Il nuovo vaccino contro il coronavirus è già sul mercato, ma la sperimentazione clinica non è ancora terminata

Da quando, all'inizio di quest'anno, sono stati lanciati sul mercato diversi nuovi vaccini contro il coronavirus, il dibattito sulla loro efficacia e sugli effetti collaterali non si è mai fermato. Pfizer e altre aziende hanno diffuso dati di sperimentazioni cliniche durante il processo di sviluppo del vaccino e online sono apparsi alcuni articoli che li interpretano. Quindi, riesci a capire questi dati? Quante fasi sono necessarie per la sperimentazione clinica di un farmaco? Cosa c'è di diverso in ogni numero? Dopo aver completato la terza fase, il vaccino potrà essere immesso sul mercato? ...L'articolo di oggi vi introdurrà agli aspetti fondamentali delle sperimentazioni cliniche sui farmaci.

Scritto da | Alalei (Master in Medicina Interna, Università di Tongji)

Credo che molte persone abbiano visto l'annuncio di "Reclutamento di soggetti per sperimentazioni cliniche sui farmaci" negli ospedali. Anche alcuni grandi ospedali molto noti in Cina hanno istituito dei "Centri per la sperimentazione clinica". La sperimentazione clinica significa usare le persone come cavie? ——Questa idea è ormai superata! Tuttavia, la maggior parte delle persone "capisce il significato delle parole" e "ne sa qualcosa" sulla ricerca clinica. A cosa servono esattamente gli studi clinici? Sperimentazioni cliniche e sperimentazioni cliniche sono la stessa cosa? I nuovi farmaci che hanno superato la sperimentazione clinica possono essere immessi sul mercato? ...Oggi impareremo le basi della sperimentazione clinica dei farmaci.

Tutti i grandi ospedali più importanti del Paese dispongono di centri per sperimentazioni cliniche.

Il processo di base delle sperimentazioni cliniche sui farmaci

Sebbene i sistemi di gestione dei farmaci siano diversi nei vari Paesi o regioni, il processo di sviluppo di nuovi farmaci è fondamentalmente lo stesso. Tra queste, le sperimentazioni cliniche rappresentano un collegamento indispensabile e importante nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione dei farmaci.

Studi non clinici/studi preclinici

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Scoperta dei composti principali

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Sperimentazione clinica di fase I

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Studio clinico di fase II

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Studio clinico di fase III

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Ottenere l'autorizzazione all'immissione in commercio

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Studi clinici di fase IV e monitoraggio delle reazioni avverse

La sperimentazione clinica di un farmaco è uno studio sistematico del farmaco condotto su esseri umani (volontari sani o pazienti), che mira a comprendere la farmacologia, l'efficacia, le reazioni avverse, l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo, l'escrezione, ecc. del farmaco, in modo da determinare l'efficacia e la sicurezza del farmaco in sperimentazione. Anche le sperimentazioni cliniche sui farmaci rappresentano un passaggio fondamentale prima che i nuovi farmaci possano essere commercializzati, poiché costituiscono una base importante affinché i dipartimenti di supervisione e gestione dei farmaci possano approvare i nuovi farmaci.

Come si può vedere dal diagramma di flusso sopra, le sperimentazioni cliniche sono suddivise in diverse fasi e procedono passo dopo passo. Qual è la differenza tra le varie fasi delle sperimentazioni cliniche? Di seguito li introdurremo uno per uno, corredati dalle interpretazioni dei casi classici.

2. Lo scopo di ogni fase della sperimentazione clinica

Sperimentazione clinica di fase I: studio sulla sicurezza Lo scopo principale della sperimentazione clinica di fase I è osservare la tolleranza del corpo umano e la farmacocinetica dei nuovi farmaci e fornire una base per la formulazione di regimi posologici (dosaggio, metodo di somministrazione). Lo scopo della ricerca sulla tolleranza è scoprire la dose massima tollerata di un nuovo farmaco dal corpo umano e le reazioni avverse che produce. La farmacocinetica è l'osservazione del processo di assorbimento, distribuzione, biotrasformazione ed escrezione di nuovi farmaci nel corpo umano.

Nella fase I della sperimentazione clinica vengono generalmente utilizzati volontari sani; per i farmaci antitumorali, di solito vengono coinvolti pazienti oncologici che partecipano alle sperimentazioni. Il numero di soggetti in questa fase è solitamente compreso tra 10 e 100.

L'immunoterapia tumorale è uno degli argomenti più attuali in campo medico degli ultimi anni ed è anche una terapia che da sempre suscita attenzione da parte dell'opinione pubblica. Il pembrolizumab, il "farmaco miracoloso antitumorale" lanciato nel 2018, è un noto farmaco immunoterapico. Il percorso verso l'approvazione può ben riflettere le caratteristiche di "avanzamento graduale" delle sperimentazioni cliniche. Ora, il pembrolizumab è stato approvato per una varietà di tumori solidi come il cancro ai polmoni, il melanoma, il cancro esofageo, ecc. La sua serie di studi clinici è denominata "KEYNOTE" e i numeri dietro di essi rappresentano diversi studi clinici. Prendiamo come esempio gli studi clinici sul carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).

Il pembrolizumab è in ascesa

Nome del prodotto: Keruida

Nome comune: farmaco K

Azienda farmaceutica: Merck

Studio clinico di fase I, KEYNOTE-001

Lo studio KEYNOTE-001 ha coinvolto non solo pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, ma anche pazienti con melanoma. Si compone in totale di cinque parti. Informazioni dettagliate possono essere trovate nel Clinical Trials Database (ClinicalTrials.gov) [1]. A scopo illustrativo, ne riportiamo qui due parti.

Parte 1: In primo luogo, sulla base dei risultati degli studi preclinici, sono state progettate dosi sperimentali multiple in base alla farmacologia e il pembrolizumab è stato somministrato per via endovenosa ai soggetti (vale a dire, pazienti con melanoma e carcinoma polmonare non a piccole cellule).

Esistono tre regimi monodose: 1 mg/kg, 3 mg/kg e 10 mg/kg (Nota: questa dose si basa su dati di test sugli animali da studi preclinici. Ci sono molti fattori che influenzano la farmacocinetica/farmacodinamica e potrebbero essere necessari ottimizzazione e aggiustamenti durante la sperimentazione) e il farmaco viene somministrato ogni 2 settimane. L'unità mg/kg indica il dosaggio per chilogrammo di peso corporeo. Ogni soggetto riceverà un dosaggio diverso in base al proprio peso corporeo.

Inoltre, è stato eseguito uno studio di titolazione della dose. La titolazione della dose significa iniziare da una dose piccola e aumentarla gradualmente. Ci sono anche tre opzioni:

0,005 mg/kg→0,3 mg/kg→2 mg/kg

0,02 mg/kg→0,3 mg/kg→2 mg/kg

0,06 mg/kg→1,0 mg/kg→10 mg/kg

E registra le varie condizioni dei soggetti.

Parte 2: Pembrolizumab a basso dosaggio (2 mg/kg) o ad alto dosaggio (10 mg/kg) è stato somministrato ogni 2 settimane o ogni 3 settimane a pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule precedentemente trattato o non trattato che risultavano positivi all'espressione di PD-L1. Registrare l'efficacia e la sicurezza del farmaco, nonché la relazione tra il livello di espressione del PD-L1 e l'efficacia del farmaco. Lo studio KEYNOTE-001 ha gettato le basi per le successive ricerche sul pembrolizumab.

(Nota: PD-L1, o ligando del recettore della morte cellulare programmata-1, è un importante indicatore di rilevamento per il tessuto delle cellule tumorali. In circostanze normali, le cellule T del corpo umano possono riconoscere e attaccare le cellule tumorali, ma la proteina PD-L1 sulla superficie delle cellule tumorali può legarsi a PD-1 (recettore della morte cellulare programmata-1) sulla superficie delle cellule T, evitando così l'attacco delle cellule T. Pembrolizumab, un inibitore di PD-1, può bloccare il legame dei due e ripristinare la capacità di attacco delle cellule T.)

Studi clinici di fase II: studi di efficacia Negli studi clinici di fase I, gli effetti terapeutici di un nuovo farmaco non possono solitamente essere confermati su volontari sani. Inoltre, spesso i farmaci agiscono in modo diverso sulle persone malate rispetto a quelle sane, soprattutto quelli che agiscono sull'intestino, sullo stomaco, sul fegato o sui reni. Ad esempio, il vonoprazan, utilizzato per trattare l'esofagite da reflusso, è un farmaco che inibisce l'acido gastrico. Dopo l'assunzione del farmaco, la concentrazione ematica del farmaco (la concentrazione totale del farmaco nel plasma dopo l'assorbimento) dei pazienti con compromissione renale è superiore a quella dei pazienti con funzionalità renale normale. Pertanto, gli studi clinici di fase II somministreranno il farmaco a un piccolo numero di pazienti volontari (generalmente da 100 a 500 casi) per riosservare la tolleranza e la farmacocinetica del farmaco e valutarne in via preliminare gli effetti terapeutici.

Valutazione rischi/benefici Durante le prime due fasi delle sperimentazioni cliniche, le unità di sviluppo dei farmaci devono valutare il rapporto rischi/benefici del farmaco sperimentale per determinare se siano necessari ulteriori studi sullo stesso. In generale, i benefici derivanti dall'assunzione di un farmaco per curare una malattia dovrebbero superare i rischi del suo utilizzo. Un farmaco con un rapporto beneficio/rischio inaccettabile non verrà approvato dalle autorità di regolamentazione dei farmaci.

Nel 2013, l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha annunciato che avrebbe sospeso l'autorizzazione all'immissione in commercio del ketoconazolo orale nell'UE con la motivazione che "il rischio di danni al fegato supera i benefici del ketoconazolo orale nel trattamento delle infezioni fungine". Da un lato, i dati sull'efficacia del ketoconazolo orale sono limitati, mentre sono disponibili altri farmaci alternativi. D'altro canto, sebbene il danno epatico sia un noto effetto collaterale dei farmaci antimicotici, l'incidenza e la gravità del danno epatico con il ketoconazolo orale sono più elevate rispetto ad altri farmaci antimicotici e il danno epatico si verifica nelle fasi iniziali del trattamento con le dosi raccomandate. Non esiste alcuna misura in grado di ridurre completamente il rischio di danni al fegato, pertanto l'autorizzazione all'immissione in commercio del farmaco è sospesa. [2] (Nota: questo si riferisce al ketoconazolo orale, non al ketoconazolo topico, come creme e unguenti, perché la quantità di ketoconazolo assorbita dal corpo dai preparati topici è molto piccola.)

Il successo inaspettato del Sildenafil

Nome commerciale: Viagra

Nome comune: la piccola pillola blu

Azienda farmaceutica: Pfizer

Sappiamo che negli studi clinici sui farmaci è molto importante osservare diverse reazioni avverse. Tuttavia, le reazioni avverse sono necessariamente “negative”? --Affatto! Il “famoso” sildenafil, un farmaco per il trattamento della disfunzione erettile (DE), è un esempio di come le reazioni avverse riscontrate negli studi clinici siano state prontamente adattate per diventare l’obiettivo principale e di come abbia ottenuto un grande successo.

Negli anni '80, la Pfizer condusse studi clinici sul sildenafil per il trattamento dell'angina pectoris. Sebbene il sildenafil abbia dato buoni risultati negli esperimenti di laboratorio e sugli animali, negli studi clinici non ha mostrato l'effetto terapeutico atteso. Il piano di ricerca e sviluppo è stato interrotto e l'azienda ha dovuto ritirare il farmaco sperimentale. Sorprendentemente, molti soggetti si sono rifiutati di consegnare i farmaci sperimentali. I ricercatori hanno scoperto che il sildenafil potrebbe causare la reazione avversa della congestione del pene nei soggetti, quindi hanno suggerito a Pfizer di modificare la propria direzione di ricerca e sviluppo e di sviluppare il sildenafil per il trattamento della DE, confermandone infine l'efficacia nel trattamento della DE. Nel 1998, il sildenafil ottenne l'autorizzazione all'immissione in commercio dalla FDA statunitense e divenne una leggenda nel settore. [3]

Gli studi clinici di fase III si basano sugli studi clinici di fase I e di fase II. I farmaci sperimentali vengono utilizzati su un campione più ampio di pazienti volontari (solitamente da centinaia a migliaia di persone) per condurre sperimentazioni cliniche più estese, allo scopo di valutare ulteriormente l'effetto terapeutico e la sicurezza dei farmaci sui pazienti con indicazioni target e di valutare il rapporto beneficio/rischio.

Gli studi clinici di fase III sono la fase in cui si conferma l'effetto terapeutico e sono anche la fase fondamentale per fornire la base per l'approvazione delle domande di registrazione dei farmaci.

Ottimizzazione della progettazione degli studi clinici: studi clinici di fase II/III Tradizionalmente, gli studi clinici di fase II dovrebbero essere condotti per primi, seguiti da quelli di fase III. Tuttavia, ogni fase richiede tempo e attendere che la fase precedente dell'esperimento sia completata prima di iniziare quella successiva comporterà un tempo di prova totale più lungo. Questo è uno dei motivi per cui in passato ci volevano anni per sviluppare un nuovo farmaco.

Man mano che i metodi teorici continuano a maturare, le capacità di calcolo della simulazione continuano a progredire e l'esperienza pratica continua ad accumularsi, anche la progettazione degli studi clinici continua a migliorare costantemente. La progettazione degli studi clinici di fase II/III mira a "collegare in modo fluido" gli studi clinici di fase II e di fase III, puntando a ridurre l'intervallo di tempo tra gli studi clinici di fase II e di fase III, ridurre la dimensione totale del campione degli studi, migliorare l'efficienza della ricerca, ecc. e aumentare gradualmente le applicazioni cliniche. Questo tipo di progettazione sperimentale presenta i vantaggi di accelerare lo sviluppo di farmaci, in particolare quelli antitumorali. Tuttavia, prima di applicare questo disegno sperimentale, è necessario valutare in modo completo aspetti quali metodi di progettazione, operazioni, analisi statistica, ecc. e comunicare con le autorità di regolamentazione. [4]

Allo stesso modo, questa "connessione continua" può essere applicata anche ad altre fasi, come le sperimentazioni cliniche di fase I/II. Durante la pandemia di COVID-19, gli studi clinici sui vaccini anti-COVID-19 condotti da Pfizer/BioNTech, Clover Biopharmaceuticals/Dynavax e Inovio hanno tutti utilizzato modelli di studi clinici di fase II/III.

Numero di studio clinico di fase II/III del pembrolizumab: KEYNOTE-010
Dopo la sperimentazione clinica di fase I del pembrolizumab, esaminiamo ora le sperimentazioni cliniche di fase II/III.

Allo studio KEYNOTE-010 hanno partecipato complessivamente 202 centri medici di 24 Paesi e sono stati inclusi complessivamente 1.034 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato che avevano precedentemente ricevuto altri trattamenti e presentavano un'espressione positiva di PD-L1 (≥1%). I pazienti sono stati divisi in modo casuale in due gruppi e hanno ricevuto chemioterapia o pembrolizumab (2 mg/kg o 10 mg/kg, una volta ogni 3 settimane). I risultati hanno dimostrato che, rispetto alla chemioterapia, l'uso del pembrolizumab può prolungare significativamente la sopravvivenza dei pazienti e comporta reazioni avverse più lievi. Inoltre, i tempi di sopravvivenza sono stati simili tra i pazienti che hanno ricevuto le dosi da 2 mg/kg e da 10 mg/kg. [5]

Si tratta senza dubbio di un risultato incoraggiante. Possiamo interpretare i risultati dello studio KEYNOTE-010 dai seguenti aspetti (in particolare il terzo punto):
Innanzitutto, l'efficacia del pembrolizumab è migliore della chemioterapia tradizionale e gli effetti indesiderati sono più lievi. Ciò indica che il farmaco soddisfa i requisiti della valutazione rischio-beneficio;
In secondo luogo, nella sperimentazione è stata utilizzata la monoterapia e non si è riscontrato alcuno svantaggio nel dosaggio più basso rispetto a 2 mg/kg e 10 mg/kg;
In terzo luogo, occorre sottolineare che i risultati di questo esperimento non possono essere applicati a tutti i pazienti affetti da cancro ai polmoni. I pazienti inclusi nella sperimentazione erano limitati a: "precedentemente sottoposti ad altri trattamenti", "espressione PD-L1 positiva", "stadio avanzato" e "carcinoma polmonare non a piccole cellule". In effetti, i criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti dallo studio sono molto dettagliati e includono molti indicatori, che non verranno elencati in dettaglio in questa sede. Esistono molti tipi di risultati di istopatologia e patologia molecolare per il cancro ai polmoni. Vale a dire che se "l'espressione di PD-L1 del cancro ai polmoni è negativa" o "il risultato patologico non è un cancro ai polmoni non a piccole cellule", lo studio KEYNOTE-010 da solo non può provare che il pembrolizumab sia efficace.

Quando si richiede la registrazione di un farmaco o l'autorizzazione all'immissione in commercio, dopo aver completato le sperimentazioni cliniche di fase I e III, è necessario analizzare ed elaborare la grande quantità di dati raccolti da pazienti o volontari sani. Il ricercatore e/o lo sponsor (produttore farmaceutico o istituto di sviluppo) devono quindi scrivere un rapporto di sintesi e presentare il rapporto e i dati rilevanti, insieme agli esperimenti preclinici sugli animali e ai dati di laboratorio, al dipartimento di supervisione e somministrazione dei farmaci per richiedere una nuova licenza di commercializzazione del farmaco o un'autorizzazione alla produzione, che sarà poi soggetta a revisione tecnica da parte del dipartimento di supervisione e somministrazione dei farmaci. Negli Stati Uniti, il dipartimento preposto alla supervisione e alla somministrazione dei farmaci è la Food and Drug Administration (FDA) e nel mio Paese la National Medical Products Administration (NMPA). L'approvazione di nuovi farmaci richiede solitamente mesi o addirittura anni. Se i risultati della revisione saranno considerati validi, verrà rilasciata una licenza e il farmaco potrà essere prodotto e venduto legalmente.

Approvazione del pembrolizumab nel NSCLC

Sulla base dei risultati di uno studio clinico di fase II/III (KEYNOTE-010), la FDA statunitense ha ufficialmente approvato il pembrolizumab per il trattamento del cancro polmonare nell'ottobre 2015. L'indicazione è: monoterapia per pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule avanzato che hanno un'espressione positiva di PD-L1 e hanno una progressione della malattia dopo una precedente chemioterapia (trattamento di seconda linea). Il dosaggio approvato all'epoca era di 2 mg/kg in base al peso corporeo. [6]
Successivamente, i ricercatori hanno rianalizzato i dati dello studio, incluso KEYNOTE-001, e hanno scoperto che il dosaggio basato sul peso e quello a dose fissa avevano caratteristiche farmacocinetiche simili. Per i pazienti con basso peso corporeo, le dosi fisse presentano maggiori vantaggi e sono facili da usare. Infine, è stata decisa una dose fissa di 200 mg come dose standard. Anche gli studi clinici successivi hanno adottato una dose standard fissa di 200 mg e sono state riviste anche le istruzioni per l'uso del prodotto.

Da allora, gli studi clinici sul pembrolizumab hanno continuato ad ampliare le indicazioni del farmaco. Nell'ottobre 2016, sulla base dei risultati dello studio KEYNOTE-024 (fase III), la FDA ha approvato la sua monoterapia come trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con espressione di PD-L1 ≥50%. Nell'aprile 2019, la FDA ha ulteriormente ampliato le indicazioni del farmaco sulla base dei risultati dello studio KEYNOTE-042 (fase III). Anche per i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con espressione di PD-L1 relativamente bassa (≥1%), il pembrolizumab rappresenta una scelta ragionevole per il trattamento di prima linea. [6]

Sperimentazione clinica di fase IV: le prime tre fasi delle sperimentazioni cliniche che monitorano un farmaco prima della sua commercializzazione sono valutazioni di un gruppo più piccolo e specifico di pazienti, e i soggetti sono selezionati rigorosamente. Una volta immessi sul mercato, i nuovi farmaci saranno destinati a molte tipologie diverse di pazienti. Pertanto è necessario valutare l'efficacia e la sicurezza dei nuovi farmaci nella "popolazione generale" in condizioni di uso diffuso.

La definizione di sperimentazioni cliniche di fase IV varia nei diversi Paesi. Nel nostro Paese non tutti i nuovi farmaci devono superare la fase IV della sperimentazione clinica. L'Appendice 2 delle "Misure di gestione della registrazione dei farmaci" del mio Paese (Decreto n. 28) stabilisce che i farmaci chimici appartenenti alle categorie di registrazione 1 e 2 (la registrazione dei farmaci chimici è divisa in 5 categorie) devono essere sottoposti a sperimentazioni cliniche di fase IV e che il numero minimo di casi (gruppo di prova) deve essere di 2.000.

Monitoraggio delle reazioni avverse

L'approvazione alla commercializzazione di un nuovo farmaco non implica in alcun modo la conclusione della sua valutazione di sicurezza. Dopotutto, il numero di sperimentazioni cliniche condotte prima che un farmaco venga commercializzato è limitato. Dopo l'immissione in commercio di un farmaco, eventuali eventi avversi correlati al farmaco, scoperti durante l'uso clinico, devono essere segnalati tempestivamente al dipartimento di supervisione e somministrazione dei farmaci. Se alla fine si accerta che l'evento avverso è effettivamente causato dal farmaco, il dipartimento di supervisione e somministrazione dei farmaci può richiedere all'azienda farmaceutica di modificare le istruzioni, aggiungere avvertenze o limitare l'ambito di utilizzo del farmaco e, nei casi più gravi, persino revocarne l'autorizzazione all'immissione in commercio.

La rosiglitazone ha attraversato difficoltà

Nome commerciale: Avandia

Azienda farmaceutica: GlaxoSmithKline

Dopo che un nuovo farmaco viene lanciato sul mercato, la valutazione della sua efficacia e sicurezza non si ferma. Nel campo del diabete, il famoso "incidente del rosiglitazone" è un esempio tipico.

Il farmaco ipoglicemizzante orale rosiglitazone è stato approvato per la commercializzazione dalla FDA nel maggio 1999, lanciato in Europa nel 2000 ed è entrato nel mercato cinese nello stesso anno. Grazie al suo meccanismo d'azione unico e al suo effetto terapeutico ideale, è diventato rapidamente un "prodotto di successo". Nel 2007, una meta-analisi pubblicata sul New England Journal of Medicine ha dimostrato che il rosiglitazone può aumentare l'incidenza di infarto del miocardio e la mortalità per malattie correlate, ponendo il rosiglitazone sotto i riflettori. [7]

Sebbene questa analisi sia stata messa in discussione statisticamente, nel 2010 la FDA ha comunque imposto restrizioni alle vendite di rosiglitazone e l'Agenzia europea per i medicinali (EMEA) ha ritirato il rosiglitazone dal mercato europeo sulla base degli stessi dati. Tuttavia, la controversia sulla sicurezza del rosiglitazone non si è placata.

Nel 2001, poco dopo il lancio del rosiglitazone a livello mondiale, è stato avviato uno studio clinico per valutare la sicurezza cardiovascolare e l'efficacia ipoglicemizzante del rosiglitazone (RECORD). Sono stati inclusi complessivamente 4.447 pazienti con diabete di tipo 2, seguiti per 5,5 anni.

Nel 2009, i risultati pubblicati dallo studio RECORD hanno dimostrato che, rispetto al gruppo di controllo, il rischio di ospedalizzazione per cause cardiovascolari, morte cardiovascolare, morte per tutte le cause e ictus nei pazienti trattati con rosiglitazone non aumentava significativamente. Tuttavia, l'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia è stata più elevata nei pazienti trattati con rosiglitazone rispetto al gruppo di controllo. [8]

Nel 2010, la FDA statunitense chiese a GlaxoSmithKline di incaricare una terza parte di esaminare i risultati dello studio RECORD. Il Duke University Clinical Research Institute (DCRI) ha guidato lo studio e l'analisi completa è stata pubblicata nel numero di agosto 2013 dell'American Heart Journal. I risultati del riesame sono stati simili a quelli dello studio clinico pubblicato nel 2009. [9]

Nel 2013 la FDA organizzò nuovamente un gruppo di esperti per votare i risultati dello studio RECORD. I risultati sono stati: 13 voti richiedevano un allentamento delle restrizioni sull'uso del rosiglitazone; 7 voti necessari per revocare completamente le restrizioni sul rosiglitazone; 5 voti raccomandano il mantenimento dello status quo; e 1 voto ha richiesto il ritiro del rosiglitazone dal mercato. Nel novembre dello stesso anno, la FDA ha revocato la restrizione alle vendite del rosiglitazone del 2010, ma ha richiesto alle aziende farmaceutiche di rivedere le istruzioni del prodotto in risposta ai problemi di insufficienza cardiaca riscontrati negli studi clinici.

3. Le informazioni sugli studi clinici devono essere trasparenti

Nella società dell'informazione, non solo gli operatori sanitari, ma anche molti pazienti, le loro famiglie e le persone interessate al settore farmaceutico cercheranno varie informazioni relative ai farmaci. Quindi, tutte le informazioni sugli studi clinici sui farmaci sono reperibili online? A partire da gennaio 2009, in tutto il mondo esistevano 17 registri di ricerca clinica primaria approvati dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS); sulle piattaforme di questi registri, il pubblico può ricercare informazioni rilevanti.

In Cina esiste una piattaforma per la registrazione delle sperimentazioni cliniche sui farmaci e la divulgazione delle informazioni (www.chinadrugtrials.org.cn) e il Registro cinese delle sperimentazioni cliniche. A livello mondiale, il database più comunemente utilizzato è quello degli studi clinici (ClinicalTrials.gov), gestito dalla National Library of Medicine dei National Institutes of Health (NIH).

www.chinadrugtrials.org.cn

Già nel 2007, gli emendamenti della Food and Drug Administration (FDAAA) degli Stati Uniti stabilivano chiaramente che le sperimentazioni cliniche condotte negli Stati Uniti dovevano essere registrate su ClinicalTrials.gov e che le informazioni riassuntive dei risultati della sperimentazione dovevano essere riportate una volta completata. Tuttavia, l'applicazione della legge non è stata ottimale. Nel 2016, il Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti (HHS) ha emanato la norma definitiva per la registrazione delle sperimentazioni cliniche e l'invio delle informazioni sui risultati, che stabilisce che, in circostanze normali, le informazioni sui risultati delle sperimentazioni cliniche devono essere inviate entro e non oltre un anno dal completamento della sperimentazione clinica. [10]

Nel 2017, l'OMS e 15 organizzazioni di ricerca hanno pubblicato una dichiarazione congiunta sulla trasparenza delle sperimentazioni cliniche sul British Medical Journal (BMJ), richiedendo che tutti i riassunti dei risultati delle sperimentazioni cliniche siano resi pubblici sulla piattaforma di registrazione delle sperimentazioni cliniche dell'OMS11 (Nota: questo si riferisce al riassunto dei risultati, non ai dati originali della ricerca clinica). [11]

Tuttavia, nel gennaio 2020, The Lancet ha pubblicato uno studio che ha esaminato gli studi clinici registrati su ClinicalTrials.gov da marzo 2018 a settembre 2019 e ha scoperto che un totale di 4.209 studi clinici dovevano presentare relazioni sui risultati, ma solo il 40,9% (1.722) è stato presentato entro 1 anno e solo il 63,8% (2.686) ha infine presentato i risultati (indipendentemente da quando sono stati presentati). Il tempo medio trascorso dal completamento delle sperimentazioni cliniche alla presentazione dei risultati è stato di 424 giorni, ovvero 59 giorni in più rispetto all'anno previsto dalla normativa vigente. [12]

Qual è la situazione in Cina?

il sistema di divulgazione delle sperimentazioni cliniche del mio Paese è iniziato tardi. Con l'adesione della Cina al Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti farmaceutici per uso umano (ICH) nel 2017, la National Medical Products Administration (NMPA) ha gradualmente iniziato a formulare normative pertinenti. Nel luglio 2020, il mio Paese ha promulgato il "Regolamento sulla registrazione e la divulgazione delle informazioni relative alle sperimentazioni cliniche sui farmaci (sperimentazione)", l'articolo 15 del capitolo 2 afferma: "Dopo il completamento della sperimentazione clinica, il richiedente deve registrare le informazioni sui risultati della sperimentazione clinica sulla piattaforma di registrazione entro dodici mesi dalla data di completamento della sperimentazione clinica"; L'articolo 18 del capitolo 3 afferma: "Le informazioni sulla sperimentazione clinica del farmaco registrate dal richiedente devono essere divulgate se sono esaminate e soddisfano i requisiti delle informazioni sulla licenza della sperimentazione clinica del farmaco e delle linee guida di compilazione. Le informazioni principali divulgate includono informazioni di base sul farmaco sperimentale, informazioni sul richiedente, informazioni di base sul piano della sperimentazione clinica, informazioni sul ricercatore principale, informazioni su ciascuna istituzione partecipante, informazioni sul comitato etico, informazioni sullo stato della sperimentazione, ecc., ad eccezione delle informazioni e degli allegati che sono utilizzati solo per la supervisione e la gestione e non sono divulgati".

Nel febbraio 2020 è stato pubblicato un articolo sul Chinese Journal of Medical Research Management. I ricercatori hanno effettuato una ricerca manuale degli studi clinici cinesi registrati su ClinicalTrials.gov prima del 24 luglio 2009; e hanno utilizzato i computer per effettuare ricerche nei database China National Knowledge Infrastructure, Wanfang Database, VIP Database, PubMed ed EMbase per analizzare la pubblicazione dei risultati degli studi clinici cinesi. L'articolo includeva in definitiva 654 studi clinici cinesi, di cui solo il 3,8% (25) aveva pubblicato i propri risultati su ClinicalTrials.gov e l'11,3% (74) aveva pubblicato letteratura (letteratura valida) sui risultati degli studi clinici. L'intervallo temporale principale tra il completamento della ricerca clinica e la pubblicazione dei risultati è concentrato in 3 anni. [13]

Infatti, la divulgazione dei risultati degli studi clinici è anche una responsabilità etica degli studi clinici nei confronti dei loro soggetti. La versione del 2013 della Dichiarazione di Helsinki elenca chiaramente le disposizioni per la registrazione, la pubblicazione e il rilascio dei risultati della ricerca clinica. Con l'introduzione di normative e dichiarazioni sulla divulgazione dei risultati delle sperimentazioni cliniche da parte della FDA, dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA), del Comitato internazionale dei redattori di riviste mediche (ICMJE), dell'OMS, ecc., la divulgazione dei risultati delle sperimentazioni cliniche diventerà col tempo una tendenza.

L'accademico Sang Guowei, un famoso farmacologo clinico del mio Paese, ha sottolineato nella prefazione della Guida pratica alla sperimentazione clinica dei farmaci e alla buona pratica clinica (GCP) (2a edizione):

"Bisogna ricordare che qualsiasi sperimentazione clinica che coinvolga soggetti umani può avere i suoi rischi. Pertanto, due aspetti essenziali e importanti devono essere tenuti in considerazione nelle sperimentazioni cliniche sui farmaci: in primo luogo, proteggere la sicurezza e i diritti dei soggetti umani; in secondo luogo, garantire la scientificità, l'accuratezza e l'affidabilità dei dati e dei risultati della sperimentazione."

Con l'ulteriore miglioramento del sistema di sperimentazione clinica, crediamo che la standardizzazione delle sperimentazioni cliniche continuerà a migliorare, il livello di trasparenza continuerà ad aumentare e il valore delle sperimentazioni cliniche sarà rispecchiato più pienamente.

Riferimenti

[1] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01295827?term=KEYNOTE-001&draw=2&rank=1

[2] https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ketoconazolo-containing-medicines

[3] https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=020895

[4] http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=768744135afea3cc

[5] Roy S Herbst, Paul Baas, Dong-Wan Kim et al. Pembrolizumab versus docetaxel nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, PD-L1-positivo, precedentemente trattato (KEYNOTE-010): uno studio randomizzato controllato. Lancetta. 2016; Italiano: 387(10027): 1540-1550.

[6] https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process

[7] Nissen SE, Wolski K. Effetto della msiglitgzone sul rischio di infarto miocardico e morte per cause cardiovascolari. Inglese N J Med. 2007; 356: 2457-2471.

[8] Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen, et a1. Rosiglitazone valutato per gli effetti cardiovascolari nella terapia di combinazione con agenti orali per il diabete di tipo 2 (RECORD): uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, monocentrico. Lancetta. 2009; 373：2125．

[9] Mahaffey KW, Hafley G, Dickerson S, et a1. Risultati di una rivalutazione degli esiti cardiovascolari nello studio RECORD. Sono Cuore J. 2013; 166: 240-249.

[10] https://www.federalregister.gov/documents/2016/09/21/2016-22129/clinical-trials-registration-and-results-information-submission

[11] GIOVANNI B. Dichiarazione congiunta dell'OMS sui finanziatori delle sperimentazioni Trasparenza. del BMJ. 2017; 357: j2816.

[12] Nicholas J DeVito, Seb Bacon, Ben Goldacre. Conformità all'obbligo legale di comunicare i risultati degli studi clinici su ClinicalTrials.gov: uno studio di coorte. Lancetta. 2020; Italiano: 395(10221): 361-369.

[13] Dong Min, Li Manrui, Xu Yang et al. Registrazione e pubblicazione di studi clinici in Cina: una nuova indagine dopo 8 anni. Rivista cinese di gestione della ricerca medica. Italiano: 2020. 33(1): 70-74.