La sclerosi tuberosa è una malattia genetica e la diagnosi prenatale è utile per la famiglia!

Autore: Xie Han, vice primario, Peking University First Hospital

Revisore: Jiang Yuwu, primario, Peking University First Hospital

Che cos'è il complesso della sclerosi tuberosa?

Esiste una malattia molto particolare, che è una malattia sistemica di origine genetica e si trasmette tramite il modello ereditario autosomico dominante. Possono essere colpiti il ​​cervello, la pelle, il cuore, i polmoni, i reni e altri organi del paziente. Questa malattia è chiamata sclerosi tuberosa.

La causa di questa malattia è dovuta principalmente a mutazioni nei geni TSC1 o TSC2, che portano a una proliferazione e differenziazione anomala delle cellule, formando così alcune alterazioni croniche simili a tumori, che finiscono per influenzare le funzioni di vari organi e causare varie manifestazioni cliniche. Nei casi gravi la malattia può portare a disabilità o morte.

L'esordio del complesso della sclerosi tuberosa è generalmente precoce e i sintomi possono manifestarsi anche nel periodo feto-neonatale. Questa malattia può manifestarsi in modo diverso a seconda dell'età, pertanto i genitori devono prestare attenzione. Ad esempio, nel periodo neonatale o fetale, il monitoraggio ecografico può rilevare la presenza di mixoma cardiaco nel paziente; l'epilessia tende a manifestarsi durante l'infanzia e l'epilessia dei pazienti con complesso di sclerosi tuberosa si manifesta spesso come sindrome da spasmi epilettici infantili, un'epilessia resistente ai farmaci che spesso compromette gravemente la funzione cognitiva del paziente; il danno renale è più frequente nell'adolescenza; e i danni all'apparato respiratorio possono diventare una manifestazione evidente in età adulta. In breve, è una malattia che cambia con l'età. Inoltre, i genitori dovrebbero prestare attenzione alla pelle dei loro bambini. Per noi è facile osservare queste alterazioni cutanee caratteristiche della sclerosi tuberosa. Se un bambino presenta queste alterazioni cutanee, si raccomanda di consultare un medico il prima possibile e di lasciare che sia lui a stabilire se il bambino possa essere affetto da sclerosi tuberosa. Le alterazioni cutanee caratteristiche nei pazienti affetti da sclerosi tuberosa includono macchie depigmentate, placche sulla fronte, macchie zigrinate e fibromi periungueali.

Le cause comuni di morte nel complesso della sclerosi tuberosa includono gravi danni renali, grave stato epilettico, rabdomiosarcoma cardiaco gigante nel periodo neonatale, idrocefalo ostruttivo causato dall'ingrossamento dell'astrocitoma a cellule giganti subependimale, grave insufficienza respiratoria, ecc. Si può vedere che il complesso della sclerosi tuberosa è una malattia molto dannosa che può colpire più organi. I genitori devono essere vigili. Sia che riscontrino manifestazioni cutanee caratteristiche, sia che i loro neonati abbiano convulsioni epilettiche, sia che gli esami ospedalieri rivelino lesioni a più organi, devono prendere in considerazione la possibilità del complesso della sclerosi tuberosa.

Come viene diagnosticata la sclerosi tuberosa complessa?

Attualmente, la diagnosi del complesso della sclerosi tuberosa comprende la diagnosi clinica e quella genetica. La diagnosi clinica richiede che i pazienti presentino sufficienti caratteristiche maggiori e minori, che comprendano le manifestazioni cliniche e gli esami di diagnostica per immagini. Il contenuto specifico dei criteri diagnostici clinici è illustrato nella Figura 1 (per riferimento dei genitori). Poiché attualmente si ritiene che il complesso della sclerosi tuberosa sia causato principalmente da mutazioni genetiche TSC1 o TSC2, è possibile effettuare una diagnosi genetica se i test genetici rilevano che il paziente presenta una mutazione genetica TSC1 o TSC2 con chiara patogenicità. Ora è disponibile lo screening genetico neonatale che ci aiuta a individuare precocemente i bambini affetti da sclerosi tuberosa complessa, consentendo un intervento tempestivo e una prognosi migliore per i bambini, con una migliore qualità della vita. Circa il 75-90% dei pazienti affetti da sclerosi tuberosa presenta una chiara variante genetica patogena nel gene TSC1 o TSC2. Se in una famiglia vengono riscontrate mutazioni genetiche patogene TSC1 o TSC2, si raccomanda vivamente agli altri membri della famiglia di recarsi presso una clinica specializzata in malattie genetiche per una consulenza genetica e, se necessario, di sottoporsi al test per la mutazione genetica.

Nota: criteri diagnostici clinici per il complesso della sclerosi tuberosa (modificati dal consenso internazionale degli esperti del 2021 sui criteri diagnostici per il complesso della sclerosi tuberosa). Una diagnosi definitiva richiede il soddisfacimento di 2 criteri maggiori o di 1 criterio maggiore più 2 criteri minori (Nota: se un paziente presenta solo LAM e angiomiolipoma senza altre manifestazioni caratteristiche, non si considera che soddisfi la diagnosi definitiva di 2 criteri maggiori). Per sospettare una diagnosi è necessaria la presenza di 1 criterio maggiore o ≥ 2 criteri minori.

Figura 1 Immagine originale protetta da copyright, nessuna autorizzazione alla ristampa

Quanto ne sai sulla diagnosi prenatale e sulla consulenza genetica per la sclerosi tuberosa?

La sclerosi tuberosa è una malattia genetica autosomica dominante. Se uno dei genitori è malato, la probabilità teorica che anche il figlio sia malato è del 50%; se entrambi i genitori sono malati di sclerosi tuberosa, la probabilità teorica che il bambino sia malato è del 75%. Inoltre, dobbiamo prestare attenzione ad alcune situazioni genetiche particolari, come quando l'ovulo fecondato subisce una mutazione genetica durante il suo sviluppo, con conseguente comparsa nel bambino di una nuova mutazione patogena nel gene TSC1 o TSC2, nonostante entrambi i genitori siano normali, e il bambino diventa un paziente affetto dal complesso di sclerosi tuberosa; oppure quando il padre o la madre presentano una mutazione patogena del mosaico delle cellule germinali nel gene TSC1 o TSC2, il test del DNA delle cellule dei tessuti periferici dei genitori non riesce a rilevare la mutazione e il bambino potrebbe ammalarsi a causa di mutazioni nello sperma o nell'ovulo che forma l'ovulo fecondato.

Se i genitori sono disposti a sottoporsi a consulenza genetica e diagnosi prenatale, si raccomanda loro di recarsi in un ospedale con qualifica per la diagnosi prenatale per una consulenza e un esame adeguati quando pianificano di avere un figlio. Attualmente, la consulenza genetica e la diagnosi prenatale del complesso di sclerosi tuberosa includono principalmente: 1. Ecografie regolari in gravidanza, principalmente attraverso la scoperta di rabdomiomi cardiaci per indicare che il bambino potrebbe essere affetto dal complesso di sclerosi tuberosa; 2. Test genetici prenatali, come il sequenziamento dei geni fetali attraverso il tessuto dei villi coriali o il liquido amniotico dopo 12 settimane di gravidanza. Se viene individuata una chiara variante patogena del gene TSC1 o TSC2, è possibile formulare una diagnosi certa. Dopo la diagnosi, i genitori decidono se proseguire la gravidanza e tenere il feto.

Come si cura il complesso della sclerosi tuberosa?

Attualmente non esiste una cura per questa malattia, ma sono stati fatti molti progressi nella terapia. È opportuno sottolineare che il complesso della sclerosi tuberosa può coinvolgere più organi nel corso della malattia. Indipendentemente dal fatto che si tratti di un bambino o di un adulto, una volta diagnosticata la sclerosi tuberosa, si raccomanda che un medico esperto in questa patologia esegua una valutazione completa, sviluppi una strategia di trattamento di follow-up a lungo termine, si sforzi di identificare le manifestazioni cliniche curabili il prima possibile, adotti trattamenti completi mirati e fornisca una guida preventiva (ad esempio, per i bambini con sclerosi tuberosa, i medici non dovrebbero solo curare le crisi epilettiche in corso, ma anche ricordare ai genitori di effettuare controlli a lungo termine e prestare attenzione al monitoraggio dei reni e dell'apparato respiratorio, ecc.) e consulenza genetica. I principali metodi di trattamento includono: 1. Trattamento orientato al meccanismo. L'inibitore del pathway mTOR everolimus è stato approvato dalla FDA per il trattamento dell'astrocitoma subependimale a cellule giganti progressivo e dell'angiomiolipoma renale con buoni risultati. È stato recentemente approvato per il trattamento dell'epilessia farmaco-resistente. 2. Trattamento sintomatico, come l'epilessia, trattamento farmacologico antiepilettico (come la vigabatrin, che è particolarmente efficace nel trattamento degli spasmi infantili nei pazienti con complesso di sclerosi tuberosa, ma questo farmaco può avere la reazione avversa di restringimento del campo visivo), trattamento chirurgico (per le crisi epilettiche non ben controllate dai farmaci, se può essere determinata la principale lesione responsabile, si può ricorrere alla resezione chirurgica della lesione epilettica per controllare o ridurre le crisi epilettiche) e trattamento neuromodulatorio (come la stimolazione del nervo vago per ridurre le crisi epilettiche). Sono allo studio anche trattamenti più precisi ed efficaci, tra cui la terapia genica.

Sebbene alcuni bambini affetti da sclerosi tuberosa soffrano di gravi malattie e siano a rischio di disabilità o addirittura di morte, alcuni bambini affetti da sclerosi tuberosa, se scoperti precocemente, con un trattamento attivo e corretto a lungo termine e una gestione completa, possono ottenere buoni risultati, avere uno sviluppo intellettivo e motorio normale e possono vivere una vita del tutto normale, andare a scuola, sposarsi e avere figli.