Curare il Parkinson: un mistero grande quanto una noce nascosto nel cervello

Nell'articolo precedente "L'antidoto alla schizofrenia è nato nella fabbrica di tinture che produce la porpora nobile", abbiamo parlato di come l'industria dei coloranti, nata dalla ricerca antimalarica, si sia evoluta fino a diventare la moderna industria farmaceutica. Durante questo processo sono emersi tre farmaci antipsicotici: la clorpromazina (CPZ), la reserpina e l'aloperidolo. Tutte le ricerche condotte puntano l'attenzione su un neurotrasmettitore molto importante nel cervello: la dopamina.

Scritto da Yang Ben (Northwestern University, USA)

Prima degli anni '50 esistevano numerose teorie sulle malattie mentali, ma nessuna di esse era affidabile. Solo negli anni '50 apparvero i tre farmaci antipsicotici menzionati nell'articolo precedente e alcuni farmaci allucinogeni sintetizzati dalle fabbriche di coloranti. La ricerca su di loro ha portato a nuove teorie sulla schizofrenia, tra cui la "teoria della serotonina" è diventata la teoria dominante in quel periodo [1].

La teoria della serotonina sostiene che gli squilibri nel neurotrasmettitore serotonina siano la causa principale delle malattie mentali. La prova più importante a sostegno di questa teoria è la scoperta di Bernard Brodie, all'epoca un gigante accademico e "padre della moderna farmacologia chimica", secondo cui il farmaco antipsicotico reserpina può eliminare la serotonina dal cervello (vedere l'articolo precedente per i dettagli).

A quel tempo, anche Avid Carlsson (premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 2000), che era in visita al laboratorio di Brodie, era coinvolto nella ricerca sulla reserpina. Poiché la dopamina e la noradrenalina sono strutturalmente simili alla serotonina, Carlsson si è chiesto se anche la reserpina potesse ridurre la dopamina e la noradrenalina. Ma il forte Brodie riteneva di aver già capito il meccanismo della reserpina nel trattamento della schizofrenia e che non ci fosse bisogno di ulteriori ricerche. Successivamente Carlsson tornò in Svezia e continuò a studiare la reserpina da solo. Scoprì che la sua ipotesi era corretta. La reserpina può davvero eliminare la dopamina e la noradrenalina!

Tuttavia, a quel tempo, la dopamina non era ancora un neurotrasmettitore molto noto; in effetti, c'era ancora molta controversia sul fatto che fosse un neurotrasmettitore vero e proprio o solo un prodotto della sintesi della noradrenalina (Figura 1). Anche l'idea che le cellule nervose comunichino rilasciando sostanze chimiche chiamate neurotrasmettitori, anziché segnali elettrici, sta appena iniziando a essere accettata dalla comunità. A nessuno importa cosa sia la dopamina.

Figura 1. Vie biosintetiche della dopamina e della noradrenalina. L'immagine è tratta da Wikipedia, tradotta e annotata dall'autore. (Clicca per ingrandire)

Forse anche la dopamina è importante? Se la dopamina è un bersaglio importante della reserpina, allora ripristinarne i livelli può invertire gli effetti e la dopamina può svolgere un ruolo importante nella schizofrenia.

Carlsson decise di progettare un esperimento per testare la sua idea.

Ovviamente i ratti non possono dirci se stanno manifestando sintomi di schizofrenia come allucinazioni (ma le ultime ricerche suggeriscono che possono). Tuttavia, la reserpina viene utilizzata principalmente come sedativo, quindi possiamo verificare gli effetti della reserpina e della dopamina osservando se i topi sono sedati (immobili) o svegli (in movimento).

Se l'effetto sedativo della reserpina è causato dall'eliminazione della dopamina, l'iniezione di dopamina nei topi può resistere alla sedazione e farli muovere di nuovo?

Poiché la dopamina non riesce ad attraversare la barriera ematoencefalica, Carlsson ha deciso di iniettare il metabolita della dopamina, la levodopa (vedere Figura 1). Di conseguenza, la levodopa ha eccitato nuovamente gli animali dopo la sedazione nei topi e nei conigli trattati con reserpina [2]. Carlsson ha poi dimostrato che la L-dopa veniva effettivamente metabolizzata in dopamina nel cervello, piuttosto che in noradrenalina e serotonina[3]. Successivamente, gli studenti di Calrsson scoprirono che i livelli di dopamina erano molto più alti dei livelli di noradrenalina in diverse regioni del cervello (compresi i gangli della base)[4].

Una serie di prove ha finalmente dimostrato che la dopamina non è solo un intermedio metabolico, ma un neurotrasmettitore indipendente. Partendo da questo, Carlsson ipotizzò che la schizofrenia potesse essere causata non solo dalla serotonina, ma anche da un funzionamento anomalo di tre neurotrasmettitori monoamminici: dopamina, serotonina e noradrenalina. Fu anche il primo a suggerire che la dopamina potrebbe regolare direttamente il movimento oltre la schizofrenia.[5]

Sebbene Carlsson stesse studiando la schizofrenia, la catena logica del "movimento indotto dalla dopamina" da lui dedotta aprì inavvertitamente la porta allo studio di un'altra malattia cerebrale: il morbo di Parkinson.

Casualmente, la ricerca sul Parkinson finì per influenzare quella sulla schizofrenia e diede origine alla "teoria della dopamina" nella schizofrenia.

Malattia di Parkinson

Negli anni '60, mentre erano in corso le ricerche sulla schizofrenia, furono compiuti importanti progressi anche nella ricerca sul morbo di Parkinson.

Il morbo di Parkinson (MP) è la seconda malattia neurodegenerativa più diffusa dopo il morbo di Alzheimer (MA), comunemente noto come demenza senile. Il morbo di Parkinson deve il suo nome al dottor James Parkinson, che per primo ne descrisse i sintomi nel 1817.

I principali sintomi motori del morbo di Parkinson includono tremore, rigidità degli arti, acinesia/bradicinesia e instabilità posturale. Storicamente, l'artista surrealista Salvador Dalì, il campione di pugilato Muhammad Ali, l'attrice Katharine Hepburn e i famosi Chen Jingrun e Ba Jin hanno tutti sofferto del morbo di Parkinson. Negli Stati Uniti sono attivi due importanti fondi per la malattia di Parkinson, anch'essi originati da due pazienti: la Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research, fondata dopo che all'attore Michael J. Fox fu diagnosticata la malattia di Parkinson, e il Morris K. Udall Centers of Excellence in Parkinson's Disease Research del NIH, fondato in memoria del deputato Morris Udall, anch'egli affetto dalla malattia di Parkinson.

In genere si pensa che il morbo di Parkinson sia un disturbo del movimento e che l'Alzheimer sia un disturbo della memoria, ma in realtà entrambe le malattie hanno un'ampia gamma di effetti sul corpo umano. Oltre al movimento e alla memoria, influenzano anche le emozioni, la percezione e altri aspetti. Solo che i sintomi principali più evidenti sono il deficit motorio e quello della memoria.

I sintomi motori del Parkinson sono causati dalla morte delle cellule dopaminergiche nella pars compacta della substantia nigra (SNc) del mesencefalo. Le cellule dopaminergiche sono cellule nervose che sintetizzano e rilasciano dopamina. Secernono melanina, quindi sezionandola si può vedere che questa piccola area in cui sono concentrate le cellule della dopamina è nera, per questo è chiamata "substantia nigra" (Figura 2-3).

Figura 2. Sezione coronale del mesencefalo del cervello umano. La parte nera è costituita dalle cellule dopaminergiche nella pars compacta della substantia nigra, e il suo lato ventrale (cioè sotto la parte nera nell'immagine) è la pars reticulata della substantia nigra (SNr, a volte chiamata anche pars diffusa, la densità cellulare è relativamente scarsa rispetto alla pars compacta).Foto fornita dall'autore

Figura 3. Confrontando le sezioni del mesencefalo di persone sane e pazienti affetti da Parkinson, si può osservare che le cellule della substantia nigra nei pazienti affetti da Parkinson sono ridotte o scomparse.丨Foto fornita dall'autore

Il ruolo della dopamina

Perché la morte delle cellule dopaminergiche della substantia nigra provoca i sintomi motori del morbo di Parkinson?

Nel 1960, lo scienziato austriaco Oleh Hornykiewicz e il suo borsista post-dottorato Herbert Ehringer scoprirono che la dopamina era significativamente ridotta o assente in una regione del cervello chiamata striato nei pazienti affetti da Parkinson[6]. Hornykiewicz ha quindi proposto per la prima volta che la dopamina striatale possa provenire dalla proiezione delle cellule dopaminergiche della substantia nigra nel mesencefalo allo striato [7] (Che cos'è la proiezione? Vedi Suggerimento 1). In altre parole, la substantia nigra dei pazienti affetti da Parkinson si riduce/scompare e non riesce più a secernere dopamina, quindi naturalmente nessuna dopamina viene trasportata allo striato.

Studi successivi hanno scoperto che il corpo striato svolge un ruolo importante nella regolazione del movimento da parte del cervello. Allo stesso tempo, è noto che i farmaci antipsicotici che bloccano la dopamina causano effetti collaterali simili ai sintomi del Parkinson (vedere l'articolo precedente per i dettagli): tutti questi indizi combinati significano che la dopamina potrebbe svolgere un ruolo importante sia nel morbo di Parkinson che nella schizofrenia.

Suggerimento 1: Proiezioni delle cellule nervose

Figura 4. Struttura della sinapsi (cliccare per ingrandire l'immagine). L'immagine è tratta dal sito web GeneTex, con traduzione in cinese e annotazioni dell'autore.

Esiste un'enorme differenza morfologica tra le cellule nervose e le altre cellule: oltre al corpo cellulare, le cellule nervose hanno anche "mani" e "piedi" che si estendono verso l'esterno. La "mano" è l'assone e il "piede" è il dendrite.

Di solito una cellula nervosa ha una sola "mano", ma quando questa è estesa, si ramifica, come più "dita", che possono raggiungere grandi distanze e comunicare con altre cellule nervose. Ad esempio, le cellule dopaminergiche nella substantia nigra del mesencefalo estendono le loro "mani" fino allo striato del proencefalo, in quella che viene chiamata via di proiezione. Le "mani" delle cellule dopaminergiche formeranno numerose diramazioni nello striato, comunicheranno con un gran numero di cellule striatali e regoleranno l'attività delle cellule striatali rilasciando dopamina (come quando si soffiano le bolle, vedere l'articolo precedente per i dettagli).

I "piedi" delle cellule nervose ricevono segnali di neurotrasmettitori rilasciati dalle "mani" di altre cellule nervose, proprio come le radici degli alberi che penetrano in profondità nel terreno per assorbire acqua e sostanze nutritive. Di solito le "mani" di una cellula nervosa comunicano con i "piedi" di altre cellule nervose e del corpo. Il luogo della comunicazione è il cerchio nell'immagine, chiamato sinapsi da Sir Charles Sherrington, uno dei fondatori della moderna neuroscienza. La parola sinapsi deriva dal termine greco sunapsis, che significa "punto di contatto", consigliato a Sherrington dallo studioso classico britannico AW Verrall.

Ispirato dalla ricerca di Carlsson, Hornykiewicz propose di utilizzare la levodopa per curare il morbo di Parkinson. Tuttavia, all'epoca l'opinione prevalente era che anche la malattia di Parkinson fosse causata da una carenza di serotonina. Hornykiewicz trascorse un anno a convincere il neurologo Walther Birkmayer a fare iniezioni di L-dopa ai pazienti affetti da Parkinson, ma Birkmayer non credeva affatto alla teoria di Hornykiewicz e credeva anche che il morbo di Parkinson fosse causato da una mancanza di serotonina[8].

Ma Birkmayer venne presto schiaffeggiato. Non poté resistere alla dolce e dura persuasione di Hornykiewicz e iniettò L-dopa nel paziente affetto dal Parkinson. I pazienti che erano già costretti a letto e incapaci di muoversi, proprio come i topi e i conigli sedati nell'esperimento di Carlsson, sono stati in grado di alzarsi e camminare come persone normali subito dopo l'iniezione, dimostrando in definitiva che la L-dopa può effettivamente curare il morbo di Parkinson[9].

Quasi nello stesso periodo, notizie simili arrivarono dal Giappone e dal Canada, secondo cui la dopamina era scomparsa nello striato dei pazienti affetti da Parkinson e che l'iniezione di levodopa nei pazienti avrebbe potuto migliorare i loro sintomi [10-11].

Successivamente, dopo i miglioramenti del dosaggio apportati dal Dott. George Cotzias[12-13], la levodopa è stata finalmente approvata per il trattamento del morbo di Parkinson. Per questo motivo, Cotzias vinse anche il Lasker Clinical Medicine Award nel 1969. Attualmente, la levodopa è ancora il farmaco principale e più efficace per il trattamento del morbo di Parkinson.

L'assenza di Hornykiewicz dal Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina del 2000 (due dei tre vincitori di quell'anno, Carlsson e Greengard, erano entrambi ricercatori sulla dopamina) causò una forte insoddisfazione nella comunità accademica e 250 neuroscienziati e medici scrissero congiuntamente una lettera al Comitato del Premio Nobel per condannare l'evento.[14]

Hornykiewicz è morto il 26 maggio 2020.

Alla 13a Conferenza internazionale sul Parkinson del 1999, Hornykiewicz condivise con i giovani scienziati cinque proposte di ricerca scientifica. La seconda era: "Quando il tuo mentore ti guida, dovresti ascoltarlo attentamente e con rispetto; ma quando torni per continuare i tuoi esperimenti, dovresti fare ciò che ritieni giusto, anche se è diverso dall'idea del tuo mentore". [15]

“Ascolta attentamente e rispettosamente quando il tuo supervisore e i tuoi insegnanti ti danno consigli; ma dopo, dovresti seguire un piano sperimentale che ritieni sia il migliore, anche se differisce dalle loro opinioni.”

——Di Hornykiewicz

Figura 5. Oleh Hornykiewicz (1926-2020)

Neuroni spinosi sistemicamente sensibili

Sappiamo ora che le cellule dopaminergiche nella substantia nigra del mesencefalo si proiettano verso lo striato, dove rilasciano dopamina, regolando l'attività delle cellule striatali e quindi il movimento. Una volta persa la dopamina nel corpo striato, si manifesta il morbo di Parkinson. Come viene regolamentato tutto questo?

Per scoprirlo, dobbiamo capire che aspetto hanno i neuroni nello striato.

Il 95% delle cellule dello striato sono neuroni di proiezione spinosi (SPN, noti anche come neuroni spinosi medi, in passato MSN, ma il nome medio non è molto accurato, per questo oggi vengono chiamati principalmente SPN). Questa “spina” è il punto in cui si forma la sinapsi (Figura 6). Ciò significa che questo tipo di neurone ha moltissimi punti di ricezione delle informazioni in tutto il corpo.

Figura 6. Dopo che la proteina fluorescente è stata aggiunta ai neuroni di proiezione spinosi striatali (SPN), si può vedere che ci sono molte protrusioni "simili a spine" sui suoi "piedi" (contrassegnate dai numeri nella figura a destra) [16]. (Nota: l'immagine a destra è la parte all'interno della cornice gialla nell'immagine a sinistra)

Lo striato è chiamato così perché le proiezioni della corteccia cerebrale formano fasci di fibre (le "mani" di molte cellule nervose legate insieme in fasci), che anatomicamente formano delle strisce. Le strisce sono anche chiamate matite di Wilson, dal nome del neurologo SA Kinnier Wilson (1878-1937) che le descrisse come fasci di fibre nervose "simili a matite" (Fig. 7).

La sinapsi formata dalle "mani" dei neuroni della corteccia cerebrale e dai "piedi" dei neuroni di proiezione spinosi striatali (SPN) si trova nella parte superiore di questa zona "simile a una spina", ovvero la "spina" è il punto in cui la corteccia e lo striato comunicano.

Figura 7. Le strisce dello striato (frecce), note anche come matite di Wilson o fibre della matita di Wilson[17]. (Clicca per ingrandire)

Il movimento del nostro corpo è regolato dallo striato e da diverse altre aree del cervello, che insieme formano i gangli della base (letteralmente tradotti come gangli della base, ma non è un ganglio, quindi l'autore ritiene che la traduzione di gangli della base sia più accurata).

Tra questi, lo striato è l'ingresso ai gangli della base e riceve istruzioni dalla corteccia cerebrale (ad esempio, voglio muovere i miei bulbi oculari); la pars reticulata della substantia nigra (SNr, Figura 2) sopra menzionata è l'uscita principale dei gangli della base, che invia i segnali elaborati dai gangli della base all'area cerebrale responsabile del movimento nel tronco encefalico, regolando direttamente il movimento (ad esempio, controllando i quattro muscoli attorno al bulbo oculare attraverso il nervo oculomotore) o trasmettendoli alla corteccia motoria del cervello attraverso il talamo per regolare il movimento (Figura 8).

Figura 8. Struttura dei gangli della base del topo. I neuroni di proiezione spinosi blu nello striato proiettano direttamente alla substantia nigra (SNr) e al globo pallido mediale (GPm, m sta per mediale, ora chiamato principalmente GPi, i sta per interno), quindi queste cellule sono anche chiamate SPN della via diretta (dSPN) e le frecce blu indicano la via di proiezione diretta; i neuroni di proiezione spinosi rossi prima proiettano al globo pallido (GP, ora per lo più chiamato globo pallido laterale (GPe, e sta per esterno), poi al nucleo subtalamico (STN), e infine raggiungono indirettamente la substantia nigra (SNr) e il globo pallido mediale (GPm), quindi queste cellule sono anche chiamate SPN della via indiretta (iSPN), e le frecce rosse indicano la via di proiezione indiretta [18]. (Clicca per ingrandire)

Modello classico Go/NoGo

Verso la fine degli anni '60, gli scienziati avevano l'idea generale che i gangli della base fossero coinvolti nella regolazione del movimento, ma i percorsi specifici non erano chiari. Mahlon DeLong, all'epoca borsista post-dottorato presso l'NIH, e i suoi colleghi inserirono elettrodi in diverse regioni cerebrali dei gangli della base per registrare l'attività cellulare e i suoi effetti sul movimento, delineando infine i percorsi specifici attraverso cui i gangli della base regolano il movimento.

Esistono due vie di proiezione dall'ingresso dei gangli della base all'uscita degli stessi: la via diretta (freccia blu nella Figura 8) e la via indiretta (freccia rossa nella Figura 8).

Il percorso diretto è anche chiamato "Go" (movimento), mentre il percorso indiretto è anche chiamato "NoGo" (nessun movimento o immobilità). Questo perché, nell'intera struttura, ad eccezione del nucleo subtalamico (STN) che è eccitatorio, tutti gli altri nuclei, compresi lo striato e la parte reticolata della substantia nigra, sono cellule inibitorie.

Le cellule inibitorie rilasciano il neurotrasmettitore inibitorio GABA (acido γ-amminobutirrico), che inibisce l'attività delle cellule a valle e le fa "calmare"; mentre il nucleo subtalamico rilascia il neurotrasmettitore eccitatorio glutammato, che attiva le cellule a valle e le fa "muovere".

A questo punto possiamo vedere la sottigliezza del sistema nervoso:

Ad entrambe le estremità del percorso diretto sono presenti cellule inibitorie. Le cellule a valle del percorso dovrebbero inibire le cellule a valle, ma la sua funzione è inibita dalle cellule a monte, "inibizione-inibizione", negativo e negativo uguale positivo, il che si traduce nella promozione del movimento (Go).

Allo stesso modo, il percorso indiretto è inibizione-inibizione-attivazione-inibizione (frecce rosse nella Figura 8: striato-globo pallido-nucleo subtalamico-substantia nigra reticulata/globo pallido mediale). Ci sono tre inibizioni, ma il risultato finale è ancora negativo (inibizione), con conseguente inibizione del movimento (NoGo).

Il modello Go/NoGo è anche noto come modello classico dei gangli della base.

Figura 9. Diagramma schematico della struttura e della funzione dei gangli della base del topo. Il riquadro nero rappresenta i nuclei dei gangli della base; il rosso rappresenta i neuroni/proiezioni eccitatori, che rilasciano glutammato; il blu rappresenta i neuroni/proiezioni inibitori, che rilasciano GABA; e il giallo rappresenta le cellule/proiezioni della dopamina, che rilasciano dopamina. (Immagine dell'autore)

Undici anni fa, gli scienziati hanno utilizzato una nuova tecnica optogenetica (una tecnica che utilizza la luce per regolare l'attività delle cellule nervose) per attivare specificatamente le cellule del canale diretto dello striato, che hanno effettivamente promosso il movimento dei topi (Go); hanno inoltre attivato specificatamente le cellule del canale indiretto dello striato, che hanno effettivamente inibito il movimento dei topi (NoGo), dimostrando infine che il modello Go/NoGo è generalmente corretto [19]. Tuttavia, le ultime ricerche suggeriscono che il modello necessita ancora di una revisione (di cui parleremo nel prossimo articolo).

Stimolazione cerebrale profonda

Verso la fine degli anni '70, Barry Kidston, uno studente laureato in chimica alla George Washington University, sintetizzò segretamente il farmaco oppioide MPPP (comunemente noto come "eroina sintetica") leggendo pubblicazioni e lo vendette nel campus e per strada. Tuttavia, la purezza del suo MPPP non era elevata ed è stato miscelato con un altro prodotto, l'MPTP (Figura 10). Di conseguenza, un gran numero di "clienti" ventenni hanno sviluppato il morbo di Parkinson in giovane età, mentre erano sotto l'effetto dell'ecstasy.

Successivamente, J. William Langston del National Institutes of Health (NIH) ha scoperto che l'MPTP uccide specificamente le cellule dopaminergiche nella substantia nigra del mesencefalo, causando il morbo di Parkinson. Ciò è spiacevole per i bambini che assumono farmaci, ma per i ricercatori l'MPTP fornisce un modello animale molto importante per il morbo di Parkinson: in pratica, l'iniezione di MPTP negli animali può indurre il morbo di Parkinson. I lettori interessati a questa storia possono fare riferimento al libro The Case of the Frozen Addicts, scritto da Langston e Jon Palfreman (l'autore non l'ha letto e non può commentare il contenuto del libro).

Figura 10. Farmaco sintetizzato chimicamente MPPP[20]. (Clicca per ingrandire)

Utilizzando il modello animale MPTP, DeLong ha scoperto che il nucleo subtalamico (STN), l'unico nucleo nell'intero ganglio della base con un gran numero di neuroni eccitatori, scarica in modo anomalo nel morbo di Parkinson e la sua rimozione può migliorare i sintomi del Parkinson[21].

Più o meno nello stesso periodo, Alim Louis Benabid, un neurochirurgo francese, fece una scoperta inaspettata. Quando eseguì un intervento chirurgico al cervello su un paziente affetto da tremori multipli, seguì la routine inserendo elettrodi in diverse aree del talamo per la stimolazione a bassa frequenza, per determinare se il sito di stimolazione fosse accurato. Ma, spinto dalla curiosità, aumentò la frequenza di stimolazione a quasi 100 Hz e, inaspettatamente, scoprì che il paziente non tremava più. Successivamente, Benabid lesse la ricerca di DeLong sulla resezione del nucleo subtalamico e cercò di eseguire la stimolazione ad alta frequenza del nucleo subtalamico sui pazienti affetti dal morbo di Parkinson. Alla fine ha stabilito un altro importante trattamento per il morbo di Parkinson oltre alla L-dopa: la stimolazione cerebrale profonda (DBS) [22].

Il premio Lasker Clinical Medicine Award 2014 è stato assegnato a DeLong per la sua ricerca sui percorsi diretti/indiretti e per il suo contributo al classico modello Go/NoGo, e a Benabid per lo sviluppo della stimolazione cerebrale profonda per il morbo di Parkinson. Da allora, hanno vinto rispettivamente il Breakthrough Prize in Life Sciences nel 2014 e nel 2015.

Figura 11. Mahlon DeLong e Alim Louis Benabid si sono divisi il premio Lasker Clinical Medicine Award 2014.

Suggerimento 2

Il Breakthrough Prize in Science è attualmente il premio scientifico più remunerativo: ogni vincitore riceve 3 milioni di dollari. È stato fondato grazie alle donazioni di diversi ricchi individui, tra cui i fondatori di Google e Facebook, Ma Huateng e altri. Nel campo delle scienze della vita è stato istituito un premio separato per il Parkinson e le malattie neurodegenerative. L'autore ritiene che ciò possa essere correlato al fondatore di Google Sergey Brin, la cui madre soffre del morbo di Parkinson e la cui famiglia è portatrice di una mutazione nel gene LRRK2 che causa il morbo di Parkinson.

Continua

Nell'ultimo film Marvel "Black Widow", il comportamento degli agenti della Vedova Nera è controllato dall'organizzazione di spionaggio "Red Room". La "spiegazione scientifica" fornita nel film è che la Stanza Rossa controlla l'area cerebrale dei gangli della base, ovvero i gangli della base di cui abbiamo parlato oggi. Tuttavia, l'esempio del maiale che trattiene il respiro usato nel film non è del tutto accurato, perché la respirazione è controllata da diversi nuclei nel tronco encefalico, non dai gangli della base. I gangli della base controllano principalmente i movimenti grossolani associati ai sintomi del morbo di Parkinson, come stare in piedi in modo stabile, camminare, bere acqua da una tazza, ecc., nonché alcuni movimenti fini, l'acquisizione di capacità motorie e la formazione di abitudini, come suonare il pianoforte e pattinare.

Ciò che sto studiando attualmente è il modo in cui le cellule dei gangli della base regolano l'acquisizione delle capacità motorie. Ogni volta che vedo mia figlia che fa fatica a esercitarsi su un nuovo pezzo al pianoforte o su un nuovo passo di pattinaggio, mi chiedo: se conoscessi il meccanismo di acquisizione delle capacità motorie, sarei in grado di attivare artificialmente le cellule dei gangli della base interessate per aiutarla a consolidare le sue capacità di suonare il pianoforte e di pattinare? In questo modo non deve esercitarsi ogni giorno e non deve nemmeno imparare questi movimenti. Devo solo attivare le cellule nervose interessate e impiantare direttamente in lei la memoria motoria.

Figura 12. Nel film Matrix (1999), i programmatori hanno caricato le mosse di combattimento del judo direttamente nel cervello di Neo.

Certo, queste idee possono sembrare un po' fantascientifiche oggi, ma non sono impossibili da realizzare in futuro. Come tutte le conoscenze scientifiche e tecnologiche, la neuroscienza può essere utilizzata per aiutare l'umanità o per distruggerla. L'idea della "Stanza Rossa" che controlla gli agenti della Vedova Nera fu concepita in passato da un neuroscienziato, Curtis C. Bell. Ha scoperto un tipo speciale di plasticità dipendente dal tempo di picco sinaptico nel cervelletto[23]. A causa di questa preoccupazione, abbandonò la ricerca scientifica e lanciò un'iniziativa che invitava i neuroscienziati a non impegnarsi in ricerche che violassero i diritti umani e il diritto internazionale. La pagina web della proposta e della firma sono:

http://www.tinyurl.com/neuroscientistpledge

Sappiamo ora che il corpo striato può regolare il movimento attraverso due vie: una via diretta che promuove il movimento (Go) e una via indiretta che inibisce il movimento (NoGo). Sappiamo anche che scariche anomale nel nucleo subtalamico (STN) nei gangli della base sono associate al morbo di Parkinson.

Ma non è tutto.

Non si tratta solo di ricevere dopamina? Perché abbiamo bisogno di due percorsi e rendiamo tutto così complicato? In che modo la dopamina nello striato regola il movimento regolando l'attività neuronale? Cosa c'entra questo con la schizofrenia?

Analizzeremo la risposta la prossima volta.

Riferimenti

[1] KETY SS. Teorie biochimiche della schizofrenia. II. Scienza. 12 giugno 1959;129(3363):1590-6. doi: 10.1126/science.129.3363.1590. Numero di registrazione PMI: 13668503.

[2] CARLSSON A, LINDQVIST M, MAGNUSSON T. 3,4-Diidrossifenilalanina e 5-idrossitriptofano come antagonisti della reserpina. Natura. 30 novembre 1957;180(4596):1200. doi: 10.1038/1801200a0. Numero di registrazione: 13483658.

[3] CARLSSON A, LINDQVIST M, MAGNUSSON T, WALDECK B. Sulla presenza di 3-idrossitiramina nel cervello. Scienza. 28 febbraio 1958;127(3296):471. doi: 10.1126/science.127.3296.471. Numero di registrazione PMI: 13529006.

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[5] CARLSSON A. L'occorrenza, la distribuzione e il ruolo fisiologico delle catecolamine nel sistema nervoso. Pharmacol Rev. 1959 giugno;11(2, Parte 2):490-3. Numero di registrazione PMI: 13667431.

[6] Ehringer H, Hornykiewicz O. Distribuzione della noradrenalina e della dopamina (3-idrossitiramina) nel cervello umano e loro comportamento nelle malattie del sistema extrapiramidale. Disturbo correlato al parkinsonismo. Agosto 1998;4(2):53-7. doi: 10.1016/s1353-8020(98)00012-1. Numero PMID: 18591088.
L'articolo originale in tedesco è stato pubblicato nel 1960: EHRINGER H, HORNYKIEWICZ O. [Distribuzione di noradrenalina e dopamina (3-idrossitiramina) nel cervello umano e loro comportamento nelle malattie del sistema extrapiramidale]. Klin Settimanale. 15 dicembre 1960;38:1236-9. Tedesco. doi: 10.1007/BF01485901. Numero di registrazione PMI: 13726012.

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[8] Zecca L, Pifl C, Fahn S, Sulzer D, Fariello RG. Oleh Hornykiewicz, un gigante nella comprensione e nel trattamento del morbo di Parkinson. Malattia di Parkinson NPJ. 4 gennaio 2021;7(1):1. doi: 10.1038/s41531-020-00149-4. Numero di registrazione PMI: 33397996; Italiano:

[9] Birkmayer W, Hornykiewicz O. L'effetto della l-3,4-diidrossifenilalanina (= DOPA) sull'acinesia nel parkinsonismo. 1961. Settimana della Klin di Vienna. 15 novembre 2001;113(22):851-4. Inglese, tedesco. Numero di registrazione PMI: 11763859.

[10] Sano H. Biochimica del sistema extrapiramidale Shinkei Kennkyu No Shinpo, Advances in Neurological Sciences. (ISSN 0001-8724) Tokyo, ottobre 1960;5:42-48. Traduzione in italiano: Parkinsonismo Relat Disord. Gennaio 2000;6(1):3-6. doi: 10.1016/s1353-8020(99)00046-2. Numero di registrazione PMI: 18591145.

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