Un'altra svolta nel campo della lotta alla ferroptosi per prevenire e curare la malattia del fegato grasso

Di recente, i nuovi risultati della ricerca condotta dal team di ricerca collaborativo del professor Min Junxia e del professor Wang Fuyi dell'Università di Zhejiang sono stati pubblicati su Science Bulletin come articolo di copertina. I risultati di questo studio indicano che uno squilibrio nel metabolismo degli aminoacidi non essenziali mediato dal gene SLC7A11 epatico favorisce la progressione della malattia nella MASLD e la ferroptosi causata dalla carenza di serina potrebbe diventare una nuova strategia per il trattamento della MASLD.

Il modello proposto del meccanismo del fegato grasso mediato da SLC7A11

La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) ha causato un grave impatto sanitario ed economico in tutto il mondo, pertanto è urgente studiarne il meccanismo d'azione e sviluppare obiettivi efficaci. Gli amminoacidi non essenziali sono strettamente correlati alle malattie metaboliche. SLC7A11 è una subunità funzionale del sistema antiporto Xc cistina-glutammato. La cisteina trasferita nella cellula viene ridotta a cisteina, che è ulteriormente coinvolta nella sintesi del glutatione GSH per mantenere l'omeostasi redox cellulare. Il suo ruolo nella malattia del fegato grasso associata a disfunzione metabolica non è stato ancora completamente svelato.

Attraverso l'analisi immunoistochimica di SLC7A11 sul tessuto epatico umano, i ricercatori hanno scoperto che il livello di espressione di SLC7A11 era positivamente correlato alla gravità della MASLD, ma c'erano differenze tra ciascun gruppo di persone, il che suggerisce che il ruolo di SLC7A11 nello sviluppo della MASLD potrebbe essere più complesso. Per esplorarne la funzione specifica, i ricercatori hanno prima confrontato topi knockout Slc7a11 (Slc7a11-/-) e topi di controllo alimentati con una dieta carente di metionina e colina (MCD) e hanno scoperto che l'accumulo di lipidi nel fegato e l'infiammazione nei topi knockout erano aggravati e che la cisteina e il GSH/GSSG erano significativamente ridotti. L'uso dell'inibitore della ferroptosi Fer-1 può proteggere in modo significativo la progressione del fegato grasso, suggerendo che i topi knockout promuovono lo sviluppo di MASLD attraverso la classica via della ferroptosi.

La perdita di Slc7a11 nei topi esacerba la MASLD indotta dalla dieta tramite ferroptosi

Per esplorare ulteriormente il ruolo di SLC7A11 nella MASLD, i ricercatori hanno costruito topi con sovraespressione specifica del fegato (Slc7a11-LTG). Dopo la modellazione MCD, HFD e Western Diet+CCl4, la progressione della MASLD nei topi Slc7a11-LTG è stata accelerata rispetto a quella nei topi di controllo. Inoltre, questa scoperta è stata confermata anche utilizzando un modello murino knockout specifico per il fegato di Pten. Nello specifico, la sovraespressione di Slc7a11 ha migliorato la sua capacità di trasporto, aumentato la cistina e diminuito il glutammato negli epatociti; Tuttavia, anche la cisteina è stata significativamente ridotta e il GSH/GSSG è diminuito. Questo fenotipo ha attirato particolare attenzione da parte dei ricercatori.

La sovraespressione di Slc7a11 promuove la steatosi epatica nella MASLD indotta da HFD tramite ferroptosi.

Per scoprire il motivo dell'"anomalia" di Slc7a11, i ricercatori hanno utilizzato la trascrittomica e la metabolomica non mirata e hanno scoperto che il percorso metabolico degli amminoacidi dei topi Slc7a11-LTG dopo la modellazione era significativamente modificato; hanno ulteriormente esaminato e bloccato la serina attraverso la metabolomica mirata agli amminoacidi e esperimenti in vitro su cellule epatiche primarie nei topi. I ricercatori hanno poi esplorato il modo in cui la serina agisce sulla cisteina per mediare la ferroptosi. Studi precedenti hanno dimostrato che un'importante fonte di cisteina è sintetizzata dalla serina attraverso il percorso della transulfurazione. I ricercatori hanno utilizzato inibitori della cistationasi (CTH) per bloccare il percorso di transulfurizzazione in vitro e hanno condotto esperimenti sul flusso metabolico per dimostrare che la serina derivata dal glutammato negli epatociti con sovraespressione di Slc7a11 era significativamente ridotta, promuovendo la ferroptosi. Allo stesso tempo, negli esperimenti di modellazione sui topi, l'integrazione di serina o l'uso di inibitori della ferroptosi nei topi Slc7a11-LTG hanno ridotto la perossidazione lipidica e migliorato la MASLD. Questi risultati suggeriscono che la riduzione della serina porta a una ridotta sintesi di cisteina attraverso il percorso di transulfurazione, mediando così la ferroptosi in condizioni di modellazione.

La carenza di serina indotta dalla carenza di glutammato è alla base della progressione della MASLD nei topi che sovraesprimono Slc7a11.

Inoltre, il rapporto serina/glutammato nel siero è risultato significativamente ridotto in diversi modelli di topi. Utilizzando una meta-analisi di coorte basata sulla popolazione, i ricercatori hanno scoperto che la serina sierica era significativamente diminuita, mentre il glutammato sierico tendeva a essere sovraregolato nei pazienti con MASLD. Tutto ciò suggerisce che il rapporto serina/glutammato nel siero potrebbe fungere da biomarcatore per la MASLD.

Riepilogo dei risultati:

È il primo rapporto che dimostra che SLC7A11 può mediare l'equilibrio del metabolismo della serina e regolare l'insorgenza della MASLD;

È stato rivelato per la prima volta che il metabolismo anomalo degli amminoacidi non essenziali come serina, cisteina e glutammato mediato dal fegato SLC7A11 è un meccanismo importante che innesca la MASLD;

L'integrazione di serina per bloccare la ferroptosi potrebbe diventare una nuova strategia per il trattamento della MASLD;

Si prevede che il rapporto sierico serina/glutammato diventi un biomarcatore per la diagnosi e il trattamento della MASLD.

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Essenzialità degli amminoacidi non essenziali mediati da SLC7A11 nella MASLD. Bollettino scientifico. doi:10.1016/j.scib.2024.09.019