L'editing genetico vince finalmente il premio Nobel per la chimica! Due scienziate hanno raggiunto risultati importanti, ma perché non Zhang Feng?

L'editing genetico vince finalmente il premio Nobel per la chimica! Due scienziate hanno raggiunto risultati importanti, ma perché non Zhang Feng?

Scritto da | Fanpu

La sera del 7 ottobre, ora di Pechino, il Premio Nobel per la chimica 2020 è stato assegnato a Emmanuelle Charpentier e Jennifer A. Doudna in riconoscimento del loro contributo all'editing genetico.

Informazioni sul vincitore:

La dott.ssa Emmanuelle Charpentier è una microbiologa francese e attualmente direttrice dell'Istituto per la biologia delle infezioni presso il Max Planck Institute in Germania. Nello sviluppo di CRISPR, il suo contributo principale è stata la scoperta che l'attività della proteina Cas9 dipende dal tracrRNA.

La dott.ssa Jennifer A. Doudna è professoressa di chimica, biologia molecolare e biologia cellulare presso l'Università di Berkeley, ricercatrice dell'Howard Hughes Medical Institute e membro della National Academy of Sciences. Insieme alla Dott.ssa Emmanuelle Charpentier, ha scoperto la funzione di taglio di Cas9 e la funzione di posizionamento di crRNA, e ha fuso crRNA e tracrRNA in RNA guida a singolo filamento (sgRNA).

Gli esperti in settori correlati hanno analizzato il fatto che lo scienziato cinese Zhang Feng è stato il primo a utilizzare CRISPR-Cas9 per ottenere l'editing genetico nelle cellule eucariotiche, ma non è riuscito a vincere il premio. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che il lavoro di Zhang Feng è meno originale e il suo contributo è più simile a quello di Cohen e Boyer nella ricombinazione cellulare (il premio per la chimica del 1980 è stato assegnato a Berger per la ricombinazione artificiale); e il Premio per la Chimica presta maggiore attenzione ai risultati sperimentali in vitro, e la sua scoperta si riflette principalmente nelle cellule.

CRISPR è già una tecnologia di editing genetico molto diffusa in ambito biomedico. Negli ultimi anni, il rapido sviluppo di questa tecnologia è stato promosso e applicato a molti campi quali biologia, medicina, agricoltura e ambiente, dando vita a una serie di miracoli nella ricerca scientifica, in particolare nel trattamento delle malattie genetiche, nello screening e nel rilevamento dei geni correlati alle malattie, nel trattamento dei tumori, nella trasformazione di animali e piante, nella prevenzione e nel controllo dei microrganismi patogeni e in altri campi. Ha un potenziale enorme e avrà un profondo impatto sul mondo intero.

  1. Che cos'è CRISPR? Il nome completo di CRISPR è Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, che in cinese significa "brevi ripetizioni palindromiche raggruppate regolarmente". Il significato letterale di questa parola è "che rappresenta una sequenza ripetitiva dello stesso tipo con caratteristiche evidenti, disposizione ordinata e ordine coerente". Agisce come sistema immunitario adattativo dei batteri. Quando un DNA virale o plasmidico estraneo entra nella cellula, le proteine ​​Cas specializzate tagliano il DNA estraneo in piccoli frammenti e li incollano nei propri frammenti di DNA per conservarli. Quando incontrano nuovamente un'invasione virale, i batteri sono in grado di riconoscere il virus in base ai frammenti immagazzinati e tagliano il DNA virale, rendendolo inefficace[1].

Gli scienziati hanno sfruttato questa funzione di CRISPR per trasformarlo in un nuovo, rivoluzionario strumento molecolare. Grazie alla sua capacità di localizzare e tagliare con precisione qualsiasi tipo di materiale genetico, gli scienziati possono decifrare più facilmente il codice vitale di qualsiasi organismo sulla Terra (inclusi gli esseri umani).

  1. Una breve storia di CRISPR

Figura 1: Breve storia dello sviluppo di CRISPR

La scoperta e la denominazione di CRISPR risalgono al 1987, quando il gruppo di ricerca Nakata dell'Università di Osaka in Giappone scoprì alcune sequenze ripetitive anomale nei batteri durante l'analisi dell'Escherichia coli [2]. Ma a quel tempo non si sapeva quale fosse la funzione esatta di queste sequenze ripetitive, e non avevano nemmeno un nome formale. Solo alla fine degli anni '80 Francisco Mojica dell'Università di Alicante in Spagna scoprì una sequenza ripetitiva simile in una specie di archea [3], che suscitò il suo grande interesse. Nelle ricerche successive, ha continuato a cercare strutture simili nei microrganismi e nel 2000 aveva trovato sequenze simili in più di 20 specie microbiche diverse[4]. Nel 2002, Ruud Jansen dell'Università di Utrecht nei Paesi Bassi scoprì che il numero di basi nelle sequenze ripetitive variava notevolmente tra le specie e che tali sequenze esistevano solo nei procarioti. Per standardizzare meglio la ricerca correlata, hanno chiamato congiuntamente questa sequenza ripetitiva "CRISPR". . Molti geni correlati a CRISPR sono denominati famiglia Cas (CRISPR-associata)[5].

Ruolo biologico del sistema CRISPR-CAS Nel 2005, la ricerca CRISPR ha portato a un'importante scoperta. Due gruppi di ricerca (Mojica e Pourcel) hanno osservato che le sequenze spaziatrici tra le sequenze ripetute CRISPR non provenivano dai procarioti stessi, ma da plasmidi o virus [6-7]. Mojica ha quindi proposto l'ipotesi che CRISPR sia un sistema immunitario adattativo. Nello stesso anno, il gruppo di ricerca di Bolotin scoprì Cas9 nello Streptococcus thermophilus e predisse che questa grande proteina aveva attività nucleasica. Hanno anche scoperto che le sequenze spaziatrici omologhe ai virus hanno tutte una coda simile, chiamata sequenza PAM (motivo adiacente al protospacer), che è fondamentale per il riconoscimento della sequenza bersaglio.

Ispirato da questa ipotesi, il microbiologo francese Rodolphe Barragou, che all'epoca lavorava per la famosa azienda di yogurt Danisco, decise di verificarla per risolvere il problema dell'infezione da parte dei fagi e della morte dello Streptococcus thermophilus, che comprometteva la produzione di yogurt. Nel 2007 hanno dimostrato sperimentalmente che il sistema CRISPR è effettivamente un sistema immunitario adattativo. Dopo essere stato invaso da un virus, lo Streptococcus thermophilus integra una nuova sequenza spaziatrice dal genoma del fago, che consente ai batteri di resistere all'attacco quando lo stesso virus invade nuovamente[8]. La proteina Cas9 potrebbe essere necessaria per la generazione di questa immunità. Questa è la prima volta che è stato confermato sperimentalmente che CRISPR-Cas è un sistema immunitario acquisito dai batteri.

La conferma della funzione biologica di CRISPR-CAS ha fatto sì che molti team di ricerca si rendessero conto dell'importanza di questo sistema. Successivamente, molti team di ricerca hanno iniziato ad approfondire i dettagli del meccanismo mediante il quale il sistema CRISPR-Cas interferisce con i batteriofagi. Nel 2008, il gruppo di ricerca di John van der Oost ha scoperto nell'Escherichia coli che la sequenza spaziatrice del batteriofago veniva trascritta in piccoli RNA, diventando CRISPR RNA (crRNA) e guidando la proteina Cas verso il DNA bersaglio. Nello stesso anno, Marraffini e Sontheimer dimostrarono che la molecola bersaglio del sistema CRISPR-Cas è il DNA, non l'RNA. Hanno anche sottolineato chiaramente che se questo sistema viene trasferito a sistemi non batterici, potrebbe diventare un potente sistema di strumenti[9-10]. Ciò ha posto le basi per la successiva modifica genetica.

Nel dicembre 2010, il team di Moineau ha dimostrato che CRISRP-Cas9 taglia con precisione a monte della sequenza PAM per creare rotture a doppio filamento nel DNA. Come caratteristica importante del sistema CRISPR di tipo II, Cas9 è l'unica proteina richiesta per il taglio e lavora insieme ai crRNA per mediare la funzione di interferenza di CRISPR-Cas9[11].

Nel 2011, il gruppo di ricerca di Charpentier ha sequenziato piccoli RNA nello Streptococcus pyogenes e ha scoperto che oltre al crRNA, esisteva un altro piccolo RNA chiamato tracrRNA. Il tracrRNA completa la sequenza ripetuta nel crRNA attraverso 24 nucleotidi per formare un doppio filamento, guidando Cas9 verso il DNA bersaglio. A questo punto, il puzzle del meccanismo naturale di interferenza CRISPR-Cas9 è sostanzialmente completo [12].

L'avvento della tecnologia di editing genetico CRISPR-CAS Nel 2012, il team di Charpentier e Doudna ha collaborato non solo per dimostrare che Cas9 ha la capacità di tagliare il DNA a doppio filamento, ma anche di collegare tracrRNA e crRNA in sgRNA (singolo RNA guida) e ha confermato in esperimenti in vitro che sgRNA può anche guidare la proteina Cas9 nel completare il taglio del DNA a doppio filamento. Possono controllare il sito di destinazione di Cas9 modificando la sequenza del crRNA[13]. Successivamente il team di Siksnys ha riportato gli stessi risultati. Questa scoperta non rappresenta solo una pietra miliare nel campo del sistema immunitario acquisito dai batteri, ma apre anche un nuovo capitolo nella tecnologia di editing genetico CRISPR-CAS. Ben presto, all'inizio del 2013, diversi articoli applicarono con successo il sistema CRISPR-Cas alle cellule dei mammiferi. Tra questi, il gruppo di ricerca della Chiesa ha progettato un sistema CRISPR-Cas di tipo II, che ha preso di mira con successo sequenze specifiche nelle cellule umane 293T, nelle cellule K562 e nelle cellule staminali pluripotenti indotte progettando sgRNA, e più gRNA potrebbero ottenere l'editing multiplo del gene bersaglio[14]. Il laboratorio di Zhang Feng ha dimostrato che il sistema CRISPR-Cas9 può eseguire tagli precisi e specifici in cellule umane e di topo e ha mutato Cas9 in una nickasi, promuovendo il processo di riparazione dell'omologia[15]. Il gruppo di ricerca di Qi ha creato il sistema CRISPRi e ha ottenuto la mutagenesi simultanea sito-diretta di più geni (Tet1, Tet2, Tet3, Sry e Uty) utilizzando più sgRNA[16]. Wu e altri hanno utilizzato il sistema CRISPR-Cas9 per eseguire la terapia genica su topi con una mutazione dominante Crygc e hanno ottenuto una prole sana, fornendo una base per l'uso del sistema CRISPR-Cas9 per la terapia genica delle malattie genetiche[17].

Di conseguenza, la ricerca e l'applicazione del sistema CRISPR nei campi dell'editing del sito genico, dello screening del genoma, della regolazione della trascrizione genica, dell'imaging del genoma, della diagnosi e del trattamento genico e delle applicazioni ecologiche in una varietà di organismi hanno iniziato a crescere in modo esponenziale. Negli anni successivi, il laboratorio di Zhang Feng ha ulteriormente ampliato il sistema di editing genetico CRISPR-CAS e ha scoperto non solo il sistema CRISPR-Cas con grandi vantaggi in termini di specificità e editing multi-genico: CRISPR-Cpf1[18], ma anche gli enzimi CRISPR Cas13a (C2c2)[19] e Cas13b[20] con funzione RNasi. Nel 2017, diversi articoli hanno studiato il meccanismo d'azione del sistema CRISPR-Cas13, la sua applicazione nella diagnosi clinica e la sua capacità di colpire l'RNA nelle cellule dei mammiferi.

  1. Applicazione della tecnologia di editing genetico CRISPR Il rapido sviluppo della tecnologia CRISPR ha consentito di continuare a creare sorprese nei campi della medicina traslazionale e del trattamento delle malattie. Nel 2015, la rivista Science ha pubblicato un metodo per utilizzare con successo CRISPR per curare modelli animali di malattie genetiche. Hanno utilizzato il sistema CRISPR per modificare il gene della distrofina, che è stato in grado di riparare la funzione muscolare dei topi con distrofia muscolare di Duchenne a vari livelli, ottenendo così l'effetto di curare la DMD[21]. Nel 2018, uno studio ha confermato che la tecnologia CRISPR è stata utilizzata per curare con successo quattro cani affetti da DMD (distrofia muscolare di Duchenne), ripristinando la proteina distrofina nei loro muscoli e nel tessuto cardiaco al 92% dei livelli normali[22]. Inoltre, la tecnologia CRISPR è stata abbinata all'immunoterapia cellulare per migliorare la terapia CAR-T e aumentare la soppressione del tumore nei topi. Il primo studio clinico che utilizza CRISPR-Cas9 per eliminare il gene PD-1 nelle cellule T è stato approvato per il trattamento del cancro alla vescica invasivo a livello muscolare, del cancro alla prostata resistente alla castrazione, del cancro renale metastatico e del cancro polmonare non a piccole cellule metastatico, e gli studi clinici di fase I sono iniziati nel 2016 [23].
  2. Altre applicazioni di CRISPR Attualmente, CRISPR non è utilizzato solo nell'editing del genoma, ma mostra un grande potenziale anche nei test genetici. In uno studio pubblicato su Science nel 2017, il team di Doudna ha scoperto un fenomeno interessante: quando il sistema CRISPR taglia il DNA a doppio filamento mirato, viene attivata l'attività enzimatica del DNA di Cas12 [24]. Questa scoperta fornisce una nuova idea per rilevare se una cellula contiene un certo DNA bersaglio: il sistema CRISPR-Cas12a che prende di mira il DNA e un gene reporter fluorescente ssDNA non specifico (reporter marcato con FQ) vengono rilasciati contemporaneamente nella cellula. Una volta rilevato il DNA bersaglio, il sistema CRISPR-Cas12a verrà attivato e, contemporaneamente, il gene reporter fluorescente verrà degradato, rilasciando così un segnale fluorescente. Utilizzando questa tecnologia, il team di Doudna ha sviluppato il sistema DETECTR, in grado di rilevare l'infezione da HPV 16 con una precisione del 100% entro un'ora, a un costo inferiore a un dollaro a test. Allo stesso tempo, il team di Zhang Feng ha utilizzato anche CRISPR-Cas13a per sviluppare il sistema SHERLOCK e il sistema SHERLOCKv2[25]. A differenza del team di Doudna, il gene reporter fluorescente progettato dal team di Zhang Feng deve essere specifico. È proprio questo vantaggio di “specificità” che consente a SHERLOCKv2 di rilevare più sequenze simultaneamente. Il team di Zhang Feng ha anche sviluppato un metodo di rilevamento tramite strisce reattive, simile a quello dei test di gravidanza. Con una sola striscia reattiva, SHERLOCKv2 è in grado di visualizzare i risultati del test di infezione virale, rendendo la rilevazione più comoda. Quest'anno SHERLOCKv2 ha avuto un ruolo anche nello sviluppo della tecnologia di rilevamento del COVID-19.

Sebbene DETECTR e SHERLOCK abbiano dimostrato le loro potenti capacità diagnostiche, i ricercatori devono ancora lavorare molto per garantire l'accuratezza della diagnosi prima che possano essere impiegati in ambito clinico. Riteniamo che questi nuovi strumenti diagnostici ridefiniranno le future tecnologie diagnostiche, in particolare fornendo un valido aiuto nella diagnosi delle infezioni virali nei paesi in via di sviluppo, dove le condizioni sanitarie sono relativamente scarse e i virus sono altamente diffusi. .

Riferimenti

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