Nell'era dell'immunoterapia, come evolverà la cura dei malati di cancro?

HomeAutore: Wang Liang Unità: Centro di diagnosi e trattamento del linfoma, Dipartimento di ematologia, Ospedale Tongren di Pechino, Università medica della capitale

Alla zia Zhang, 65 anni, nel 2018 è stato diagnosticato un "linfoma extranodale a cellule NK/T (stadio IV)" a causa di "congestione nasale da 5 anni e molteplici ulcere cutanee su tutto il corpo da 1 anno". Lo stadio IV significa che il tumore è in fase avanzata e la prognosi è spesso sfavorevole.

La zia Zhang ha ottenuto una remissione completa temporanea dopo sei cicli di chemioterapia con il regime P-GEMOX (pegaspargasi + gemcitabina + oxaliplatino), ma ha avuto una ricaduta solo sei mesi dopo, accompagnata da febbre alta ricorrente. Secondo la nostra precedente esperienza, se non emergono nuove opzioni terapeutiche, la sua sopravvivenza potrebbe non superare i sei mesi.

Il linfoma extranodale a cellule NK/T, come quello di cui soffre zia Zhang, è un linfoma maligno strettamente correlato all'infezione da virus di Epstein-Barr. È comune nell'Asia orientale, nel Sud America e in altri paesi, ma è raro in Europa e negli Stati Uniti. il mio Paese ha il numero più alto di casi di linfoma extranodale a cellule NK/T al mondo, con oltre 6.000 nuovi pazienti ogni anno. Quasi l'80% dei linfomi a cellule NK/T extranodali si manifesta nelle vie respiratorie superiori, tra cui cavità nasale, rinofaringe e orofaringe, e la maggior parte di essi riguarda pazienti in fase iniziale. Attualmente, il trattamento raccomandato per i pazienti in fase iniziale è la chemioterapia combinata (a base di pegaspargasi) con radioterapia, con un tasso di guarigione fino all'80%. Tuttavia, per i pazienti con linfoma a cellule NK/T extranodale non insorto nel tratto aerodigestivo superiore, avanzato, recidivante e refrattario, la prognosi è estremamente infausta, con una sopravvivenza complessiva inferiore a 2 anni.

La tempestiva comparsa dell'immunoterapia ha portato nuove speranze per questi pazienti.

La zia Zhang è senza dubbio fortunata. Quando la malattia si è ripresentata, le è stato proposto un nuovo piano terapeutico: CHOPL (ciclofosfamide, vindesina + doxorubicina + prednisone + pegaspargasi) combinato con anticorpo monoclonale PD-1 (un nuovo tipo di immunoterapia), e le sue condizioni sono nuovamente migliorate completamente.

Per evitare una recidiva locale, la zia Zhang ha successivamente utilizzato una radioterapia concomitante con anticorpi monoclonali PD-1 (sulle lesioni nasali è stata eseguita una radioterapia di consolidamento). Considerando che il paziente è in fase avanzata e ha una storia di recidiva, per massimizzare il tempo di remissione della malattia, continuiamo a somministrare il trattamento di mantenimento con anticorpi monoclonali PD-1 dopo la radioterapia. La zia Zhang è ormai libera dalla malattia da più di due anni. Da questo caso di successo, tutti possono vedere che l'anticorpo monoclonale PD-1 ha svolto un ruolo importante nel trattamento delle condizioni di zia Zhang.

Quindi, cos'è esattamente l'immunoterapia?

Quale impatto avrà l'avvento dell'immunoterapia sul trattamento del linfoma extranodale a cellule NK/T?

Da quando l'immunoterapia è stata nominata una delle dieci principali scoperte scientifiche dell'anno dalla rivista Science nel 2013, l'immunoterapia mirata a PD-1/PD-L1 è spuntata come funghi in vari tipi di trattamento per pazienti affetti da vari tipi di cancro. Ad oggi, più di 2.000 studi clinici in tutto il mondo stanno esplorando attivamente la popolazione migliore, il momento migliore per la somministrazione del farmaco e la combinazione migliore per l'immunoterapia contro il cancro.

In termini di meccanismo d'azione, l'immunoterapia mirata a PD-1/PD-L1 sfrutta il sistema immunitario dell'organismo per attaccare il cancro bloccando la via di segnalazione PD-1/PD-L1, attenuando così il suo effetto inibitorio sulle cellule T e favorendo il suo effetto letale sulle cellule tumorali. In altre parole, è come se le cellule cancerose avessero perso i loro amuleti, o come se i freni sui linfociti T fossero stati allentati, facendo sì che le cellule cancerose vengano attaccate dal sistema immunitario dei linfociti T e muoiano.

Nel 2016, il nostro team di ricerca ha rivelato il meccanismo molecolare attraverso il quale il virus di Epstein-Barr induce il linfoma a cellule NK/T extranodale a esprimere PD-L1, gettando le basi teoriche per l'applicazione dell'immunoterapia [1]. Nel 2019 sono stati pubblicati i dati di ORIENT-4, il primo studio clinico prospettico condotto in Cina: il sintilimab (anticorpo monoclonale PD-1) ha raggiunto un'efficacia del 67,9% nel trattamento del linfoma extranodale a cellule NK/T recidivante e refrattario, mentre il tasso di sopravvivenza globale a 2 anni ha raggiunto il 78,6%. Rispetto ai dati storici, ha migliorato significativamente la prognosi del linfoma extranodale a cellule NK/T recidivante e refrattario. Tuttavia, il tasso di remissione completa della monoterapia con sintilimab è molto basso, inferiore al 15%. Nel caso del linfoma maligno altamente aggressivo, la remissione completa è un prerequisito per la sopravvivenza a lungo termine, pertanto è necessaria una strategia farmacologica combinata.

Se l'immunoterapia mirata al PD-1 possa ottenere una remissione profonda duratura dipende dall'attività delle cellule T infiltranti il ​​tumore. Tuttavia, a causa dell'influenza dello speciale microambiente tumorale, la maggior parte delle cellule T si trova in uno stato di esaurimento. La ricerca di base ha dimostrato che i farmaci regolatori epigenetici (come gli inibitori della deacetilasi e i farmaci demetilanti) possono potenziare l'effetto dell'immunoterapia invertendo lo stato di esaurimento delle cellule T e aumentando l'espressione di PD-L1 sulla superficie delle cellule tumorali.

I risultati di uno studio clinico prospettico (SCENT) sono stati annunciati al congresso annuale dell'American Society of Hematology del 2020: il sintilimab in combinazione con chidamide (un inibitore della deacetilasi) per il trattamento del linfoma extranodale a cellule NK/T recidivante e refrattario può raggiungere un tasso di remissione completa del 44,4% e la durata dell'efficacia è significativamente prolungata rispetto a un singolo farmaco. Pertanto, la combinazione di regolazione epigenetica e immunoterapia diventerà la pietra angolare del linfoma a cellule NK/T extranodale recidivante e refrattario.

Il successo dell'immunoterapia nel linfoma extranodale a cellule NK/T recidivante e refrattario promuoverà inevitabilmente la ricerca nel linfoma extranodale a cellule NK/T di nuova diagnosi, soprattutto nei pazienti di nuova diagnosi avanzata, ma la chiave è come combinare organicamente l'anticorpo monoclonale PD-1 con la chemioterapia tradizionale.

Recentemente, studi prospettici hanno dimostrato che il regime tradizionale P-GEMOX combinato con l'anticorpo monoclonale PD-1 è altamente efficace nel trattamento del linfoma extranodale a cellule NK/T avanzato di nuova diagnosi senza un aumento significativo della tossicità [2]. Ciò ha creato un precedente per l'uso combinato di immunoterapia e chemioterapia per il trattamento del linfoma extranodale a cellule NK/T. Tuttavia, questo è solo l'inizio e vale la pena esplorare più a fondo altri regimi terapeutici, in particolare la strategia di combinazione basata sulla pegaspargasi (un farmaco chemioterapico chiave per il trattamento del linfoma extranodale a cellule NK/T) e sull'anticorpo monoclonale PD-1. Sebbene il linfoma a cellule NK/T extranodale in fase iniziale possa raggiungere un tasso di guarigione dell'80%, secondo l'ultimo modello di punteggio prognostico NRI, il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni dei pazienti ad alto rischio in fase iniziale è solo del 50% circa e c'è ancora molto margine di miglioramento. Pertanto, un altro tema caldo della ricerca attuale è se l'immunoterapia combinata basata sulla radioterapia possa migliorare ulteriormente la prognosi dei pazienti con linfoma extranodale a cellule NK/T ad alto rischio in fase iniziale.

La ricerca di base dimostra che la radioterapia danneggia fisicamente il tessuto tumorale, inducendolo a rilasciare più antigeni associati al tumore che possono essere riconosciuti e uccisi dalle cellule T. Pertanto, in teoria, può avere un buon effetto sinergico con gli anticorpi monoclonali PD-1. Di recente sono stati condotti studi prospettici in patria e all'estero volti a utilizzare la pegaspargasi in combinazione con l'anticorpo monoclonale PD-1 per la terapia di induzione, la chemioradioterapia sincrona sequenziale con l'anticorpo monoclonale PD-1 e la terapia di mantenimento con l'anticorpo monoclonale PD-1 per pazienti sospettati di avere piccole lesioni residue dopo la radioterapia (come il DNA plasmatico positivo del virus di Epstein-Barr). L'implementazione con successo di questo studio creerà un nuovo modello per il trattamento del linfoma extranodale a cellule NK/T ad alto rischio in fase iniziale.

In breve, l'immunoterapia sta rapidamente penetrando in tutte le fasi del trattamento del cancro e ha effetti terapeutici inaspettati anche nei gruppi con infezioni virali croniche. Le strategie farmacologiche combinate basate sull'immunoterapia saranno un punto caldo della ricerca sul linfoma extranodale a cellule NK/T nei prossimi anni, ma la particolare tossicità dell'immunoterapia non può essere ignorata ed è necessaria la gestione completa del paziente per consentire a pazienti come zia Zhang di diventare i maggiori beneficiari dell'immunoterapia.

[Riferimenti] [1] Bi XW, Wang H, Zhang WW, Wang JH, Liu WJ, Xia ZJ, Huang HQ, Jiang WQ, Zhang YJ, Wang L: PD-L1 è sovraregolato da LMP1 guidato da EBV attraverso il percorso NF-kappaB e correlato con una prognosi sfavorevole nel linfoma a cellule T/natural killer. Istituto Superiore di Sanità 2016, 9(1):109.
[2] Cai, J., Liu, P., Huang, H. et al. Combinazione di anticorpi anti-PD-1 con P-GEMOX come immunochemioterapia potenzialmente efficace per il linfoma a cellule T/natural killer avanzato. Sig Trasduttore Target Ther. 5, 289 (2020). https://doi.org/10.1038/s41392-020-00331-3 Informazioni sull'autore:

Wang Liang

Primario e dirigente accademico (responsabile del lavoro di reparto) del Dipartimento di Ematologia, Ospedale Tongren di Pechino, Università Medica della Capitale. Si è laureato in medicina presso il Peking Union Medical College. È stato selezionato per il "Beijing Municipal Health Bureau Young Talent Program" del 2020; selezionato per il programma "Tongren Hospital Young Outstanding Talent" 2020; ha vinto il premio "Respect Life 2017 Honor Doctor-Youth Innovation Award"; membro dell'11° Comitato giovanile della Sezione di ematologia dell'Associazione medica cinese; Membro del comitato permanente del comitato professionale per il mieloma della Chinese Medical Education Association; è esperto nella diagnosi e nel trattamento del linfoma e di altre neoplasie del sistema sanguigno; ha presieduto numerosi progetti, tra cui la National Natural Science Foundation of China, ha pubblicato più di 40 articoli SCI e il fattore di impatto cumulativo è >200 punti.