La "ricetta di Shanghai" per la leucemia promielocitica acuta: triossido di arsenico e acido retinoico tutto-trans

Il 6 settembre 2020, il professor Zhang Tingdong del primo ospedale affiliato dell'Università medica di Harbin e il professor Wang Zhenyi dell'Università Jiao Tong di Shanghai hanno vinto il "Life Science Award" del Future Science Award 2020 per la loro scoperta degli effetti terapeutici del triossido di arsenico e dell'acido retinoico tutto-trans sulla leucemia promielocitica acuta.

Il triossido di arsenico, noto anche come arsenico, è un veleno che vediamo spesso nei drammi in costume e nei romanzi di arti marziali. L'acido tutto-trans retinoico è un farmaco dermatologico comune. Come mai questi due farmaci apparentemente del tutto estranei vengono associati al trattamento della leucemia?

Per rispondere a questa domanda, dobbiamo prima sapere che tipo di malattia è la leucemia promielocitica acuta. Ma prima dobbiamo spiegare cos'è la leucemia.

1. Che cos'è la leucemia promielocitica acuta?

1. Leucemia

La leucemia, nota anche come "tumore del sangue", è causata dalla proliferazione eccessiva di cellule malate, proprio come altri tumori. L'unica differenza è che queste cellule malate sono globuli bianchi presenti nel sangue. In base al grado di differenziazione e maturità delle cellule leucemiche e al decorso naturale della malattia, la leucemia viene suddivisa in due categorie principali: acuta e cronica. A seconda del tipo di cellule malate, la leucemia può essere suddivisa in leucemia mieloide e leucemia linfoide.

2. Leucemia promielocitica acuta

La leucemia promielocitica acuta (APL) è un tipo speciale di leucemia mieloide acuta. Come suggerisce il nome, la LPA è una leucemia causata da lesioni dei promielociti. L'esame del midollo osseo dei pazienti può rivelare una proliferazione anomala dei promielociti. I promielociti rappresentano la fase iniziale della differenziazione dei granulociti. Se si differenziano normalmente, diventeranno eosinofili, neutrofili o basofili, entrando a far parte dei globuli bianchi nel sangue e proteggendo l'organismo dalle infezioni.

Figura 1: Promielciti nei pazienti con LPA

3. Manifestazioni cliniche della leucemia promielocitica acuta

Oltre alle manifestazioni cliniche generali di altri tipi di leucemia acuta, come anemia, febbre, epatosplenomegalia, iperplasia gengivale, ecc., i pazienti affetti da APL presentano anche promielociti anomali nel corpo che causano una diminuzione delle piastrine nel sangue e portano a sanguinamento. Non solo, possono anche rilasciare sostanze procoagulanti, dando origine alla coagulazione intravascolare disseminata. Pertanto, le manifestazioni cliniche della LPA sono gravi ed è probabile che si verifichino emorragie o embolie durante l'inizio e l'induzione del trattamento, con conseguente decesso.

2. Come si cura la leucemia promielocitica acuta?

La ricerca del professor Zhang Tingdong sull'arsenico e quella del professor Wang Zhenyi sull'acido retinoico tutto-trans hanno portato il tasso di guarigione dell'APL al 90%. Attualmente, grazie all'uso diffuso di questi due farmaci, l'APL è diventata una leucemia curabile praticamente senza trapianto di cellule staminali emopoietiche. Come riescono questi due metodi a ottenere effetti terapeutici così significativi? La risposta risiede nella nostra comprensione dei meccanismi molecolari della patogenesi dell'APL.

1. Patogenesi della leucemia promielocitica acuta

Come tutti sappiamo, nel corpo umano ci sono 23 coppie di cromosomi, che trasportano tutte le informazioni genetiche del corpo umano. Tra questi, quando i cromosomi 15 e 17 si rompono e si spostano, il gene PML sul cromosoma 15 si fonde con il gene del recettore dell'acido retinoico α (RARα) sul cromosoma 17 per formare il gene di fusione PML/RARα, che impedisce alle cellule di differenziarsi normalmente e di proliferare in modo anomalo, causando così l'accumulo di un gran numero di promielociti anomali nel midollo osseo, con conseguente APL. Pertanto, questa mutazione dei cromosomi 15 e 17 è diventata anche un marcatore importante per il test dell'APL.

La patogenesi dell'APL: fusione del gene PML e del gene RARα

Pertanto, oltre all'uso di farmaci chemioterapici per uccidere le cellule tumorali, il metodo di trattamento di questa malattia può anche essere quello di utilizzare farmaci per inibire la proteina di fusione PML/RARα, consentendo alle cellule di "pentirsi", ridifferenziarsi normalmente e inibire la loro proliferazione eccessiva, migliorando così la condizione.

2. Esplorazione di farmaci per il trattamento della leucemia promielocitica acuta

Nelle fasi iniziali, per trattare la LPA veniva utilizzata la 6-mercaptopurina, ma questa terapia presenta un basso tasso di remissione. Dopo che nel 1973 il trattamento fu sostituito con daunorubicina, il tasso di remissione migliorò in una certa misura. Tuttavia, la daunorubicina stessa ha enormi effetti collaterali e alcuni pazienti non la tollerano bene.

Negli anni '70, il professor Zhang Tingdong, durante la sua ricerca sul trattamento della leucemia con "Cancer Ling No. 1" basata su una prescrizione popolare, scoprì che il triossido di arsenico contenuto nella prescrizione era particolarmente efficace nel trattamento della leucemia promielocitica acuta (APL). Negli anni '80, il professor Wang Zhenyi scoprì che l'acido retinoico tutto-trans era un farmaco molto efficace per il trattamento della LPA, mentre esaminava la letteratura straniera e ripeteva gli esperimenti. Nel 1993, il team di Wang Zhenyi e quello di Zhang Tingdong avviarono una ricerca collaborativa. Hanno scoperto che l'uso combinato di triossido di arsenico e terapia con acido retinoico tutto-trans può aumentare significativamente il tasso di remissione completa dei pazienti, che è il famoso "regime di Shanghai" per il trattamento dell'APL.

(III) Meccanismi molecolari del triossido di arsenico e dell'acido retinoico tutto-trans nel trattamento dell'APL

Con l'approfondimento della ricerca, si è scoperto che i meccanismi molecolari del triossido di arsenico e dell'acido retinoico all-trans nel trattamento della LPA sono simili. Entrambi possono legarsi alla proteina di fusione PML/RARα prodotta erroneamente nel corpo dei pazienti affetti da LPA, rendendola inefficace e degradabile. In questo modo, i promielociti malati smetteranno di proliferare eccessivamente e inizieranno una normale differenziazione, riducendo così il loro numero e migliorando i sintomi.

Gli scienziati cinesi, in particolare il professor Zhang Tingdong e il professor Wang Zhenyi, hanno dato un grande contributo alla cura della leucemia promielocitica acuta. Ad oggi, il triossido di arsenico e l'acido retinoico tutto-trans rimangono i farmaci standard per il trattamento dell'APL in tutto il mondo e questa terapia ha salvato la vita di molti pazienti.

Riferimenti:

[1] È stato annunciato l'elenco dei vincitori del Future Science Prize 2020. Sono stati premiati Zhang Tingdong, Wang Zhenyi, Lu Ke e Peng Shige. Sito ufficiale del Future Science Prize. 2020.09.06

[2] Zhong Gansheng (a cura di). Materia Medica cinese[M]. 4a edizione. Pechino: Cina Traditional Chinese Medicine Press, 2016.8:457

[3] Il principe ereditario di Jin Peiying. Applicazione dell'acido retinoico tutto-trans nel trattamento topico delle malattie della pelle[J]. Rivista di dermatologia clinica, 1999, 028(001):62-64.

[4] Ge Junbo, Xu Yongjian. Medicina Interna[M]. 9a edizione. Pechino: People's Medical Publishing House, 2018.07: 568 pagine.

[5] Sezione di ematologia dell'Associazione medica cinese, Sezione di ematologia dell'Associazione medica cinese. Linee guida cinesi per la diagnosi e il trattamento della leucemia promielocitica acuta (edizione 2018) [J]. Rivista cinese di ematologia, 2018, 39(3): 179-183.

[6] Hu Xuelian, Zhao Yong. Meccanismo regolatore dello sviluppo e della differenziazione dei neutrofili[J]. Rivista cinese di microbiologia e immunologia, 2013, 33(5): 385-392.

[7] Il signor Chang Wenlu. Caratteristiche cliniche e analisi dell'efficacia terapeutica di 51 casi di leucemia promielocitica acuta[D]. Accademia delle scienze militari, 2018.

[8] Zhong Shaodong, Cai Xiaoyan. Patogenesi e progressione del trattamento della leucemia promielocitica acuta[J]. Medicina dell'Anhui, 2011(03):277-280.

[9]de Thé H, Pandolfi PP, Chen Z. Leucemia promielocitica acuta: un paradigma per la cura mirata alle oncoproteine. Cellula cancerosa. Italiano: 2017;32(5):552-560.

[10]Coombs CC, Tavakkoli M, Tallman MS. Leucemia promielocitica acuta: da dove siamo partiti, dove siamo ora e quale sarà il futuro. Cancro del sangue J. 2015;5(4):e304.

[11] Rao Yi, Li Runhong, Zhang Daqing. Trasformare il veleno in medicina: la scoperta dell'effetto terapeutico del triossido di arsenico sulla leucemia promielocitica acuta[J]. Scienza cinese, 2013, 043(008): P.700-707.

[12] La storia dietro il “Piano Shanghai” per la cura della leucemia. Xinhuanet. 2012.03.13