Nuova ricerca! Questa proteina è la chiave per trasmettere le mutazioni dell'Alzheimer senza sviluppare la malattia?

La malattia di Alzheimer (MA), la malattia neurodegenerativa più diffusa al mondo, non solo minaccia seriamente la qualità della vita degli anziani, ma rappresenta anche un pesante fardello per le famiglie e la società. Con l'accelerazione dell'invecchiamento sociale, l'incidenza dell'AD è aumentata di anno in anno. Tuttavia, le attuali opzioni terapeutiche per la malattia di Alzheimer sono ancora limitate e ben lontane dal soddisfare le esigenze cliniche.

In questo contesto, gli scienziati sono impegnati a esplorare la patogenesi dell'AD per trovare strategie efficaci di prevenzione e trattamento. Di recente, un rapporto di un caso pubblicato sulla rivista Nature Medicine ha evidenziato la chiave di questo problema: la proteina tau. Lo scopo di questo studio è quello di esplorare ulteriormente la potenziale relazione tra la patologia della proteina tau e la protezione cognitiva nell'AD. Analizzando un raro caso di un paziente di 70 anni portatore di una mutazione genetica patogena ma che non ha sviluppato la malattia, esploreremo se la patologia tau limitata sia un fattore chiave nella protezione cognitiva.

Metodi e processi di ricerca

**1.** Selezione del caso e indagine sui precedenti

Il soggetto dello studio era un individuo di sesso maschile portatore della mutazione presenilina 2 (PSEN2) p.Asn141Ile (un noto sito di mutazione sul gene PSEN2 associato a un aumentato rischio di AD). In genere, questa mutazione è strettamente associata all'AD ereditato in modo dominante, che solitamente causa lo sviluppo della malattia prima dei 50 anni. Tuttavia, questo soggetto ha mantenuto capacità cognitive completamente normali all'età di 71 anni e non era portatore di alcun gene noto per conferire protezione contro l'AD.

I ricercatori hanno condotto un'indagine dettagliata sulla storia familiare del caso e hanno scoperto che anche sua madre e 11 dei suoi 13 fratelli erano portatori della mutazione PSEN2 p.Asn141Ile e la maggior parte di loro aveva sviluppato la malattia intorno ai 50 anni. L'ultima persona a sviluppare la malattia aveva 58 anni. Tuttavia, i soggetti non hanno mostrato alcun sintomo cognitivo o clinico di AD fino all'età di 71 anni (2021).

2. Valutazione cognitiva e follow-up

I soggetti avevano 61 anni quando hanno partecipato al Dominantly Inherited Alzheimer's Disease Network Study, un ampio progetto di ricerca dedicato allo studio dell'Alzheimer ereditato in modo dominante. Negli anni successivi di follow-up, i ricercatori hanno condotto valutazioni regolari delle loro capacità cognitive, delle capacità di vita quotidiana, ecc. I risultati hanno mostrato che i test cognitivi dei soggetti avevano sempre funzionato normalmente, con solo tremori occasionali nella mano destra a partire dal 2017, ma i risultati della scala di valutazione del morbo di Parkinson erano sempre stati nella norma.

3. Analisi di imaging e biomarcatori

Per comprendere meglio i cambiamenti patologici nel cervello dei soggetti, i ricercatori hanno utilizzato diverse tecniche di imaging per la rilevazione. Il test PiBPET (una tecnologia di neuroimaging utilizzata per la diagnosi e la ricerca sull'AD) ha rilevato un evidente deposito di Aβ nel cervello dei soggetti studiati (il deposito di Aβ è una delle prime caratteristiche patologiche dell'AD), il che è coerente con le tipiche manifestazioni dei portatori della mutazione PSEN2 p.Asn141Ile. Tuttavia, i test PET AV1451 hanno dimostrato che il deposito di proteina tau nel cervello dei soggetti era principalmente limitato all'area del lobo occipitale e non si diffondeva ad altre aree cognitive.

Inoltre, i risultati del rilevamento del metabolismo del glucosio nel cervello mediante FDGPET hanno mostrato che il metabolismo cerebrale dei soggetti era ridotto anche a livello locale, in particolare nell'area del lobo occipitale dove era depositata la proteina tau, il che era diverso dalla tipica manifestazione del deposito di tau in più aree cognitive del cervello nei pazienti affetti da AD.

Nello studio è stato anche raccolto il liquido cerebrospinale dai soggetti per l'analisi dei biomarcatori. I risultati hanno mostrato che i livelli dei marcatori Aβ come Aβ42:40 erano paragonabili a quelli di altri portatori; i livelli di proteina tau fosforilata erano compresi tra quelli dei portatori e dei non portatori.

**4.** Analisi genica, proteomica e metabolomica

I ricercatori hanno condotto un'analisi dettagliata dei geni dei soggetti e hanno scoperto che, ad eccezione della mutazione PSEN2 p.Asn141Ile, il genotipo APOE era omozigote APOE3 e non presentava alcuna mutazione protettiva nota.

Per esplorare ulteriormente il possibile meccanismo protettivo, i ricercatori hanno anche eseguito analisi proteomiche e metabolomiche. I risultati hanno mostrato che tra le quasi 300 proteine ​​più abbondanti, i percorsi correlati al ripiegamento proteico erano arricchiti e includevano numerosi membri della famiglia delle proteine ​​da shock termico. Un'analisi completa ha rilevato che tre percorsi correlati alla sintesi proteica, all'anti-invecchiamento e all'anti-ossidazione erano significativamente diversi.

Implicazioni pratiche dei risultati

1. Scoperta di casi rari

La scoperta più significativa di questo studio è il raro caso di una persona portatrice della mutazione genetica che causa la malattia ma che non ha sviluppato la malattia all'età di 70 anni. Questa scoperta sfida la comprensione tradizionale della patogenesi dell'AD e suggerisce che potrebbero esserci meccanismi protettivi cognitivi non scoperti.

2. Limitazione della patologia Tau**** e protezione cognitiva

I risultati delle immagini e delle analisi hanno mostrato che la patologia Aβ dei soggetti in studio era coerente con quella di altri portatori della mutazione PSEN2 p.Asn141Ile, ma la deposizione patologica di tau era limitata all'area del lobo occipitale e non si diffondeva. Questa scoperta suggerisce che limitare la patologia tau potrebbe essere un fattore chiave nella protezione cognitiva.

**3.** Potenziale ruolo dei meccanismi citoprotettivi come le proteine ​​da shock termico

Le analisi proteomiche e metabolomiche hanno rivelato che i soggetti presentavano differenze nei percorsi correlati al ripiegamento delle proteine, all'anti-invecchiamento e all'attività antiossidante. In particolare, l'arricchimento dei membri della famiglia delle proteine ​​da shock termico ha rivelato che questi meccanismi di protezione cellulare possono svolgere un ruolo importante nella protezione cognitiva.

**4.** Fattori ambientali e differenze individuali

Anche le esperienze particolari dei soggetti (lavorare a lungo in un ambiente caldo e usare docce con acqua fredda) forniscono una possibile spiegazione della protezione cognitiva. Questo fattore ambientale potrebbe essere correlato alla sua tolleranza e all'attivazione dei meccanismi di protezione cellulare.

Prospettive future

Questo studio rivela una nuova prospettiva sulla relazione tra patologia tau e protezione cognitiva e porta anche nuove speranze per la prevenzione e il trattamento dell'AD. Sebbene si tratti per il momento solo di un caso isolato, il valore scientifico che riveste non può essere ignorato. In futuro, ci aspettiamo ulteriori studi per verificare e perfezionare ulteriormente questa scoperta e limitare la diffusione della patologia tau come nuova strategia per l'intervento precoce e il trattamento dell'AD. Allo stesso tempo, una ricerca approfondita sui meccanismi di protezione cellulare, come le proteine ​​da shock termico, potrebbe anche aprirci nuove porte terapeutiche.

Ma, cosa ancora più importante, questa ricerca ci ricorda che la vita di ognuno di noi è unica. Anche quando si affronta lo stesso rischio genetico, possono verificarsi destini diversi a causa di vari fattori sconosciuti. Ciò non rappresenta solo un'ispirazione per la ricerca scientifica, ma anche un profondo rispetto per la biodiversità e la complessità. Crediamo che grazie al continuo progresso della scienza e della tecnologia, l'umanità riuscirà a sconfiggere il morbo di Alzheimer e a consentire a ogni anziano di vivere una vita futura sana e dignitosa.

Riferimenti: Llibre-Guerra, JJ, Fernandez, MV, Joseph-Mathurin, N, et al. Analisi longitudinale di un portatore di mutazione dominante della malattia di Alzheimer protetto dalla demenza. Serie TV Nat Med (2025).