Bere questa ciotola d'acqua del Gange può curare i batteri super resistenti?

Rispetto ad altre specie più macroscopiche, scrivere di un virus sembra una battaglia persa in partenza.

Rispetto alla lunga storia dell'evoluzione biologica, la storia della civiltà umana e la ricerca in storia naturale sono troppo brevi. Essendo un tipo speciale di virus, i batteriofagi sono invisibili a occhio nudo o al microscopio ottico. Solo con l'avvento dei microscopi elettronici gli esseri umani hanno potuto avere una visione completa del loro aspetto.

Microscopia elettronica a trasmissione del fago T4 delle Enterobacteriaceae. Immagine: expasy.org

Non troviamo opere letterarie o artistiche che ne esaltino la squisita struttura morfologica o l'ingegnoso meccanismo di riproduzione, né personaggi storici hanno lasciato aneddoti a riguardo. Ancora oggi non sappiamo quando e dove abbia avuto origine. Semplicemente esistono silenziosamente in ogni angolo del mondo come partner leali degli esseri umani nella ricerca sulla biologia molecolare e sulla medicina.
Innumerevoli "creature" misteriose

Nel 1896, il batteriologo britannico Ernest Hanbury Hankin, che stava studiando il colera in India, scoprì per caso che nell'acqua non bollita del Gange era presente una sostanza in grado di inibire la crescita del Vibrio cholerae, limitando così la diffusione dell'epidemia di colera. Studi successivi hanno scoperto che la sostanza è così piccola che riesce a passare attraverso i filtri antibatterici in ceramica (dotati di pori che i batteri non riescono a attraversare).
Le rive del fiume Gange a Varanasi, Uttar Pradesh, India. Immagine: wikimedia

Più di 20 anni dopo, il batteriologo britannico Frederick Twort e il microbiologo francese Félix d'Hérelle scoprirono indipendentemente una minuscola sostanza in grado di uccidere i batteri. Twort ipotizzò che questa sostanza potesse provenire da uno specifico ciclo di crescita batterica, da un enzima secreto dai batteri stessi o da un virus in grado di infettare i batteri. Purtroppo lo scoppio della prima guerra mondiale interruppe le sue ricerche. D'altro canto, d'Hérelle era convinto che l'organismo che aveva ingerito la sua coltura di Shigella dysenteriae fosse un virus parassita dei batteri. Basandosi sul termine greco φαγεῖν (phagein, che significa divorare), chiamò questo tipo di virus batteriofago.

Twort (a sinistra) e d'Hérelle (a destra). Immagine: wikimedia

È ormai noto che i batteriofagi sono un tipo di virus in grado di infettare batteri e archea. Sono composti da proteine ​​e acidi nucleici e possono essere suddivisi in 19 famiglie in base alla loro struttura morfologica e ai tipi di acidi nucleici. A differenza di altri tipi di organismi, i virus non vengono denominati utilizzando la nomenclatura binomiale. La denominazione dei virus vegetali e animali segue generalmente il formato "ospite + malattia + virus", come ad esempio il virus del mosaico del tabacco (TMV) e il parvovirus canino (CPV), mentre i batteriofagi seguono generalmente il formato "nome del batterio ospite + fago + numero", come ad esempio Enterobacteria fago T4.

Il virus del mosaico del tabacco è stato il primo virus identificato dagli esseri umani. Immagine: wikimedia

Negli anni '40, il genetista americano Milislav Demerec isolò una serie di batteriofagi da campioni di liquami provenienti dalle fogne e li chiamò batteriofagi da T1 a T7 in base ai loro ospiti e alle dimensioni delle placche. Tra questi, il fago Enterobacteriaceae T4 appartiene alla famiglia Myoviridae. Come suggerisce il nome, la T4 può infettare l'Escherichia coli della famiglia delle Enterobacteriaceae. *Placche: punti vuoti formati sul terreno di coltura a causa della morte dei batteri.

Placche che compaiono sulle colture batteriche dopo l'inoculazione con il batteriofago. Immagine: Ninjatacoshell/wikimedia

Nella terminologia buddista esiste un'espressione chiamata "il numero dei granelli di sabbia nel Gange" che si riferisce al numero di cose difficili da contare. Questo potrebbe essere utilizzato per descrivere il batteriofago scoperto per la prima volta nel Gange. Attualmente i batteriofagi sono la specie più numerosa sulla Terra*. Sono presenti quasi ovunque sulla Terra ci siano batteri e il 70% dei batteri presenti nell'acqua di mare contiene batteriofagi. *L'essenza del batteriofago è il virus. I virus sono molto speciali e non sono "esseri viventi" in senso stretto. Come le altre forme di vita, trasportano materiale genetico (DNA o RNA), possono proliferare ed evolversi attraverso la selezione naturale, ma allo stesso tempo sono privi di struttura cellulare, il che è un motivo importante per cui sono esclusi dagli "organismi viventi". Attualmente, i virus vengono descritti come "organismi ai margini della vita".

Biologico o nanorobot?

Al microscopio elettronico, T4 ha la forma di un girino, è largo circa 90 nanometri e lungo 200 nanometri, ed è costituito da una testa ellissoidale e una coda cilindrica. Un'analisi più approfondita della sua struttura morfologica e del suo metodo di proliferazione ha conferito a T4 un forte sapore fantascientifico.
La testa della T4, nota anche come capside, è un icosaedro allungato composto da 152 particelle proteiche del capside, che incapsulano un DNA lineare a doppio filamento in grado di codificare 289 proteine. La testa e la coda sono collegate da un anello al collo. La coda è una struttura tubolare cava, costituita da un tubo di coda e da una guaina esterna, una piastra di base nella parte inferiore, 6 punte collegate alla piastra di base e 6 filamenti di coda. Diagramma della struttura morfologica e del modello di infezione del batteriofago T4. Immagine: Guido4 / wikimedia; Traduzione cinese: Calendario delle specie

Il processo di infezione dell'Escherichia coli da parte del T4 è simile a quello di una siringa in miniatura: dopo che la proteina sulla fibra della coda riconosce e si lega al recettore del lipopolisaccaride sulla cellula ospite, la guaina della coda si contrae, il tubo della coda perfora lo strato esterno della parete cellulare batterica e degrada lo strato interno della parete cellulare sotto l'azione del lisozima. Il DNA presente nella testa può quindi essere iniettato all'interno dei batteri attraverso il tubo della coda senza alcun ostacolo. Il DNA inizia quindi a trascriversi in RNA, a tradursi in proteine ​​e a produrre in serie gli elementi necessari all'autoreplicazione per l'assemblaggio: il capside vuoto viene prima avvolto nel DNA, combinato con la coda assemblata e infine collegato alla fibra della coda. In questo modo, una cellula di Escherichia coli originariamente sana viene dirottata e convertita in una "fabbrica di assemblaggio" di T4. Sotto l'azione del lisozima e della lipasi, le pareti della fabbrica di assemblaggio alla fine crollano e il batteriofago rilasciato continuerà a cercare la prossima vittima. Non possiamo ancora confermare quando e dove si sono evoluti i fagi. La loro struttura sofisticata e l'efficiente processo di infezione e proliferazione hanno fatto sì che molte persone sospirassero, affermando che non assomigliano affatto a creature terrestri, ma piuttosto a "nano robot" abbandonati da qualche civiltà aliena. Per questo motivo, T4 è diventato un ospite frequente in molte opere d'arte e di fantascienza. Nella prima stagione del cartone animato "Rick and Morty", c'è una trama su un'epidemia di Escherichia coli, ma l'immagine di "Escherichia coli" nel film è in realtà un batteriofago distorto e deforme. "Rick e Morty".

La T4 ha una struttura semplice, è facile da coltivare in laboratorio ed è innocua per l'organismo umano. Per questo motivo viene spesso utilizzato come specie modello negli esperimenti di biologia molecolare e virologia. Molti premi Nobel per la fisiologia o la medicina hanno utilizzato la T4 come modello di ricerca. Ad esempio, i vincitori del 1969 Max Delbrück, Salvador Luria e Alfred Hershey vinsero il premio per la loro scoperta del meccanismo di replicazione e della struttura genetica dei virus. Tre vincitori del premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 1969. Immagine: nobelprize.org

Terapia fagica

Se segui le notizie scientifiche, probabilmente saprai che gli antibiotici non sono più efficaci contro molti "superbatteri" resistenti ai farmaci. Attualmente, i ricercatori hanno iniziato a provare a utilizzare i batteriofagi come "nuova" terapia per controllare le infezioni e molti prodotti a base di fagi sono entrati nella fase di sperimentazione clinica.
In realtà la terapia fagica non è una novità. Già nel 1919, Félix d'Hérelle, lo scopritore dei fagi, utilizzò fagi isolati da feci di pollo per uccidere la Salmonella, curando così la febbre tifoide nei polli. Nell'agosto dello stesso anno curò con successo due bambini affetti da dissenteria utilizzando fagi isolati dalle feci di pazienti guariti dalla dissenteria.
Al microscopio elettronico, un gruppo di batteriofagi sta infettando un batterio e le loro dimensioni relative sono chiaramente visibili. Foto: Graham Beards/wikimedia

Negli anni '40, gli antibiotici, in primis la penicillina, iniziarono a essere prodotti in serie e commercializzati, facendo sì che la terapia fagica venisse gradualmente dimenticata. Solo pochi paesi, principalmente l'Unione Sovietica, insistono ancora sulla ricerca e l'applicazione della terapia fagica. Durante la seconda guerra mondiale, i batteriofagi vennero utilizzati per curare la dissenteria, il tifo e la cancrena nei soldati sovietici. A causa della mancanza di antibiotici, la neonata Repubblica Popolare Cinese sviluppò preparati batteriofagi con l'aiuto dell'Unione Sovietica e curò con successo casi di dissenteria e di infezione da Pseudomonas aeruginosa. Il film "Primavera nel mondo", tratto da eventi reali, racconta la storia dell'uso dei batteriofagi per curare le infezioni nei pazienti ustionati. Da allora, a causa dell'abuso di antibiotici, sono emersi "superbatteri" in grado di tollerare quasi tutti gli antibiotici. Di fronte al dilemma dell'assenza di farmaci disponibili, la terapia fagica è tornata a catturare l'attenzione del pubblico. Rispetto agli antibiotici, il vantaggio della terapia fagica è la sua elevata specificità: finché viene trovato il ceppo fagico giusto, questo può colpire solo i batteri patogeni bersaglio, mentre gli antibiotici possono uccidere sia i batteri benefici che quelli nocivi nello stesso ambiente. Ad esempio, il T4 uccide solo l'Escherichia coli e alcuni studi hanno utilizzato insieme il T4 e il T5 per controllare l'infezione da ceppi emorragici di Escherichia coli O157:H7 nell'intestino delle pecore. Colture di Escherichia coli enteroemorragica O157:H7. La maggior parte degli Escherichia coli non è patogena e solo alcuni ceppi, come l'O157:H7, possono causare malattie infettive intestinali. Immagine: foodsafetycertification.ca

Tuttavia, la terapia fagica non è esente da difetti. Il suo ristretto spettro di ospiti è sia un vantaggio che un punto debole. Spesso un ceppo di fago può uccidere solo un ceppo specifico di un certo batterio, quindi trovare un fago corrispondente in grado di combattere il patogeno bersaglio rappresenta una sfida importante. Di fronte a situazioni di infezione complesse, i ricercatori spesso adottano un approccio di "preparazione cocktail", mescolando più fagi per ampliare lo spettro dell'ospite. Inoltre, essendo una sostanza introdotta nel corpo umano dall'esterno, i batteriofagi possono anche stimolare le risposte immunitarie in alcune persone e causare effetti collaterali come reazioni allergiche. Un altro promemoria: sebbene la terapia fagica sia promettente e possa essere utilizzata per trattare batteri super-resistenti, considerando il grave inquinamento del Gange, è meglio non prosciugarne l'acqua.