La cura del diabete può iniziare insegnando all'insulina a "chiacchierare"

Autore: Zhu Lei (Hefei Institutes of Physical Science, Accademia cinese delle scienze)

A volte, troppo entusiasmo non è mai apprezzato.

Ad esempio, alcuni tipi di insulina potrebbero aver provato con tutte le loro forze ma non essere ancora riconosciuti dalle cellule.

Un'immagine di insulina e cellule che "parlano con la morte" (Fonte: Fuyan's own)

Quando l'insulina non riesce a "dialogare" bene con le cellule, si verificano problemi nel trasporto di varie materie prime del metabolismo energetico, il che è una delle cause principali del diabete di tipo 2. In ambito medico questa condizione è chiamata "resistenza all'insulina".

Quindi, il diabete può essere curato risolvendo il problema della "resistenza all'insulina"?

L'insulina uccide la conversazione - Resistenza all'insulina

La resistenza all'insulina si verifica quando l'organismo diventa meno reattivo ai normali livelli di insulina nel sangue.

Prendendo ad esempio il fegato, la resistenza all'insulina fa sì che il fegato non sia in grado di rispondere ai segnali dell'insulina, il che indebolisce l'effetto inibitorio dell'insulina sulla glicogenolisi e sulla gluconeogenesi, provocando così un aumento della glicemia; per i muscoli, impedirà loro di assorbire normalmente lo zucchero nel sangue; Nelle cellule adipose, la resistenza all'insulina non solo indebolirà la capacità delle cellule adipose di assorbire il glucosio, ma causerà anche l'idrolisi dei trigliceridi immagazzinati nelle cellule, aumentando così il contenuto di acidi grassi liberi nel plasma.

Insulina (Fonte immagine: fatta in casa dall'autore)

La semplice resistenza all'insulina non porta necessariamente al diabete, perché livelli elevati di zucchero nel sangue stimolano le cellule beta del pancreas a secernere più insulina per mantenere normali funzioni fisiologiche. Tuttavia, se si combina con altre cause, come obesità, alti livelli di lipidi nel sangue, infiammazione e altri fattori che danneggiano le cellule beta del pancreas e non riescono a secernere abbastanza insulina, i tessuti del corpo assorbiranno e utilizzeranno il glucosio in quantità indebolita e la glicemia non potrà essere tenuta a un livello basso, quindi le persone svilupperanno il diabete di tipo 2.

Perché le attuali terapie contro il diabete curano solo i sintomi e non la causa principale?

Il diabete di per sé non è mortale. La causa principale di morte nei pazienti diabetici è una serie di complicazioni causate da livelli persistenti di zucchero nel sangue elevati, tra cui chetoacidosi diabetica acuta, acidosi lattica, coma iperosmolare non chetosico, ecc.; quelle croniche includono la nefropatia diabetica, le malattie cardiovascolari, la retinopatia, la neuropatia, l'ipertensione, il piede diabetico, ecc. Una volta che si verificano le complicazioni, i medici possono solitamente fornire solo un trattamento sintomatico per alcuni sintomi specifici.

Pertanto, il modo fondamentale per prevenire e ritardare le complicazioni del diabete è controllare la glicemia. Attualmente, la terapia farmacologica del diabete è mirata principalmente a controllare la glicemia e a ritardare l'insorgenza delle complicazioni correlate, ma non può curare completamente il diabete. Il motivo principale è che il meccanismo d'azione della maggior parte dei farmaci per il trattamento del diabete ruota attorno alla funzione di riduzione della glicemia da parte dell'insulina, riducendo l'assunzione di zucchero e aumentandone l'escrezione.

Ad esempio, l'insulina, che rappresenta la quota di mercato maggiore dei farmaci per il diabete, è ancora considerata il metodo più diretto ed efficace per controllare la glicemia. Questo perché dopo aver sviluppato il diabete di tipo 2, le cellule beta del pancreas nel corpo del paziente potrebbero essere danneggiate e non essere più in grado di secernere abbastanza insulina per controllare la glicemia.

La classe di inibitori DDP4 più popolare al momento ha un meccanismo d'azione che inibisce la degradazione del peptide simile al glucagone GLP-1 nell'organismo; il GLP-1 è un fattore chiave nella stimolazione delle cellule beta del pancreas a secernere insulina. Esistono anche analoghi del GLP-1 che possono imitare la funzione del GLP-1 senza essere facilmente inattivati. Se le cellule beta del pancreas del paziente sono gravemente danneggiate, gli inibitori dell'SGLT-2 possono far sì che una maggiore quantità di zucchero nel sangue venga escreta attraverso l'urina. Se si desidera controllare l'assunzione di zucchero, gli inibitori dell'α-glucosidasi come l'acarbosio possono ridurre l'assorbimento degli zuccheri nell'intestino.

Tuttavia, questi trattamenti non affrontano la causa principale del diabete di tipo 2: la resistenza all'insulina.

Il meccanismo d'azione dei farmaci esistenti per il trattamento del diabete di tipo 2 (Fonte dell'immagine: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences)

Fortunatamente, ci sono ancora degli "esperti di intelligenza emotiva" che possono guidare l'insulina che non riesce a "chiacchierare": l'High Magnetic Field Science Center dell'Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences, ha utilizzato una tecnologia avanzata per trasformare la proteina FGF21 che ha la funzione di contrastare la resistenza all'insulina. Le varianti proteiche risultanti hanno ampie prospettive di impiego in medicina e offrono la possibilità di "curare la causa principale".

Lascia che questa proteina insegni all'insulina a "imparare a chiacchierare"

Nel 2005, gli scienziati hanno scoperto una proteina, la FGF21, che ha il potenziale di invertire il diabete. È una proteina endocrina insita nel corpo umano, secreta principalmente dal fegato e da altri tessuti e organi, ed è coinvolta nella regolazione del metabolismo del glucosio e dei lipidi umani. Per il trattamento del diabete, FGF21 è come un generalista:

Può promuovere l'espressione del recettore di trasporto del glucosio Glut1 nel fegato, nei tessuti adiposi e muscolari e regolare la risposta allo stress ossidativo, favorendo l'assorbimento e l'utilizzo ossidativo del glucosio nel sangue in eccesso; può agire sul cervello ed è anche un valido aiuto nel trattamento dell'obesità; può proteggere la funzione e la sopravvivenza delle cellule beta del pancreas.

Ancora più importante, FGF21 può combattere la resistenza all'insulina. Studi hanno dimostrato che la combinazione di FGF21 e insulina può produrre un effetto 1+1>2. Questa è senza dubbio una buona notizia per i pazienti affetti da diabete avanzato che non riescono a controllare bene la glicemia nemmeno con l'insulina.

Dinamica strutturale FGF21 (Fonte immagine: fornita dall'autore)

Dal momento che l'FGF21 è così efficace ed è stato scoperto da tempo, cosa influenza la sua applicazione clinica?

Finora, gli studi clinici sui farmaci correlati a FGF21 per il trattamento del diabete si sono tutti fermati alla Fase I. Il motivo fondamentale è che la stabilità della proteina naturale FGF21 è molto scarsa e non ha buone proprietà farmacocinetiche nel corpo. Studi hanno dimostrato che l'emivita dell'FGF21 nell'organismo è inferiore a 30 minuti, pertanto per mantenere concentrazioni efficaci sono necessarie dosi elevate e una frequenza di somministrazione elevata.

Tuttavia, di recente, il Centro scientifico ad alto campo magnetico dell'Istituto di scienze fisiche di Hefei dell'Accademia cinese delle scienze, situato sull'Isola della scienza di Hefei, ha ricevuto buone notizie. I ricercatori hanno utilizzato una tecnologia avanzata in grado di studiare la struttura e la stabilità delle proteine, la spettroscopia a risonanza magnetica nucleare, per analizzare la struttura tridimensionale dell'FGF21 e analizzare le ragioni della sua bassa stabilità strutturale:

Nell'interazione con il recettore FGF21 è coinvolta una regione con struttura a forcina β, il cui ripiegamento è in un equilibrio in continuo cambiamento, consentendo a FGF21 di avere sia stati attivati ​​che inattivati. Questa caratteristica può essere coinvolta in un'importante regolazione fisiologica nei normali processi fisiologici del corpo umano ed è di grande importanza. Tuttavia, quando FGF21 viene utilizzato come farmaco, speriamo che la sua stabilità e attività siano le più elevate possibili. Le caratteristiche delle proteine ​​naturali ovviamente non possono soddisfare le esigenze dei farmaci.

I ricercatori hanno utilizzato l'ingegneria proteica per apportare piccole modifiche alla sequenza naturale di aminoacidi di FGF21, aggiungendo un "blocco" alla struttura β-forcina che avrebbe subito cambiamenti conformazionali (introducendo una coppia di legami disolfuro) e ottenendo una nuova variante di FGF21 con stabilità ultra-elevata senza comprometterne la struttura e la funzione. Successivi esperimenti su topi diabetici hanno dimostrato che la nuova variante di FGF21 aveva una migliore capacità rispetto a FGF21 di abbassare la glicemia, ridurre il peso corporeo e abbassare l'insulina sierica nel trattamento del diabete nei topi obesi e poteva invertire completamente la resistenza all'insulina delle cellule adipose.

Ingegneria proteica di nuove varianti di FGF21 (Fonte dell'immagine: fornita dall'autore)

Poiché questa nuova variante di FGF21 ha un'elevata stabilità termica e può mantenere la sua attività a temperature elevate di 90 gradi, è vantaggiosa per la produzione, lo stoccaggio e il trasporto dei farmaci. Allo stesso tempo, la sua attività di riduzione della glicemia è notevolmente migliorata. Negli esperimenti sui topi diabetici, un sesto della dose può raggiungere la funzione di abbassare la glicemia. Pertanto, può ridurre efficacemente il numero di somministrazioni e migliorare notevolmente il piano terapeutico per i pazienti diabetici. Attualmente il processo di industrializzazione di questo farmaco procede costantemente. Sono stati raggiunti accordi con diverse aziende per condurre congiuntamente una serie di esperimenti preclinici. Si prevede che entro due anni verrà presentata domanda di autorizzazione clinica e che saranno condotti gli esperimenti.

La prevenzione è la cosa più importante per combattere il diabete

Sebbene vi siano alcune speranze per lo sviluppo di farmaci, la prevenzione è la cosa più importante per tenere sotto controllo il diabete.

Le attuali ricerche scientifiche ritengono che la causa della resistenza all'insulina sia uno stile di vita non sano. Obesità (in particolare addominale), mancanza di esercizio fisico, consumo frequente di cibi ricchi di grassi e zuccheri (come tè al latte, cibi fritti e alla griglia, bevande varie, ecc.), fumo, età superiore ai 45 anni... Se presenti uno o più di questi fattori, la possibilità che il tuo corpo sviluppi una resistenza all'insulina o addirittura il diabete aumenterà notevolmente.

Inoltre, anche farmaci come gli steroidi e gli antipsicotici possono causare resistenza all'insulina. Anche le madri che hanno sofferto di diabete gestazionale presentano un rischio più elevato.

Pertanto, per prevenire il diabete di tipo 2, è necessario innanzitutto tenere sotto controllo il proprio peso. Puoi semplicemente calcolare il valore del tuo BMI [pari al peso (chilogrammi) diviso il quadrato dell'altezza (metri)]. Se il valore dell'IMC è superiore a 25 si è in sovrappeso, se è superiore a 30 si è obesi. Il modo più efficace per prevenire il diabete è perdere peso, ridurre l'assunzione di cibi ricchi di grassi e zuccheri, cambiare le abitudini di vita sedentarie e fare attività fisica. Dovresti anche sottoporti a regolari esami fisici per monitorare vari indicatori fisici, come la glicemia, i lipidi nel sangue e la pressione sanguigna. Se si riscontrano anomalie, consultare tempestivamente un medico.

Quindi amici miei, per il bene della vostra salute, durante le imminenti vacanze del Festival di Primavera, dovete comunque controllare la vostra dieta e muovere le gambe~

Riferimenti:

[1] Zhu, L. e altri. La modulazione dinamica del folding genera la variante FGF21 contro il diabete. Rappresentante EMBO, e51352 (2020).

[2] Kharitonenkov, A. et al. FGF-21 come nuovo regolatore metabolico. Italiano: La ricerca di J Clin Invest 115, 1627-1635 (2005).

[3] Degirolamo, C., Sabba, C. & Moschetta, A. Potenziale terapeutico dei fattori di crescita dei fibroblasti endocrini FGF19, FGF21 e FGF23. Nat Rev Drug Discov 15, 51-69 (2016).

[4] Diabete. Organizzazione Mondiale della Sanità (2020). https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diabetes

[5] Tan, SY e altri Diabete mellito di tipo 1 e 2: una revisione dell'attuale approccio terapeutico e della terapia genica come potenziale intervento. Diabete e sindrome metabolica 13, 364-372 (2019).