loro sintomi erano sotto controllo da 48 a 96 ore dopo il trattamento antimicrobico.

In entrambi gli studi, 346 persone di età pari o superiore a 18 anni con CDI ricorrente hanno ricevuto tutte le dosi programmate di Vowst. In una delle analisi su 90 pazienti trattati con Vowst, gli effetti collaterali più comunemente segnalati sono stati gonfiore, affaticamento, stitichezza, brividi e diarrea, che si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con Vowst rispetto ai pazienti trattati con placebo, rispetto ai 92 pazienti trattati con placebo.

È stata verificata anche l'efficacia di Vowst. In un altro studio, 89 partecipanti hanno ricevuto Vowst e 93 partecipanti hanno ricevuto un placebo. Otto settimane dopo il trattamento, i partecipanti che avevano ricevuto Vowst avevano un tasso inferiore di recidiva di CDI rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo (12,4% contro 39,8%).

3

Il predecessore di Vowst, Rebyota

Vowst non è il primo "farmaco fecale" ad essere utilizzato sugli esseri umani.

Il 3 dicembre 2022, la FDA ha approvato il primo prodotto per il trattamento del trapianto di microbiota fecale di grado farmaceutico, Rebyota, che viene somministrato direttamente tramite clistere.

In uno studio clinico in fase avanzata, una singola dose di Rebyota ha ridotto l'incidenza delle infezioni da Clostridium difficile del 29,4% rispetto al placebo entro otto settimane di trattamento antibiotico. La FDA ha osservato che, tenendo conto di due studi clinici sul trattamento, il tasso di successo del trattamento è stato "significativamente più alto nel gruppo Rebyota (70,6%) rispetto al gruppo placebo (57,5%)".

"L'approvazione di Rebyota rappresenta un passo avanti nella prevenzione delle infezioni ricorrenti da C. difficile", ha affermato Peter Marks, M.D., direttore del Centro per la valutazione e la ricerca biologica della FDA. "Come primo prodotto del microbioma fecale approvato dalla FDA, l'azione di oggi rappresenta un'importante pietra miliare in quanto fornisce un'ulteriore opzione approvata per prevenire le CDI ricorrenti".

Il trattamento Rebyota utilizza batteri intestinali raccolti dalle feci di donatori umani sani e somministrati sotto forma di liquido terapeutico tramite un tubo nel retto del paziente, contribuendo così a ripristinare l'equilibrio del microbioma intestinale del paziente. Rispetto a Vowst, Rebyota è invasivo e molto meno pratico della somministrazione orale.

"Questa approvazione offre ai pazienti e agli operatori sanitari un nuovo modo per contribuire a prevenire le infezioni ricorrenti da C. difficile", ha affermato il dott. Peter Marks, PhD, membro dell'UC Davis Institute for Infectious Diseases e autore principale dello studio. "I prodotti a base di microbioma fecale che possono essere assunti per via orale rappresentano un importante passo avanti nel migliorare l'assistenza ai pazienti e nel fornire praticità alle persone affette da questa malattia potenzialmente mortale".

4

Spazio di immaginazione per farmaci batterici simbiotici

Il successo di Rebyota e Vowst ha ovviamente un'importanza storica, ma ciò che entusiasma davvero sia il mondo accademico che quello industriale è il potenziale dei prodotti del microbioma fecale che vanno oltre la singola malattia dell'infezione da Clostridium difficile.

Per illustrare questo punto, dobbiamo prima tornare al concetto di batteri commensali nel corpo umano. Esistono moltissimi batteri che vivono in vari organi del corpo umano, come la pelle, i genitali, la bocca e soprattutto l'intestino. Potrebbero esistere fino a 1.000 specie e il numero potrebbe arrivare a 100 trilioni, ovvero più del numero totale di cellule presenti nel corpo umano.

Nella ricerca biomedica tradizionale, il ruolo dei batteri simbiotici viene spesso trascurato. Solo in pochi casi l'attenzione è stata rivolta ai ruoli specifici di specifici batteri simbiotici. Ad esempio, i batteri dell'acido lattico e i bifidobatteri possono sintetizzare la vitamina B e la vitamina K nell'intestino e rappresentano una delle fonti più importanti delle vitamine sopra menzionate per il corpo umano. Ad esempio, lo squilibrio di più batteri simbiotici può causare malattie, tra cui l'infezione da Clostridium difficile sopra menzionata e la relazione tra Helicobacter pylori e ulcere gastriche, ecc.

Ma negli ultimi 20 anni ci si è resi conto sempre di più che il ruolo dei batteri commensali umani nel loro complesso nella salute e nelle malattie dell'uomo è molto più importante e vasto. Nelle malattie del sistema immunitario, nelle malattie del sistema metabolico, nelle malattie del sistema nervoso, nei tumori e nelle malattie cardiovascolari, possiamo osservare che i batteri simbiotici del corpo umano hanno subito cambiamenti sistemici, svolgendo ruoli positivi o negativi inaspettati. Sulla base di queste scoperte, possiamo addirittura pensare ai batteri simbiotici come a un organo “esterno” essenziale per il mantenimento delle attività umane.

Qui utilizziamo due casi tipici per analizzare la relazione tra batteri simbiotici umani e malattie e il modo in cui queste relazioni guidano il trattamento clinico.

Un esempio è la relazione tra batteri commensali e cancro, o più specificamente, tra batteri commensali e immunoterapia contro il cancro. L'immunoterapia contro il cancro può essere considerata lo sviluppo più rivoluzionario nel trattamento del cancro degli ultimi cinquant'anni. I farmaci più rappresentativi sono Nivolumab ("farmaco O") e Pembrolizumab ("farmaco K"), che hanno come bersaglio la via PD-1/PD-L1, e Ipilimumab ("lpilimumab"), che ha come bersaglio la via CTLA. L'ideatore del concetto in questione ha vinto anche il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 2018.

Il meccanismo d'azione di questo tipo di farmaco può essere spiegato approssimativamente come segue: le cellule tumorali, in quanto cellule anomale all'interno del corpo umano, hanno bisogno di "frenare" il sistema immunitario umano attraverso determinati segnali specifici per potersi riprodurre con successo e sfuggire al riconoscimento e alla caccia del sistema immunitario. Tuttavia, se i farmaci sono progettati per fare il contrario e distruggere la funzione di questi freni (come CTLA4 e PD-1/PD-L1), è possibile risvegliare l'attività del sistema immunitario e uccidere le cellule tumorali.

Da questa prospettiva, i farmaci per l'immunoterapia contro il cancro e i batteri commensali sono in realtà due concetti biomedici completamente estranei. Ma nel 2013, due gruppi di ricerca hanno scoperto che, in un modello tumorale sui topi, gli effetti di molti farmaci chemioterapici comunemente usati dipendevano dalla presenza di batteri simbiotici e che i loro effetti risultavano notevolmente indeboliti nei topi privi di germi. Fu la prima volta che si comprese la relazione tra batteri simbiotici e cancro. Nel 2015, i ricercatori hanno scoperto nei modelli murini che l'efficacia dei farmaci per l'immunoterapia dei tumori richiede anche la presenza di batteri simbiotici. Nel 2018, i ricercatori hanno ulteriormente confermato negli esseri umani che nei pazienti affetti da melanoma il grado di risposta ai farmaci immunoterapici contro il cancro è correlato anche alle caratteristiche della flora commensale. Al contrario, l'uso di antibiotici riduce la risposta dei pazienti oncologici ai farmaci immunoterapici.

Dagli studi sopra citati, sappiamo già che alcune caratteristiche dei batteri commensali, come la diversità della comunità batterica e l'abbondanza di alcuni specifici batteri commensali (come Bacteroides fragilis, Bifidobacterium e Clostridium), possono svolgere un ruolo chiave. Queste caratteristiche della comunità batterica possono influenzare l'attività del sistema immunitario umano, modificando così la risposta dei pazienti oncologici a diversi farmaci immunoterapici contro il cancro. Tuttavia, meccanismi più dettagliati, come ad esempio quali batteri, come e quali funzioni di quali cellule immunitarie vengono colpite, richiedono ancora ulteriori ricerche approfondite.

Il secondo esempio è ancora più scioccante: la relazione tra batteri simbiotici umani e autismo. Il disturbo dello spettro autistico si manifesta principalmente con disturbi delle relazioni sociali e interpersonali, difficoltà nell'espressione linguistica, disturbi del controllo emotivo, comportamenti stereotipati, ecc. I pazienti autistici gravi possono anche presentare disabilità intellettive. Attualmente, la prevalenza globale dell'autismo è di circa l'1% e potrebbe superare il 2% nei paesi sviluppati come gli Stati Uniti.

Ma l'autismo è generalmente considerato una malattia legata a difetti nello sviluppo cerebrale. Perché ha una relazione con i batteri simbiotici?

Nel 2010, i medici hanno confermato per la prima volta che molti bambini autistici presentano problemi di funzionalità intestinale, come abitudini alimentari anomale e indigestione. Nel 2013, i ricercatori hanno dimostrato per la prima volta un legame tra autismo e batteri commensali intestinali in un modello murino. I ricercatori hanno scoperto che se le madri topo contraevano un'infezione virale o una stimolazione immunitaria durante la gravidanza, i topi nati avrebbero mostrato le caratteristiche tipiche dell'autismo, tra cui disturbi comportamentali e anomalie dell'apparato digerente. Tuttavia, se un batterio simbiotico (Bacteroides fragilis) viene impiantato nell'intestino di questi topi, le anomalie di cui sopra saranno alleviate, in particolare il comportamento ansioso, i disturbi sociali e i comportamenti stereotipati dei topi saranno migliorati. È la prima volta che viene stabilito un nesso causale tra autismo e batteri commensali.

Negli anni successivi, sono state confrontate le caratteristiche della flora simbiotica intestinale di pazienti autistici e di persone sane, riscontrando effettivamente differenze significative tra i due. Nel 2019, è stato ulteriormente confermato che se la flora simbiotica intestinale di pazienti autistici fosse stata impiantata nei topi, questi avrebbero mostrato anomalie comportamentali tipiche dell'autismo. Si è addirittura scoperto che finché la flora intestinale della madre topo è alterata, il topo potrebbe soffrire di autismo.

Naturalmente, bisogna sottolineare che a livello di meccanismo specifico, non è ancora ben chiaro come il disordine della flora intestinale influenzi lo sviluppo del cervello e porti quindi all'insorgenza dell'autismo. Tra le possibili spiegazioni c'è il fatto che i metaboliti secreti dai batteri possano influenzare direttamente lo sviluppo del cervello, oppure che i batteri possano influenzare la funzione del sistema immunitario e quindi stimolare risposte infiammatorie nel cervello.

Infatti, alcuni ricercatori ritengono che la flora intestinale in sé non sia la causa dell'autismo. Al contrario, è la dieta anomala dei pazienti autistici a causare disturbi della flora intestinale. Ma in ogni caso, l'esistenza di legami intricati tra flora intestinale e malattie mentali umane è probabilmente piuttosto attendibile, e sono stati condotti molti studi clinici su piccola scala che hanno testato direttamente se il trapianto di microbiota fecale possa migliorare le condizioni dei pazienti autistici.

I prodotti a base di microbiota fecale dell'azienda vengono trapiantati, migliorando ulteriormente la controllabilità di questo tipo di trattamento.

A lungo termine, le persone dovrebbero essere in grado di utilizzare la flora intestinale come mezzo più preciso per curare le malattie. L'uso di una singola specie batterica, di un singolo composto o di batteri geneticamente modificati come vettori di farmaci potrebbero essere direzioni promettenti.

(Fonte: account pubblico WeChat "Science Net", "Pharmacy Net", "Liangyao Caiyi", ecc.)

Prodotto da: Science Central Kitchen

Prodotto da: Beijing Science and Technology News | Media sulla scienza e la tecnologia di Pechino

Benvenuto per condividere con la tua cerchia di amici