Dovremmo essere felici della nascita di un padre in età avanzata? Dovrei preoccuparmi?

Lo sperma è vecchio, può ancora essere utilizzato?

Scritto da | Alalei (Master in Medicina Interna, Facoltà di Medicina dell'Università di Tongji), Xiaorui (Dottorato in Ostetricia e Ginecologia, Facoltà di Medicina dell'Università di Shanghai Jiao Tong)

A causa di fattori sociali, economici, lavorativi, istruzione superiore e altri, le coppie si sposano e hanno figli sempre più tardi. Negli ultimi anni il mio Paese ha gradualmente allentato la sua politica di pianificazione familiare e sempre più uomini sono disposti ad avere un secondo o terzo figlio. È noto che con l'avanzare dell'età la fertilità delle donne diminuisce gradualmente. Tuttavia, l'impatto dell'età sulla fertilità maschile sembra ricevere meno attenzione. Nella nostra tradizione, gli uomini hanno spesso l'idea di "costruire prima una carriera, poi una famiglia", e citano spesso alcuni esempi di celebrità: il re del gioco d'azzardo ha dato alla luce una figlia all'età di 78 anni, Qi Baishi ha avuto un figlio all'età di 79 anni... La possibilità o meno per un uomo di avere un figlio sembra dipendere principalmente da fattori legati alla donna.

Stanley Ho e la figlia più piccola, Pansy Ho | Fonte: Internet

È davvero così?

Non esiste davvero un limite massimo all’età riproduttiva degli uomini?

Gli uomini sono fertili per tutta la vita, in teoria

"In teoria"!

Tutto inizia con la spermatogenesi. Gli spermatozoi provengono dai testicoli o, più propriamente, dai tubuli seminiferi dei testicoli. La spermatogenesi inizia con la differenziazione delle cellule staminali. La parola "staminale" in cellula staminale significa "origine", cioè "cellula di origine", dotata di un potenziale illimitato di auto-rinnovamento e differenziazione. Il processo della spermatogenesi può essere semplicemente riassunto come: cellula staminale → spermatogoni → spermatocita primario → spermatocita secondario → spermatide → sperma. Solo quando il numero complessivo degli spermatogoni sarà significativamente ridotto le cellule staminali entreranno nella fase di differenziazione. La spermatogenesi maschile continua dopo la maturità sessuale fino alla morte dell'individuo.

La qualità dello sperma cambia con l'età, soprattutto dopo i 50 anni? Per quanto riguarda l'istologia testicolare e la qualità dello sperma, mancano dati rappresentativi e ci sono discrepanze tra i dati esistenti, il che rende difficile dare una risposta soddisfacente.

Dal punto di vista istologico, non è stata riscontrata alcuna atrofia generale del volume testicolare negli anziani; per quanto riguarda la qualità dello sperma, a causa delle diverse caratteristiche delle popolazioni incluse in ciascun istituto di ricerca, si sono riscontrate differenze nei risultati di indicatori quali la motilità degli spermatozoi, la concentrazione degli spermatozoi e il conteggio degli spermatozoi. Studi hanno dimostrato che non vi è alcuna differenza significativa in vari indicatori (come i livelli di testosterone, la conta degli spermatozoi, ecc.) tra gli uomini anziani di età superiore ai 60 anni che hanno partorito e i padri più giovani; altri studi hanno dimostrato che tra le persone di età compresa tra 25 e 50 anni, la concentrazione di sperma diminuisce gradualmente con l'età [1]. In generale, a differenza della menopausa femminile, la funzione riproduttiva degli uomini non si perde improvvisamente. In teoria, gli uomini hanno la capacità riproduttiva per tutta la vita.

Perché dire “teoricamente”?

Il processo di spermatogenesi è influenzato da molti fattori, tra cui malattie di base (ad esempio disfunzione renale/epatica cronica, diabete, ecc.), livelli endocrini, radiazioni ionizzanti, farmaci, metalli pesanti, fumo, dieta, alcol, ecc., ed è anche correlato a fattori idiopatici. Quanto detto sopra è facile da capire, ma cosa sono i “fattori idiopatici”? Ciò significa che si è verificato un cambiamento sistematico nella qualità dello sperma nella popolazione. Secondo studi precedenti, la fertilità inizia a diminuire quando la concentrazione di spermatozoi è inferiore a 30~55×106/ml. Tuttavia, diversi studi degli ultimi 15 anni hanno riportato che la concentrazione media di spermatozoi nei giovani uomini (18-21 anni) è di 41-55 × 106/ml, indicando che una percentuale considerevole di uomini ha una scarsa qualità dello sperma e che questa tendenza generale al ribasso continua da decenni [2]. Anche quando l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha aggiornato il suo Manuale di esame di laboratorio dello sperma umano[3], ha abbassato alcuni degli indicatori di qualità dello sperma.

Aggiornamento degli indicatori di qualità del seme dell'OMS[3] (cliccare per vedere l'immagine più grande)

Anche i dati provenienti dalla Cina non sono ottimistici. Nel periodo di osservazione di 15 anni (2001-2015), i ricercatori hanno valutato la qualità dello sperma in 30.636 giovani uomini (età media 21,6 anni). I risultati hanno mostrato che la concentrazione degli spermatozoi è diminuita da 68×106/ml a 47×106/ml, la percentuale di morfologia normale è diminuita dal 31,8% al 10,8% e la percentuale di donatori qualificati è diminuita dal 55,8% al 17,8%[4].

Inoltre, anche molte patologie maschili non correlate alla produzione di sperma in sé possono influire sul tasso di successo del concepimento. Ad esempio, la malattia dei vasi deferenti, la disfunzione erettile (DE), i disturbi dell'eiaculazione, ecc. Quando si parla di infertilità, le persone naturalmente rivolgono prima la loro attenzione alle donne. Infatti, sebbene i dati sulle cause dell'infertilità varino da regione a regione, in generale circa 1/3 è dovuto esclusivamente alla partner femminile, circa 1/3 è dovuto esclusivamente al partner maschile e circa 1/3 sono problemi sia maschili che femminili.

Nessuna malattia

Nessuna cattiva abitudine di vita

Vuol dire che avere un figlio in età avanzata non è difficile?

Ma, avendo un bambino,

Spero anche di avere un bambino sano!

Diamo prima un'occhiata a un set di dati.

Innanzitutto c'è una meta-analisi pubblicata nel 2020 da Human Reproduction Update, una rivista autorevole nel campo dell'ostetricia e della ginecologia. È noto che le donne anziane hanno effetti negativi sulla fertilità e questa analisi dimostra che anche gli uomini anziani sono associati a un rischio maggiore di aborto spontaneo. Nelle fasce di età 30-34 anni, 35-39 anni, 40-44 anni e ≥45 anni, il rischio di aborto spontaneo è aumentato rispettivamente del 4%, 15%, 23% e 43%. Rispetto alle donne, l'impatto dell'invecchiamento sugli uomini potrebbe non essere così evidente, ma è comunque un problema che va preso sul serio. [5]

In secondo luogo, la nascita di un figlio è un evento felice per tutta la famiglia. Tuttavia, il British Medical Journal (BMJ), una delle quattro riviste mediche più famose al mondo, ha diffuso una serie di numeri. Gli scienziati hanno analizzato i dati di 40.529.905 neonati e dei loro genitori nati negli Stati Uniti tra il 2007 e il 2016. Dopo aver escluso molti fattori influenzanti della madre, hanno scoperto che se il padre aveva più di 45 anni, la probabilità di parto prematuro aumentava del 14%, la probabilità di epilessia nel bambino aumentava del 18%, l'incidenza di basso peso alla nascita nel neonato aumentava del 14,5%, la probabilità che il bambino entrasse in terapia intensiva aumentava del 15,1%, la probabilità di richiedere ventilazione meccanica aumentava dell'8,6% e la probabilità di altre complicazioni aumentava del 12,2%. [6]

In terzo luogo, nella vita reale, se un bambino ha problemi durante la crescita e lo sviluppo, la prima cosa che si rivolgerà è alla madre. Ma bisogna sapere che anche lo sperma del padre contribuisce per metà alla formazione dell'ovulo fecondato, e non si può dare tutta la colpa alla madre. Ad esempio, l'autismo è una malattia rappresentativa dei disturbi pervasivi dello sviluppo. Un'analisi retrospettiva di 132.271 bambini ha rilevato che l'incidenza dell'autismo nei bambini nati da padri di età superiore ai 40 anni era 5,75 volte superiore a quella dei bambini nati da padri di età inferiore ai 30 anni [7]. Un altro studio, che ha analizzato 14.231 bambini con autismo e 56.924 bambini sani, ha anche scoperto che il rischio di autismo nei bambini nati da uomini di età superiore ai 40 anni era 3,3 volte quello degli uomini di età pari o superiore ai 20 anni [8]. Non solo autismo, ci sono anche molti rapporti secondo cui gli uomini che partoriscono in età avanzata sono associati a un rischio maggiore che la loro prole soffra di schizofrenia, disturbi affettivi, leucemia, malattie del sistema nervoso centrale, ecc.

Aspetta un attimo

Non si dice forse che gli uomini hanno la capacità di riprodursi “per tutta la vita”?

Anche se il numero e la concentrazione degli spermatozoi diminuiscono

Questo è il cambiamento di "quantità"

Perché si verificano gli effetti negativi sopra menzionati?

Esatto, oltre ai cambiamenti quantitativi, ci saranno anche cambiamenti qualitativi!

Concentriamoci sul parlare di geni!

I geni costituiscono il codice genetico di un individuo e i cromosomi ne sono i portatori. Le anomalie genetiche aumentano il rischio di infertilità, arresto fetale, aborto spontaneo e malformazioni congenite. Tra le cause di infertilità nelle donne anziane, l'aneuploidia (ovvero un numero anomalo di cromosomi) è una delle cause più importanti. Che cosa è l'"aneuploidia"? Lo spermatozoo o l'ovulo ha 23 cromosomi, rappresentati da n; le cellule embrionali hanno 46 cromosomi, rappresentati da 2n, che è un multiplo intero. Per "aneuploidia" si intende l'aumento o la diminuzione di uno o più cromosomi in una cellula. Ad esempio, se manca un cromosoma, si parla di aploidia (2n-1); se un cromosoma è in più, si parla di trisomia (2n+1). (Per i dettagli, vedere "È pericoloso avere un bambino? Preoccupato che il bambino non sia sano? È consigliabile congelare gli ovuli? Risolvere i problemi di fertilità delle donne "anziane")

Similmente alle uova, anche gli spermatozoi possono essere aneuploidi. La causa principale dell'aneuploidia è che i cromosomi non si separano correttamente durante la meiosi. I dati mostrano che l'incidenza degli spermatozoi aneuploidi è del 5% - 7%; mancano ricerche di alta qualità sulla relazione tra età e incidenza di aneuploidie e i risultati delle ricerche esistenti non sono coerenti.

Negli aborti spontanei e nei difetti congeniti, l'aneuploidia può avere origine dal padre, dalla madre o nelle prime divisioni dell'ovulo fecondato. Con il progresso dell’ingegneria del genoma umano, gli studi esistenti hanno scoperto che, ad eccezione di alcuni tipi di anomalie cromosomiche, l’84%-100% delle anomalie aneuploidi comuni derivano da anomalie nel numero di cromosomi nell’ovulo e solo lo 0-7,7% proviene dallo sperma[9]. Pertanto, gli spermatozoi aneuploidi negli uomini presentano un rischio minore per la prole rispetto a quelli nelle donne.

I precedenti test di routine sulla qualità dello sperma includevano principalmente volume del liquido seminale, conta degli spermatozoi, densità dello sperma, morfologia normale, ecc. Negli ultimi anni, la frammentazione del DNA spermatico (SDF) è diventata un nuovo indicatore per valutare la qualità dello sperma. Con SDF si intende una situazione in cui, per vari motivi, si verificano rotture a singolo o doppio filamento nel DNA nucleare dello sperma o nel DNA mitocondriale, con conseguenti danni all'integrità dei geni paterni. Il meccanismo specifico che causa la SDF non è ancora chiaro. Attualmente, le teorie principali sono tre: disturbo della maturazione degli spermatozoi (Nota: la capacità degli spermatozoi di riparare il proprio DNA e di adattarsi all'ambiente è ridotta), apoptosi anomala degli spermatozoi (Nota: le cellule sfuggono in qualche modo al normale percorso dell'apoptosi e producono spermatozoi anomali) e stress ossidativo (Nota: l'influenza delle specie reattive dell'ossigeno esogene ed endogene).

Sono sempre più numerose anche le ricerche sull'impatto del tasso di frammentazione dello sperma (DFI, indice di frammentazione del DNA) sulla fertilità maschile. Ecco alcuni esempi.

1. DFI e infertilità maschile. Studi hanno dimostrato che il DFI nello sperma normale è del 13,0±7,3%; nello sperma degli uomini sterili, il DFI raggiunge il 40,9±14,3%[10]. Inoltre, il DFI è negativamente correlato con gli indicatori convenzionali dell'esame del liquido seminale (conteggio degli spermatozoi, morfologia degli spermatozoi e motilità in avanti degli spermatozoi)[11]. Vale a dire che più alto è il valore DFI, peggiori sono gli indicatori dell'esame convenzionale del liquido seminale.

2. DFI e aborto spontaneo ricorrente. Studi nazionali hanno dimostrato che il 37,5% dei mariti di donne con una storia di aborti spontanei ricorrenti presenta un DFI dello sperma > 30%, mentre solo il 25,8% dei mariti di donne con fertilità normale presenta questa condizione. [12]

3. DFI e sviluppo embrionale e salute della prole. Per gli embrioni fecondati naturalmente, un DFI più elevato può portare all'instabilità genetica degli embrioni e aumentare il rischio di malattie genetiche o congenite nella prole; per gli embrioni coltivati ​​mediante tecniche di riproduzione assistita, potrebbe anche ridurre il tasso di successo del trapianto.

La relazione tra età e DFI è stata confermata da numerosi studi. Studi esteri hanno dimostrato che il livello di DFI nello sperma degli uomini di età superiore ai 45 anni è del 32,0%, mentre quello degli uomini di età pari o inferiore ai 30 anni è del 15,2%, il primo valore è il doppio rispetto al secondo. Dopo i 40 anni, il livello di DFI dello sperma aumenta rapidamente, con il DFI dello sperma degli uomini di età compresa tra 30 e 35, 35 e 40 e 40 e 45 anni pari rispettivamente al 19,4%, al 20,1% e al 26,4%[13]. I risultati della ricerca nazionale sono sostanzialmente in linea con le tendenze estere. Il DFI degli uomini di età inferiore a 35, 35-39 e superiore a 40 era rispettivamente del 15,4%, 17,2% e 21,1%. [14]

È opportuno sottolineare che in questa sede si parlerà solo di aneuploidia e DFI. Inoltre, le mutazioni del DNA e i cambiamenti epigenetici negli uomini anziani avranno un impatto anche sulla salute della prole. Pertanto, quando gli uomini anziani hanno esigenze di fertilità, la valutazione genetica dello sperma è necessaria e viene sempre più apprezzata nella pratica clinica.

Riassumere

È vero che gli uomini riescono a mantenere la fertilità per periodi più lunghi rispetto alle donne. Smettendo di fumare, di bere, conducendo una vita regolare, facendo attività fisica in modo appropriato e curando le malattie, è possibile mantenere una certa forma fisica attraverso il duro lavoro. Tuttavia, l'invecchiamento è inevitabile e un fatto irreversibile. Ci sono effettivamente esempi di persone che hanno avuto figli in età avanzata, ma sono anche accompagnati da "probabilità" e "rischio". Grazie allo sviluppo delle tecniche di riproduzione assistita, anche gli uomini più anziani possono concepire tramite fecondazione in vitro (FIVET) o iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI).

Tuttavia, la tecnologia di riproduzione assistita non può garantire che tutte le possibili anomalie genetiche possano essere eliminate e sono ancora molte le domande che attendono risposta. Ancora una volta, oltre alla consulenza pre-gravidanza e agli esami medici pertinenti prima di prepararsi al parto, il modo migliore è "fare la cosa giusta al momento giusto".

Riferimenti

[1] Redattore capo: Guo Yinglu, Xin Zhongcheng, Jin Jie. Medicina della riproduzione maschile (2a edizione). Casa editrice Peking University Medical Press. 2016.

[2] Helena E Virtanen, Niel Jorgensen, Jorma Toppari. Rev. Nat Urol. 2017; Italiano: 14(2): 120-130.

[3] Gu Yiqun et al., tradotto. Manuale di laboratorio dell'Organizzazione Mondiale della Sanità per l'esame e l'elaborazione dello sperma umano (quinta edizione). Casa editrice medica popolare. (2011)

[4] Chuan Huang, Baishun Li, Kongrong Xu, et al. Fertile Sterile. 2017; Italiano: 107(1): 83-88.

[5] Nadia A du Fosse, Marie-Louise P van der Hoorn, Jan MM van Lith, et al. Aggiornamento Hum Reprod. 2020; Italiano: 26(5): 650-669.

[6] Yash S Khandwala, Valerie L Baker, Gary M Shaw, et al. del BMJ. 2018; Italiano:

[7] Reichenberg A, Gross R, Weiser M, et al. Psichiatria Arch Gen. 2006; Italiano: 63(9): 1026-1032.

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[9] Shi Qinghua, Xu Bo, Yang Qingling et al. Rivista dell'Università di Scienza e Tecnologia della Cina. 2008; 38(8): 883-889

[10] Sergerie M, G Laforest, L Bujan, et al. Riproduzione del ronzio. 2005; 20(12): 3446-3451

[11] Oya Sena Aydos, Yunus Yukselten, Fuat Kaplan et al. Turco J Urol. 2015; 41(4): 191-197

[12] Liu Chengjun, Wang Aiming, Shang Wei, et al. Rivista cinese di andrologia. Italiano: 2011;17(7):619-621.

[13] 2Sergey I Moskovtsev, Jennifer Willis, J Brendan M Mullen. Fertile Sterile. 2006; Italiano: 85(2): 496-9.

[14] Mie Zhaoyan, Wu Haifeng, Zhang Na, et al. Rivista cinese di pianificazione familiare. Italiano: 2012;20(1):30-36.