Mucche infette dall'influenza aviaria, come ha fatto il virus dell'influenza a diventare un demone?丨Virus Super Topic

"C'è un pesce nel Mare del Nord, il suo nome è Kun. Si trasforma in un uccello, il suo nome è Peng." Possono contrarre l'influenza e contagiare le persone. Gli uccelli sono i principali ospiti dei virus influenzali, ma di recente anche le mucche da latte americane sono state infettate dal virus dell'influenza aviaria H5N1, causando preoccupazione tra i residenti locali. Perché il virus dell'influenza è così onnipresente? Si trasformò in un demone, con i suoi metodi e segreti.

Scritto da Li Qingchao (Università Normale dello Shandong)

I virus influenzali rappresentano una seria minaccia per la salute umana e nel corso della storia hanno causato numerose pandemie. Si stima che la pandemia influenzale del 1918 contagiò circa 500 milioni di persone e ne uccise 50 milioni (alcune stime parlano di 100 milioni). La pandemia influenzale del 2009 ha contagiato circa un quinto della popolazione mondiale e ha causato tra 150.000 e 570.000 decessi. È stata la prima emergenza di sanità pubblica di interesse internazionale (PHEIC) riconosciuta dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS); il sistema è stato promulgato per la prima volta nel Regolamento sanitario internazionale (2005)). Dovrebbe essere chiaro che la salute umana potrebbe sempre essere avvolta nell'ombra di una pandemia influenzale.

I virus influenzali sono un tipo di virus appartenente alla famiglia Orthomyxoviridae, che può essere suddivisa in quattro tipi: IAV (virus influenzali di tipo A), IBV, ICV e IDV (corrispondenti ad A, B, C e D in cinese). I virus dell'influenza A hanno un ampio spettro di ospiti: l'ospite principale dei virus dell'influenza B e C è l'uomo, mentre finora si è scoperto che i virus dell'influenza D infettano bovini, capre e maiali. Quando si parla di influenza, in genere ci si riferisce al virus altamente patogeno dell'influenza A, che causa un numero limitato di casi. Altri tipi di virus influenzali e la maggior parte dei sierotipi dei virus influenzali A non sono altamente patogeni e possono causare solo comuni raffreddori; circa il 10-15% dei raffreddori comuni è causato dai virus influenzali.

Quindi significa che saremo al sicuro una volta per tutte se eliminiamo semplicemente quei virus influenzali altamente patogeni? Mi dispiace, il "Circolo del virus dell'influenza A" ha la capacità di "coltivare fino a diventare un demone".

I virus dell'influenza hanno diversi tipi

I virus dell'influenza sono molto diversi tra loro e possono essere suddivisi in molti tipi.

Il "tipo" della cosiddetta influenza "di tipo A" è un concetto di specie, determinato dalla sequenza del gene virale. Anche l'intera specie del virus dell'influenza A è suddivisa in diversi "tipi"; il termine "tipo" in questo caso si riferisce alla combinazione del sierotipo dell'emoagglutinina (HA o H) e della neuraminidasi (NA o N) del virus dell'influenza.

Figura 1. Diagramma schematico del virus dell'influenza. Il virus dell'influenza è un virus a RNA con involucro e genoma segmentato. Il suo involucro contiene principalmente emoagglutinina (blu) e neuraminidasi (rosso), mentre il suo genoma è costituito da 8 segmenti di RNA (verde). Fonte dell'immagine: cdc.gov

Il virus dell'influenza è un virus con involucro; le proteine ​​del suo involucro sono principalmente l'emoagglutinina e la neuraminidasi, che svolgono un ruolo importante nell'infezione e nel rilascio del virus. Queste proteine ​​si trovano sulla superficie delle particelle virali e sono anche bersagli importanti per gli anticorpi prodotti dall'immunità umorale dell'ospite. I diversi virus influenzali presentano emoagglutinine e neuraminidasi leggermente diverse, quindi anche la specificità anticorpale che inducono è diversa. Se un gruppo di patogeni presenta lo stesso sierotipo, significa che gli anticorpi indotti da questi patogeni (prelevati principalmente dal siero per l'analisi) hanno la stessa specificità. Attualmente sono stati individuati 19 diversi sierotipi di emoagglutinina e 11 diversi sierotipi di neuraminidasi del virus dell'influenza A. La combinazione dei due sierotipi è chiamata "tipo". Ad esempio, l'HA del virus influenzale H5N1 è il sottotipo 5 e l'NA è il sottotipo 1. Non è difficile calcolare che teoricamente potrebbero esserci 18×11=198 tipi di virus influenzali A. In natura sono state identificate più di 130 combinazioni di sottotipi di influenza A, principalmente negli uccelli selvatici. [1]

Il "tipo" di virus influenzale ha un'importante importanza biologica. Riflette la gamma di ospiti del virus e la gravità della malattia. È un indicatore importante per il monitoraggio epidemiologico e per il tracciamento della trasmissione e della mutazione del virus. Determina inoltre questioni importanti come la progettazione e la produzione di vaccini e il trattamento delle malattie.

Il virus dell'influenza funziona davvero

Il virus dell'influenza ha un'ampia gamma di ospiti e infetta tutto ciò che vola nell'aria, nuota nell'acqua e corre sul terreno. Tra coloro che volano nel cielo ci sono uccelli e pipistrelli, tra coloro che nuotano nell'acqua ci sono mammiferi marini (non pesci) e tra coloro che corrono sulla terraferma ci sono mammiferi come gli esseri umani e gli struzzi (che rigore!). Il virus dell'influenza A sfrutta il suo ospite per invadere completamente terra, mare e aria.

Per quanto riguarda i virus dell'influenza A, il problema più preoccupante è il serbatoio del virus dell'influenza aviaria (AIV) negli uccelli migratori, in particolare i grandi e diversificati serbatoi del virus dell'influenza A nelle popolazioni di uccelli acquatici selvatici. L'influenza aviaria è meno dannosa per gli uccelli e la maggior parte delle infezioni è solitamente asintomatica. Tuttavia, a causa delle attività e delle migrazioni degli uccelli, l'influenza aviaria può essere trasmessa a gruppi di animali, come pollame e bestiame, che sono a stretto contatto con gli esseri umani, e quindi causare l'infezione umana.

I virus influenzali umani possono infettare anche i maiali. Con i maiali come ospiti intermedi, i virus influenzali provenienti da diverse fonti infettano contemporaneamente lo stesso maiale, causando un'infezione mista che può produrre ceppi mutanti dell'influenza in grado di infettare facilmente gli esseri umani. Questa rete di migrazione e mutazione dell'ospite virale (uccelli migratori → pollame → suini → esseri umani) rende impossibile sradicare l'influenza, lasciando la salute umana esposta in qualsiasi momento alla minaccia di pandemie influenzali.

Figura 2 Diversi virus influenzali e i loro ospiti. I principali gruppi ospiti del virus dell'influenza A sono gli uccelli acquatici selvatici, il pollame, i suini e gli esseri umani; diversi gruppi ospiti hanno tipi di virus influenzali relativamente fissi che continuano a circolare (frecce circolari scure). Attraverso il salto di ospite, i virus dell'influenza A infettati da questi quattro principali gruppi di ospiti possono infettare altri animali (frecce chiare). Fonte dell'immagine: Riferimento [2]

Il "punto debole" dell'influenza aviaria

L'incidenza dell'influenza e la diversità dei virus negli uccelli sono elevate, ma non è facile per gli uccelli selvatici o il pollame trasmettere l'influenza aviaria direttamente all'uomo. I gruppi ad alto rischio di infezione da influenza aviaria sono principalmente gli allevatori e i veterinari, il personale addetto alle vendite nei mercati di pollame vivo e i macellai. Ciò avviene perché il legame del virus dell'influenza e l'invasione delle cellule sono avviati dal legame specifico tra l'emoagglutinina di superficie virale e i polisaccaridi di superficie cellulare. La capacità dei diversi tipi di virus influenzali di infettare diversi ospiti è determinata dai tipi e dalla distribuzione delle emoagglutinine virali e dei polisaccaridi cellulari.

Il virus dell'influenza utilizza la propria emoagglutinina virale (una proteina in grado di riconoscere specificamente i polisaccaridi, nota anche come agglutinina) per riconoscere i polisaccaridi sulla superficie cellulare, adsorbirli specificamente e avviare il processo di invasione. Il virus dell'influenza aviaria riconosce e si lega principalmente all'acido sialico α-2,3 galattosio all'estremità del polisaccaride (l'acido sialico è collegato al galattosio tramite un legame chimico α-2,3. Queste due molecole di zucchero si trovano all'estremità del polisaccaride e possono essere riconosciute dal virus dell'influenza aviaria). Questo polisaccaride è presente in tutto il tratto respiratorio e digerente degli uccelli. La principale sostanza presente nelle vie respiratorie superiori dell'uomo (mucosa nasale, seni paranasali, faringe, trachea) e nei bronchi è l'acido sialico α-2,6 galattosio. L'acido sialico α-2,3-galattosio, bersaglio del virus dell'influenza aviaria, si trova principalmente nei bronchi e negli alveoli umani. Quindi, quando il virus dell'influenza aviaria attraversa montagne e fiumi per raggiungere un allevamento di polli e creare problemi, con l'intenzione di danneggiare ulteriormente gli esseri umani, deve ancora affrontare la sfida di raggiungere direttamente gli alveoli. Ciò potrebbe probabilmente verificarsi solo se gli esseri umani fossero in "stretto contatto e respirassero profondamente" con il pollame. Non è difficile immaginare che i pazienti affetti da influenza aviaria presentino spesso sintomi più gravi: la polmonite (perché l'influenza aviaria infetta i polmoni).

Una volta che gli esseri umani vengono infettati dall'influenza aviaria tramite gli uccelli, possono trasmettere l'influenza anche ad altre persone? Dipenderà dalla capacità dell'influenza aviaria di trasmettersi efficacemente tra gli esseri umani. In assenza di mutazione, quando i virus dell'influenza aviaria infettano nuovi ospiti umani, devono affrontare anche il problema dell'inefficiente attaccamento del virus ai tessuti delle vie respiratorie superiori e della difficoltà a raggiungere i recettori cellulari. Anche quando riescono a infettare le vie respiratorie superiori, i virus dell'influenza aviaria presentano bassi livelli di replicazione virale in questi tessuti. D'altro canto, affinché un virus si diffonda efficacemente, oltre a essere in grado di infettare e replicarsi, deve anche essere in grado di diffondere efficacemente nuove particelle virali. Quando il virus dell'influenza abbandona la cellula ospite, utilizza la neuraminidasi per tagliare i recettori dei polisaccaridi su cui fa affidamento per l'invasione, impedendo così al nuovo virus di rimanere intrappolato sulla superficie cellulare o sulle glicoproteine ​​e di diffondersi grazie al riconoscimento e al legame del nuovo virus ai recettori cellulari. La neuraminidasi del virus dell'influenza aviaria non riesce a tagliare efficacemente i recettori sulla superficie delle cellule umane, quindi le particelle del virus sono scarsamente aerosolizzate e hanno difficoltà a fuoriuscire dal sito di infezione e a diffondersi attraverso goccioline. Considerando tutti i fattori sopra menzionati, i virus aviari non possono essere trasmessi efficacemente da persona a persona attraverso l'aria.

A differenza dell'influenza aviaria, il recettore del virus dell'influenza umana è l'acido sialico α-2,6 galattosio all'estremità del polisaccaride. Il virus dell'influenza trasmesso tramite goccioline può facilmente trovare siti di infezione nelle vie respiratorie superiori e instaurare l'infezione. Anche la neuraminidasi può funzionare normalmente e i nuovi virus prodotti e diffusi possono continuare a infettare altre cellule o altri ospiti. Vale la pena notare che, poiché l'acido sialico α-2,6 galattosio è distribuito anche nei bronchi e negli alveoli, l'influenza può potenzialmente trasformarsi in polmonite, con gravi conseguenze.

Fig. 3 Tipi e distribuzione dei polisaccaridi nel tratto respiratorio umano. Il sialil α-2,6 galattosio è distribuito lungo tutto il tratto respiratorio (mostrato in verde), mentre l'acido sialico α-2,3 galattosio è distribuito principalmente nei bronchi e negli alveoli (mostrati in rosso e verde scuro). Fonte dell'immagine: Riferimento [3]

Figura 4 La vita e la morte dipendono da una “chiave”. A è l'acido sialico legato all'α-2,6 galattosio, e B è l'acido sialico legato all'α-2,6 galattosio. Il rosso è l'acido sialico e il verde è il galattosio. Le posizioni in cui l'acido sialico si lega al galattosio sono diverse. Fonte dell'immagine: Riferimento [4]

Il "segreto" del virus dell'influenza

La "mutazione" è l'unico modo in cui i virus possono riprodursi e sopravvivere. Le mutazioni puntiformi e la ricombinazione non rappresentano un problema e anche i virus dell'influenza hanno capacità di riarrangiamento uniche. Grazie a questi tre metodi di mutazione, i virus influenzali potrebbero riuscire a superare lo spettro di ospiti originari e a effettuare il "salto dell'ospite".

Il riarrangiamento si riferisce alla ricombinazione delle molecole genomiche dei virus con genoma segmentato. I virus dell'influenza contengono un genoma segmentato formato da otto segmenti di RNA e se una cellula viene infettata da due o più virus influenzali diversi, l'RNA di entrambi i virus si replicherà nel nucleo della cellula. Quando nuove particelle virali vengono assemblate sulla membrana plasmatica, selezionano casualmente 8 genomi dai due set originali di genomi per combinarli e produrre un nuovo genoma virale. Questo processo è chiamato riarrangiamento. I nuovi virus sono chiamati riassortanti.

Il riassortimento e lo scambio di segmenti di RNA tra i virus dell'influenza mammifera e dell'influenza aviaria provoca drastici cambiamenti nelle proprietà virali (come lo "spostamento antigenico" antigenico), che possono produrre virus mutanti più facilmente trasmissibili e in grado di causare pandemie influenzali. Al contrario, i virus dell'influenza possono anche adattarsi gradualmente a nuovi ospiti attraverso mutazioni puntiformi; i cambiamenti antigenici causati dalle mutazioni puntiformi sono chiamati "deriva antigenica".

Compagno di squadra del virus influenzale, il maiale

Con "l'aiuto" dello Spirito del Serpente Verde, i sette Fratelli Calabash possono trasformarsi in un unico Fratello Calabash King Kong. Chi aiuterà quindi il virus dell'influenza a trasformarsi in un demone? La risposta è: maiale.

Il ruolo dei pipistrelli nell'infezione degli esseri umani da parte dei coronavirus è quasi certo; Sebbene anche i pipistrelli possano essere infettati dall'influenza, non sono stati segnalati casi di trasmissione dell'influenza agli esseri umani da parte dei pipistrelli. Quando si tratta di diffondere l'influenza, si può dire che i maiali sono dei "compagni di squadra" super forti: sono un elemento importante della catena di trasmissione uccelli selvatici → pollame → maiali → esseri umani. Dal punto di vista biologico, le vie respiratorie dei suini presentano le stesse caratteristiche dei recettori dei polisaccaridi presenti sia negli esseri umani che negli uccelli: sono ricche di due tipi di polisaccaridi: α-2,6 galattosio e acido sialico α-2,6 galattosio. Per questo motivo, i suini possono essere più vulnerabili all'influenza aviaria, all'influenza umana e all'influenza suina. Quando questi virus sono presenti contemporaneamente nei suini, esiste la probabilità che si formi un virus ricombinante che possiede sia la trasmissibilità dell'influenza umana sia la patogenicità dell'influenza aviaria. I maiali diventano così dei mescolatori per i virus influenzali, accelerando il processo di evoluzione virale.

Il ceppo pandemico H1N1 del 2009 è un riassortimento di tre virus influenzali: aviario, umano e suino. In questo processo, i maiali svolgono un ruolo chiave: polli e anatre possono essere infettati dall'influenza aviaria tramite uccelli selvatici e trasmetterla ai maiali; Anche i maiali possono essere infettati dai virus influenzali umani. Quando i maiali vengono infettati contemporaneamente da due o più virus influenzali, subiscono una riorganizzazione genetica nel loro organismo e producono virus influenzali altamente virulenti, in grado di infettare gli esseri umani.

Figura 5 Eventi epidemici e di riorganizzazione importanti nella storia. La pandemia influenzale del 1918 fu causata da un ceppo di influenza aviaria proveniente dagli uccelli, che tornò a prevalere localmente nel 1977. Il virus pandemico dell'influenza suina del 2009 era un virus che ebbe origine nei maiali attraverso il riassortimento di almeno tre virus influenzali. La ragione principale del cambiamento nella prevalenza dei virus dell'influenza stagionale, oltre alle modifiche nella riorganizzazione genetica (spostamento antigenico) rispetto al serbatoio naturale del virus negli uccelli, è che il virus provoca una deriva antigenica attraverso mutazioni puntiformi, sfuggendo all'immunità originaria della popolazione umana e causando così un'altra epidemia. Fonte dell'immagine: Riferimento [5]

Quanto deve essere fortunato il virus dell'influenza?

Attualmente solo i sottotipi H1, H2 e H3 sono naturalmente adattati a infettare gli esseri umani. Altre emoagglutinine devono subire mutazioni adattive per poter infettare gli esseri umani. Le sostituzioni degli amminoacidi nel sito di legame del recettore dell'emoagglutinina sono necessarie per modificare le proprietà di legame dei polisaccaridi e promuovere il salto da un ospite all'altro. Questo processo equivale a modificare la chiave, trasformando la chiave (emoagglutinina) trasportata da diversi virus in una chiave in grado di aprire la serratura della cellula (polisaccaride). La serie di residui di amminoacidi nel sito di legame del polisaccaride dell'emoagglutinina virale equivale ai denti di una chiave. Le sostituzioni specifiche degli amminoacidi che determinano alterazioni delle proprietà di legame del recettore sono diverse per ciascuna isoforma dell'emoagglutinina.

Per infettare efficacemente gli esseri umani, il virus deve acquisire una preferenza per i recettori umani o almeno avere la capacità di legarsi debolmente ai recettori umani oltre che a quelli aviari, per poter infettare e replicarsi con successo nelle cellule epiteliali del tratto respiratorio superiore dell'uomo. Per ottenere un'efficace trasmissione da uomo a uomo, i virus dell'influenza devono anche ridurre il legame con i recettori aviari. Ciò avviene perché le vie respiratorie superiori dell'uomo sono ricoperte da molecole di mucina secrete contenenti recettori dell'acido sialico legati a α-2,3, che non possono mediare l'ingresso del virus nelle cellule ma possono legare le particelle virali. Le molecole di mucina sono strettamente legate all'epitelio respiratorio, riducendo così la probabilità che il virus venga espulso dalle vie respiratorie attraverso le goccioline prodotte tossendo o starnutendo.

I virus sono un tipo di parassiti intracellulari obbligati, privi di struttura cellulare. Portano solo un piccolo numero di geni per il loro uso interno e la maggior parte delle condizioni necessarie per la replicazione virale sono fornite dalle cellule. Pertanto, i virus che infettano diversi ospiti o tipi di cellule spesso si adattano al tipo di cellula che infettano e sfruttano le condizioni della cellula ospite per replicarsi. Se si passa a un'altra specie o a un altro tipo di cellula, il processo di replicazione del virus potrebbe presentare problemi. Questa proprietà è chiamata specificità dell'infezione virale. La specificità dell'infezione virale riflette in modo esaustivo l'intero processo di replicazione virale. I fattori determinanti dei salti d'ospite nei virus dell'influenza aviaria di tipo A sono complessi e coinvolgono molteplici fattori virali e dell'ospite. La scoperta del recettore sopra menzionato è solo uno dei punti relativamente importanti.

L'accumulo di mutazioni adattative del virus dell'influenza necessarie affinché l'influenza aviaria superi le restrizioni di specie e inneschi una nuova pandemia comprende anche: 1) l'accumulo di mutazioni specifiche nella replicasi; 2) cambiamenti nell'affinità per i recettori; 3) coerenza tra il pH di fusione delle particelle virali e quello del corpo umano; 4) maggiore stabilità delle particelle virali; e 5) fuga o resistenza ai fattori di restrizione.

Figura 6: Il processo mediante il quale l'influenza aviaria subisce un cambio di ospite e si trasforma in influenza pandemica o stagionale. Fonte dell'immagine: Riferimento [7]

Quanto sforzo devono compiere gli esseri umani?

Figura 7 La diffusione dei virus influenzali e il loro controllo. I virus dell'influenza possono essere trasmessi all'uomo attraverso un'ampia gamma di ospiti. La fonte dei virus influenzali sono principalmente gli uccelli selvatici e gli ospiti intermedi essenziali sono soprattutto pollame, maiali e gatti. L'ultima scoperta dimostra che i bovini possono anche fungere da "stazioni di trasmissione" per l'influenza aviaria.

Dal punto di vista della relazione evolutiva tra virus e ospiti, l'"obiettivo" finale del virus non è uccidere l'ospite, ma replicarsi. I nuovi virus che infettano gli esseri umani sono più patogeni, mentre i virus che hanno una lunga storia di coesistenza con gli esseri umani spesso non sono estremamente patogeni (i virus vengono sottoposti a screening da parte degli esseri umani e lo stato immunitario umano è in continuo miglioramento. Prendendo come esempi il nuovo coronavirus e l'HIV, la gravità della malattia è diminuita in modo significativo rispetto a quando sono comparsi per la prima volta). Il virus dell'influenza aviaria potrebbe eventualmente evolversi in influenza stagionale: persiste nella popolazione umana, è altamente trasmissibile, ma è meno patogeno. Tuttavia, durante questa transizione, potrebbe manifestarsi un'influenza pandemica, che potrebbe causare gravi disastri all'umanità: è altamente contagiosa e patogena. Questa è una cosa che non vogliamo vedere.

Data la capacità del virus dell'influenza di "coltivarsi", è un compito importante per i virologi continuare a prestare attenzione e a contenere la minaccia che i virus dell'influenza rappresentano per la salute umana. La recente scoperta negli Stati Uniti che i bovini possono essere infettati dal virus dell'influenza H5N1 ha suscitato allarme in tutto il mondo (i bovini solitamente vengono infettati solo dal virus dell'influenza D); Ancora più grave è il fatto che questo è il primo caso confermato di mucche che trasmettono il virus dell'influenza H5N1 agli esseri umani (e ai gatti). Ciò rivela un importante pericolo nascosto: il virus dell'influenza aviaria si sta forse adattando per diffondersi nei mammiferi? Ha trovato nuove vie oltre ai maiali e potrebbe persino diffondersi tra gli esseri umani.

"Un mondo, una salute". Abbiamo a cuore lo sviluppo della salute degli animali. Oltre a proteggere gli animali selvatici e promuovere lo sviluppo dell'allevamento, ci preoccupiamo anche della salute degli esseri umani. La diffusione dell'influenza aviaria tra pollame e bestiame danneggerà gravemente il settore dell'allevamento, causando perdite economiche e rappresenterà anche una "finestra di opportunità" per una pandemia di influenza umana. Per controllare la diffusione dell'influenza, è necessario adottare misure sulla superficie di contatto tra ospiti intermedi e uccelli selvatici, ospiti intermedi e ospiti intermedi ed esseri umani. Per la maggior parte dei lettori, le misure preventive più importanti sono la vaccinazione antinfluenzale ed evitare il contatto diretto con pollame vivo e uccelli selvatici.

Riferimenti

[1] https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm

[2] Lungo, JS, Mistry, B., Haslam, SM et al. Determinanti virali e dell'ospite che determinano la specificità della specie del virus dell'influenza A. Microbiologia molecolare e microbiologia molecolare (NPR) https://doi.org/10.1038/s41579-018-0115-z

[3] Nelli, RK, Kuchipudi, SV, White, GA et al. Distribuzione comparativa dei recettori dell'influenza dell'acido sialico di tipo umano e aviario nel maiale. BMC Vet Res 6, 4 (2010). https://doi.org/10.1186/1746-6148-6-4

[4] Kuchipudi, Suresh V. et al. “Recettori dell’acido sialico: la chiave per risolvere l’enigma dello spillover del virus zoonotico”. Virus 13 (2021): n. pag.

[5] Lungo, JS, Mistry, B., Haslam, SM et al. Determinanti virali e dell'ospite che determinano la specificità della specie del virus dell'influenza A. Microbiologia molecolare e microbiologia molecolare (NPR) https://doi.org/10.1038/s41579-018-0115-z.

[6] Lungo, JS, Mistry, B., Haslam, SM et al. Determinanti virali e dell'ospite che determinano la specificità della specie del virus dell'influenza A. Microbiologia molecolare e microbiologia molecolare (NPR) https://doi.org/10.1038/s41579-018-0115-z.

Prodotto da: Science Popularization China

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