ansia? Depressione? Iperattivo? Si scopre che è tutto correlato a questo →

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Le nostre emozioni e le nostre attività fisiche si basano sulla regolazione di messaggeri chimici nel cervello chiamati neurotrasmettitori. La noradrenalina è un importante neurotrasmettitore che mantiene il cervello e il corpo in uno stato attivo.

Una trasmissione eccessiva di segnali nervosi può portare a instabilità emotiva, difficoltà di concentrazione e altri problemi. Pertanto, la noradrenalina in eccesso deve essere prontamente recuperata dopo essere stata rilasciata dai neuroni. Responsabile di questo processo è il trasportatore della noradrenalina. Essendo una molecola importante per il mantenimento della stabilità cerebrale, il suo principio di funzionamento e la sua struttura sono sempre stati poco chiari.

Di recente, il team di Wu Jingxiang dell'Istituto di Materia Medica dell'Accademia Cinese delle Scienze Mediche ha utilizzato la microscopia crioelettronica per rivelare per la prima volta la struttura morfologica del trasportatore di noradrenalina umano in diversi stati di funzionamento, gettando un'importante base per una ricerca approfondita sul suo meccanismo di funzionamento e realizzando una regolazione artificiale. I risultati correlati sono stati pubblicati sulla rivista Nature il 14 agosto 2024.

Quando si pensa alla noradrenalina, probabilmente si pensa subito all'adrenalina. Le loro strutture chimiche sono simili, ma la noradrenalina ha un gruppo metilico in meno rispetto all'epinefrina. L'epinefrina è secreta principalmente dalla midollare del surrene, agendo sul cuore, sui vasi sanguigni e sui bronchi, aiutando l'organismo a migliorare la propria mobilità in situazioni di emergenza, ad esempio aumentando la frequenza cardiaca e il flusso sanguigno durante il soccorso dei pazienti; mentre la noradrenalina viene secreta principalmente dai neuroni postgangliari simpatici e dai neuroni noradrenergici nel cervello e svolge un ruolo principalmente nel sistema nervoso centrale, regolando le emozioni, l'attenzione e la velocità di reazione.

Quando il corpo è sotto stress, l'adrenalina e la noradrenalina lavorano insieme: la prima migliora le prestazioni atletiche del corpo, mentre la seconda fa sì che il cervello possa reagire rapidamente, consentendo al corpo e al cervello di affrontare meglio le sfide.

I neurotrasmettitori vengono rilasciati dalla sinapsi all'estremità di un neurone e ricevuti dai recettori del neurone successivo, trasmettendo così il segnale. I neurotrasmettitori rilasciati devono essere eliminati tempestivamente, altrimenti il ​​cervello si sovraeccita e si verificano vari disturbi. Ad esempio, la dopamina è un neurotrasmettitore associato al piacere e alla felicità. Droghe come la cocaina agiscono bloccando il riciclo della dopamina, facendo sì che rimanga più a lungo nella fessura sinaptica1, provocando un'esperienza di piacere eccessiva e, in ultima analisi, dipendenza. Allo stesso modo, se l'eccesso di noradrenalina non viene eliminato in tempo, può portare a un'iperattivazione dei nervi simpatici, a una risposta anomala allo stress e persino a tumori del sistema nervoso.

Il trasportatore di noradrenalina è la molecola responsabile di questo lavoro di riciclaggio. Può riciclare circa il 90% della noradrenalina dalla fessura sinaptica ai neuroni a monte, terminando così l'effetto di trasmissione del segnale. Ciò è essenziale per mantenere l'equilibrio del sistema nervoso.

Dal punto di vista clinico, il substrato 2 del trasportatore della noradrenalina e i suoi inibitori sono stati ampiamente utilizzati.

Ad esempio, lo iodio-131 metiliodobenzilguanidina è stato utilizzato per molti anni come gold standard per l'imaging radiofarmaceutico e viene impiegato per trattare vari tumori, come il neuroblastoma. Gli inibitori del trasportatore della noradrenalina rallentano il riciclaggio della noradrenalina, aumentando così lo stato di allerta e migliorando l'umore, e sono utilizzati per trattare patologie quali il disturbo da deficit di attenzione e iperattività, la narcolessia e la depressione.

Sebbene sia stato applicato nella pratica clinica, questioni quali la struttura molecolare del trasportatore di noradrenalina umano, il modo in cui trasporta i substrati e il principio di inibizione non hanno trovato una risposta chiara, il che limita i progressi nell'ottimizzazione dei farmaci basata sulla struttura e nella progettazione di nuovi farmaci.

Un team dell'Istituto di Materia Medica dell'Accademia Cinese delle Scienze Mediche è riuscito a rivelare con successo la struttura del trasportatore di noradrenalina umano nello stato non legato, nello stato legato con il substrato e nello stato legato con l'inibitore utilizzando la tecnologia della microscopia crioelettronica.

La microscopia crioelettronica è una tecnologia all'avanguardia nel campo della biologia strutturale che preserva la struttura e lo stato naturali delle macromolecole biologiche mediante un rapido congelamento, per poi utilizzare immagini acquisite con un microscopio elettronico ad alta risoluzione per analizzare la struttura tridimensionale delle molecole biologiche. Poiché la proteina trasportatrice della noradrenalina umana è di piccole dimensioni, priva di caratteristiche strutturali evidenti e ha una struttura asimmetrica, non è adatta al confronto tramite immagini. Per risolvere questo problema, il team di ricerca ha introdotto in modo innovativo un tag polipeptidico contenente 12 aminoacidi nella struttura ad anello del trasportatore, che non solo ha aumentato il peso molecolare e le caratteristiche identificative del campione, ma ha anche svolto un ruolo di posizionamento ausiliario nell'allineamento delle immagini del microscopio elettronico, facilitando notevolmente l'analisi della struttura.

Studi hanno dimostrato che la struttura del trasportatore umano della noradrenalina è molto simile ai trasportatori di altri neurotrasmettitori come la dopamina, la serotonina e la glicina. Il suo esclusivo sito di legame al substrato lo rende particolarmente efficace nel riconoscere e legarsi alla noradrenalina, garantendo così un assorbimento altamente specifico di questo neurotrasmettitore.

La radafaxina, un antidepressivo atipico, è stata originariamente scoperta come metabolita dell'antidepressivo bulognatol. Questo studio dimostra che può occupare la posizione centrale della proteina utilizzata dal trasportatore per legarsi al substrato e ottenere il suo effetto inibitorio bloccando la transizione strutturale della proteina.

Questi risultati di ricerca non solo forniscono una solida base per la nostra approfondita comprensione del meccanismo di funzionamento e dei cambiamenti dinamici dei trasportatori di noradrenalina umani, ma forniscono anche un prezioso riferimento per lo sviluppo di nuovi farmaci mirati. Inoltre, possiamo anche vedere l'importanza della biologia strutturale nella moderna ricerca medica. Si spera che esplorando i meccanismi fisiologici e patologici, nonché la possibilità di trattamento a livello molecolare, si possano compiere progressi rivoluzionari nella cura delle malattie.

Questo articolo è un lavoro sostenuto dal Science Popularization China Creation Cultivation Program

Autore: Xu Sijia, M.D., Facoltà di Medicina dell'Università di Kyoto

Revisore: Tao Ning, ricercatore associato, Istituto di biofisica, Accademia cinese delle scienze

Prodotto da: Associazione cinese per la scienza e la tecnologia Dipartimento di divulgazione scientifica

Produttore: China Science and Technology Press Co., Ltd., Pechino Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.