Un nuovo antidolorifico potrebbe apportare benefici a milioni di pazienti senza rischio di dipendenza

Un nuovo antidolorifico potrebbe apportare benefici a milioni di pazienti senza rischio di dipendenza

Samantha Maschia

Autore: Duan Yuechu e Huang Yanhong

Nella società odierna, i problemi di dolore affliggono molte persone, in particolare il dolore cronico, che provoca grande sofferenza e disagio nella vita dei pazienti. Tuttavia, grazie al continuo progresso della ricerca medica, la comparsa di un nuovo tipo di antidolorifico ha portato nuove speranze ai pazienti affetti da dolore.

Di recente, la rivista Scientific American ha pubblicato un articolo intitolato "Nuovi antidolorifici destinati a dare benefici a milioni di pazienti senza il rischio di dipendenza", che ha attirato grande attenzione. L'autrice di questo articolo è Marla Broadfoot, scrittrice senior specializzata nel campo scientifico. Ha conseguito un dottorato di ricerca. in genetica e biologia molecolare, che le consente di interpretare risultati complessi di ricerche mediche in modo semplice e facilmente comprensibile, affinché anche i lettori comuni possano comprenderne i misteri.

Il nuovo antidolorifico menzionato nell'articolo si chiamava originariamente VX-548 e il suo sviluppo si è basato su approfondite ricerche condotte dagli scienziati sul meccanismo del dolore. Nel nostro corpo sono presenti numerose cellule nervose che trasmettono i segnali del dolore. Agiscono come un sofisticato sistema di allarme, monitorando costantemente gli stimoli esterni. Quando il corpo è minacciato da qualcosa come alte temperature, oggetti taglienti o sostanze chimiche nocive, queste cellule nervose generano rapidamente impulsi elettrici, trasmettendo segnali di dolore lungo le fibre nervose ai gangli della radice dorsale vicino al midollo spinale e poi al cervello, facendoci sentire dolore. Nel processo di trasmissione del dolore, i canali del sodio svolgono un ruolo chiave. Sono come la "porta" sulla membrana cellulare delle cellule nervose, controllando l'entrata e l'uscita degli ioni sodio, generando così gli impulsi nervosi.

Circa 20 anni fa, gli scienziati hanno scoperto lo stretto legame tra i canali del sodio e le patologie dolorose. Ad esempio, in una famiglia in Cina, i ricercatori hanno scoperto una rara malattia chiamata eritromelalgia (comunemente nota come sindrome dell'"uomo in fiamme"). La causa della malattia è una mutazione nel gene SCN9A. Il canale del sodio NaV1.7 codificato da questo gene è anomalo e provoca un'iperattività dei neuroni che segnalano il dolore. I pazienti avvertiranno forti dolori, simili a quelli provocati da una bruciatura provocata da una fiamma ossidrica, anche se esposti a un leggero calore. Tuttavia, gli scienziati hanno scoperto il contrario in un giovane camminatore sul fuoco in Pakistan. Una mutazione genetica nel suo corpo ha impedito al canale NaV1.7 di trasmettere normalmente i segnali del dolore, consentendogli di camminare sui carboni ardenti senza provare alcun dolore. Queste scoperte hanno indicato all'industria farmaceutica la direzione da seguire nello sviluppo di nuovi antidolorifici. Molte aziende farmaceutiche hanno investito molti soldi e risorse umane nel tentativo di sviluppare farmaci in grado di bloccare con precisione i canali NaV1.7. Sfortunatamente, molti composti che sembrano promettenti in laboratorio hanno fallito nelle sperimentazioni cliniche.

Mentre molte aziende farmaceutiche erano in difficoltà con la loro attività di ricerca e sviluppo, Vertex Pharmaceuticals adottò un approccio diverso. Credevano che i composti precedentemente testati non fossero abbastanza selettivi o non riuscissero a legarsi al canale del sodio per lungo tempo, quindi decisero di continuare ad approfondire l'indagine. Per accelerare questo processo, i ricercatori della Vertex hanno sviluppato un sistema tecnologico chiamato E-VIPR (Electrically Stimulated Voltage Ion Probe Reader). Il sistema utilizza array di celle ad alta densità, ciascuna delle quali esprime uno specifico tipo di canale del sodio. Questi canali vengono stimolati fino a 100 volte al secondo da campi elettrici generati da minuscoli elettrodi. Quando i canali si aprono, un colorante sensibile alla tensione cambia da arancione a blu. Questo cambiamento di colore viene rilevato da sofisticati strumenti di rilevamento ottico, consentendo di testare in modo rapido e accurato un gran numero di composti per valutarne gli effetti sui canali del sodio.

Grazie a questa tecnologia avanzata, Vertex ha condotto test approfonditi e approfonditi su vari canali del sodio e si è gradualmente concentrata sul canale NaV1.8, mentre l'intero settore si è concentrato principalmente sul canale NaV1.7. Dopo anni di duro lavoro, hanno finalmente sviluppato VX-548, un inibitore NaV1.8. Nel gennaio 2024, Vertex ha annunciato i risultati positivi di due importanti studi clinici su larga scala, che hanno senza dubbio dato una spinta al campo del trattamento del dolore.

Per entrambi gli studi, i ricercatori hanno arruolato circa 1.100 pazienti sottoposti a intervento chirurgico di rimozione dell'alluce valgo o ad addominoplastica, due comuni modelli di dolore acuto. I pazienti sono stati divisi in tre gruppi e hanno ricevuto un placebo, VX-548, oppure una combinazione di idrocodone (un oppioide) e paracetamolo (ad esempio, Vicodin). I risultati hanno mostrato che il VX-548 ha avuto risultati paragonabili al Vicodin in termini di sollievo dal dolore, utilizzando una scala del dolore da 0 a 10, ma senza il rischio di dipendenza. Dati specifici hanno mostrato che entrambi i trattamenti hanno ridotto i punteggi del dolore dei pazienti da circa 7 a circa 4 punti e che l'effetto antidolorifico del VX-548 si è manifestato più rapidamente nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico addominale. Inoltre, sebbene il VX-548 sia risultato leggermente meno efficace del Vicodin nell'alleviare il dolore nei pazienti sottoposti a bunionectomia quando valutato utilizzando un'altra scala del dolore, i pazienti che assumevano VX-548 hanno riportato significativamente meno effetti collaterali (come nausea, costipazione, mal di testa e vertigini) rispetto a quelli che assumevano placebo, il che suggerisce che il farmaco è generalmente sicuro.

Questi risultati hanno anche importanti potenziali implicazioni per le persone affette da dolore cronico. Sebbene il VX-548 sia attualmente testato principalmente su pazienti affetti da dolore acuto, gli scienziati di Vertex ritengono che i meccanismi alla base del dolore cronico e del dolore acuto siano simili, pertanto il farmaco ha il potenziale per apportare benefici ai pazienti affetti da dolore cronico. L'azienda ha infatti già ottenuto risultati positivi in ​​uno studio su piccola scala sull'efficacia e la sicurezza del farmaco per la neuropatia periferica diabetica, un comune dolore cronico causato da un elevato livello di zucchero nel sangue, e prevede di condurre uno studio clinico di fase 3. Inoltre, hanno condotto studi separati su un tipo di dolore lombare cronico chiamato radicolopatia lombosacrale e stanno utilizzando la loro piattaforma di sviluppo di farmaci per ottimizzare continuamente i composti e renderli più potenti e selettivi. Ad esempio, hanno sviluppato un inibitore NaV1.8 di nuova generazione, il VX-993, e lo stanno portando verso la fase 2 degli studi clinici.

Il risultato di questa ricerca ha attirato grande attenzione e dibattito nel campo del trattamento del dolore e molti esperti e studiosi lo hanno elogiato. Stephen Waxman, neurologo della Yale University non coinvolto nella sperimentazione clinica Vertex, ha seguito lo studio dei segnali del dolore. Ritiene che, nonostante gli effetti attuali del VX-548 siano relativamente lievi, la sua importanza non possa essere sottovalutata e lo definisce addirittura un "punto di svolta". Ha sottolineato che questo risultato cambierà l'intero panorama della ricerca sul dolore, proprio come è avvenuto con lo sviluppo delle statine. Sebbene le statine iniziali non fossero perfette, gettarono le basi per il successivo sviluppo di farmaci più efficaci. Si prevede inoltre che il VX-548 aprirà la strada allo sviluppo di antidolorifici più efficaci e sicuri in futuro.

Anche Sean Harper, che in passato ha diretto la ricerca e lo sviluppo presso il colosso biofarmaceutico Amgen, ha elogiato i risultati ottenuti da Vertex. Ha ricordato la difficile situazione in cui, nel 2017, la Casa Bianca dichiarò la crisi degli oppioidi un'emergenza di sanità pubblica, quando l'intera industria farmaceutica era quasi ferma nello sviluppo di nuovi farmaci antidolorifici e il successo di Vertex diede alle persone nuova speranza. Ispirato da questa esperienza, ha fondato Latigo Biotherapeutics insieme ad altri investitori per sviluppare inibitori dei canali del sodio. Ritiene che i risultati della ricerca di Vertex attireranno più aziende a partecipare alla ricerca e allo sviluppo in questo campo e promuoveranno lo sviluppo dell'intero settore.

Attualmente, sebbene solo poche aziende abbiano dichiarato pubblicamente di stare sviluppando farmaci per il trattamento del dolore che hanno come target NaV1.8 o NaV1.7, è prevedibile che con il successo di Vertex, altre aziende si uniranno. Ad esempio, l'attività di brevetti di Merck suggerisce che potrebbe avventurarsi in quest'area e altre aziende potrebbero anche essere incoraggiate a unirsi alla corsa alla R&S. Queste aziende hanno adottato strategie di ricerca e sviluppo diverse. Alcuni si impegnano a progettare piccole molecole per bloccare i canali del sodio o le proteine ​​vicine a essi, altri cercano di modificare le tossine naturali per bloccare la trasmissione dei segnali del dolore e altri ancora utilizzano la terapia genica per ridurre la generazione di segnali del dolore dalla radice.

Tra le numerose aziende impegnate nella ricerca e sviluppo, Latigo Biotherapeutics è una stella nascente in questo campo. Nel febbraio 2024 la società è stata fondata in California e ha ricevuto finanziamenti per 135 milioni di dollari. L'inibitore NaV1.8 da lui sviluppato, LTG-001, è entrato nella fase 1 della sperimentazione clinica. Harper, il fondatore dell'azienda, ha affermato che inizialmente si erano concentrati sugli obiettivi NaV1.7 e NaV1.8, ma dopo aver visto che i farmaci di Vertex ottenevano risultati positivi nei modelli di dolore acuto e cronico, hanno deciso di concentrarsi su NaV1.8 e di prepararsi a testare diversi altri farmaci a piccole molecole. Ritiene che quando un'azienda come Vertex avvia la sperimentazione clinica con un farmaco completamente nuovo, spesso attrae molte altre aziende a seguire il suo esempio e la concorrenza diventa più agguerrita.

Inoltre, Regulonix, una società spin-off dell'Università dell'Arizona, ha insistito nel prendere di mira NaV1.7, ma ha adottato un approccio diverso rispetto al passato. Hanno cercato di rimuovere NaV1.7 dalla membrana cellulare, riducendo così il numero di ioni sodio che entrano nella cellula e ottenendo un effetto analgesico. Il co-fondatore dell'azienda, Khanna dell'Università della Florida, ha affermato che le prime versioni del composto hanno influenzato con successo la segnalazione NaV1.7 nei modelli di dolore acuto e cronico nei ratti, nei topi e nei maiali, ma c'è ancora molta strada da fare prima di passare alla sperimentazione sull'uomo.

SiteOne, un'azienda fondata da scienziati della Stanford University, adotta un altro approccio unico. Hanno preso dei bloccanti dei canali del sodio presenti in natura, come la tetrodotossina, mortale per i pesci palla, e li hanno modificati in modo che potessero bloccare con precisione i canali del sodio che si trovano principalmente nei neuroni che percepiscono il dolore. Nel 2022, l'azienda ha stretto una partnership con Vertex per sviluppare candidati terapeutici mirati a NaV1.7 e ha inoltre ricevuto ulteriori finanziamenti dai National Institutes of Health (NIH) per sviluppare un inibitore di NaV1.8 denominato STC-004. Mulcahy, CEO dell'azienda, ha affermato che, secondo la loro esperienza, gli inibitori di NaV1.7 agiscono come un "interruttore" per il dolore, mentre i farmaci NaV1.8 sono più simili a un "dimmer" in grado di regolare il dolore in modo più preciso.

Navega, d'altro canto, si sta concentrando sulla terapia genica, tentando di ridurre la formazione di canali del dolore diminuendo l'attività dei geni che codificano i canali del sodio. Il fondatore dell'azienda, Moreno, ha sviluppato una tecnologia che utilizzava CRISPR e la sua prima tecnologia di editing genetico, le proteine ​​a dita di zinco, per colpire i geni che contribuiscono a costruire NaV1.7 mentre conseguiva il dottorato presso l'Università della California a San Diego, ottenendo significativi effetti analgesici negli esperimenti sui roditori. Fin dalla sua fondazione, l'azienda ha dimostrato che questo approccio è efficace per diversi tipi di dolore (tra cui il dolore neuropatico, il dolore indotto dalla chemioterapia, il dolore infiammatorio, il dolore viscerale e il dolore artritico) e si sta rapidamente muovendo verso le prime sperimentazioni sull'uomo. Moreno ha affermato che, poiché i risultati della loro ricerca sono a lungo termine, si concentreranno sul trattamento del dolore intrattabile e hanno in programma di testare prima la terapia genica su pazienti affetti da malattie rare come la sindrome dell'"uomo in fiamme", il cui dolore è causato da mutazioni genetiche note, per poi valutare la possibilità di condurre sperimentazioni cliniche più complesse e su larga scala per il dolore cronico.

Per i pazienti affetti da dolore cronico come Sara Gehrig nel Wisconsin, la scoperta del VX-548 porta senza dubbio una nuova speranza. Gehrig soffriva di forti dolori dovuti alla stenosi spinale e nel corso degli anni ha provato diverse cure, tra cui fisioterapia, iniezioni antinfiammatorie e numerosi interventi chirurgici, ma nessuna di queste ha alleviato efficacemente il dolore. I farmaci da banco, come l'ibuprofene, avevano scarso effetto su di lei ed era allergica agli oppioidi prescritti, il che la causava violenti episodi di vomito. Il suo punteggio del dolore era solitamente intorno a 7, ma a volte saliva a 9 o 10, influenzando gravemente la sua qualità di vita e portandola persino ad avere pensieri suicidi. Sebbene Gehrig fosse cauta nel provare nuovi antidolorifici, perché in passato ne aveva sofferto gli effetti collaterali, era comunque entusiasta del VX-548, sperando che avrebbe davvero alleviato il suo dolore senza causare effetti collaterali insopportabili.

Tuttavia, dobbiamo anche essere consapevoli che, nonostante il VX-548 abbia dimostrato un grande potenziale, presenta ancora alcuni limiti. Ad esempio, negli studi clinici alcuni pazienti hanno continuato ad avvertire evidenti fastidi dopo aver assunto il farmaco e la ricerca attuale si concentra principalmente sui pazienti con dolore acuto. Sono necessari ulteriori studi clinici per verificare l'effetto terapeutico sul dolore cronico. Inoltre, anche se alla fine il farmaco venisse approvato per la commercializzazione, ciò non significa che possa risolvere completamente i problemi di tutti i pazienti affetti da dolore. Il trattamento del dolore è ancora un processo lungo e complesso che richiede una valutazione approfondita di molteplici fattori, tra cui le differenze individuali dei pazienti, il tipo e il grado di dolore, gli effetti collaterali del farmaco, la psicologia e lo stile di vita del paziente.

Nel complesso, lo sviluppo positivo del VX-548 ha portato nuove speranze nel campo della terapia del dolore. Ci consente di vedere la possibilità e la speranza di sviluppare antidolorifici senza il rischio di dipendenza. Ma attendiamo con ansia ulteriori ricerche e sperimentazioni cliniche per migliorare ulteriormente questo farmaco. Ci auguriamo inoltre che altri team di ricerca scientifica possano fare ulteriori progressi in questo campo e offrire trattamenti realmente efficaci a milioni di pazienti affetti da dolore in tutto il mondo, affinché possano liberarsi dal dolore e tornare a vivere una vita sana e bella. Questa non è solo la missione della ricerca medica, ma anche il riflesso della cura e della responsabilità dell'intera società nei confronti dei pazienti affetti da dolore.

In futuro, con il continuo progresso della scienza e della tecnologia e l'approfondimento della ricerca, abbiamo motivo di credere che procederemo più lontano e con maggiore costanza sulla strada del trattamento del dolore e daremo maggiori contributi alla salute e al benessere dell'uomo. Aspettiamo con ansia che quel giorno arrivi presto.

Riferimenti:

Nuovo antidolorifico potrebbe portare sollievo a milioni di persone, senza rischi di dipendenza | Scientific American

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