Dal caso estremo della morte causata da un dosaggio sbagliato, parliamo del passato e del presente del metotrexato

Revisione dell'evento: per curare l'artrite reumatoide, il medico ha infuso per via endovenosa 400 mg di metotrexato al paziente il 5 e il 12 dicembre 2019. Dopo aver utilizzato il metotrexato, il paziente ha sviluppato una grave soppressione del midollo osseo, granulocitopenia, infezione aggravata, shock settico e infine è morto per insufficienza respiratoria e circolatoria. La dose abituale di metotrexato per il trattamento dell'artrite reumatoide è compresa tra 10 e 15 mg assunti per via orale una volta alla settimana.

In origine il metotrexato era un farmaco antitumorale. Negli ultimi anni, le linee guida nazionali e internazionali lo hanno elencato come farmaco di riferimento per l'artrite reumatoide. Ciò significa che, se viene diagnosticata l'artrite reumatoide e non ci sono controindicazioni al farmaco, il metotrexato può essere utilizzato per il trattamento.

Quindi, dai farmaci antitumorali al trattamento dell'artrite reumatoide, come si è evoluta l'indicazione del metotrexato? Perché si verificano incidenti medici mortali a causa di un dosaggio errato?

Prima di entrare nel vivo dell'argomento, ripercorriamo la storia del trattamento della leucemia acuta infantile.

La leucemia acuta nei bambini è il tipo di tumore infantile più comune. La leucemia è causata da alterazioni nel tessuto che produce i globuli bianchi nel midollo osseo. Negli anni '40 si scoprì che l'acido folico poteva favorire la proliferazione dei tumori. Determinato a sconfiggere questa malattia, il dottor Sidney Farber del Boston Children's Hospital dedusse dalle prove disponibili all'epoca che sarebbe stato possibile somministrare ai pazienti analoghi dell'acido folico per antagonizzare i veri componenti dell'acido folico, impedendo così ai tumori di crescere a causa della carenza di acido folico. Nel 1947, il dott. Farb ottenne dal laboratorio Lederle l'inibitore della sintesi del folato, l'aminopterina, e iniziò gli studi clinici. La sperimentazione clinica ha avuto successo: 10 persone su 16 hanno riscontrato un miglioramento del cancro dopo aver assunto il farmaco e alcuni tumori sono addirittura scomparsi.

I risultati dello studio del Dott. Farb sono stati pubblicati sulla più importante rivista medica, The New England Journal of Medicine. È la prima volta nella storia che un farmaco ideato dall'uomo riesce a curare la leucemia linfoblastica acuta.

Negli anni '50 non esistevano trattamenti efficaci per l'artrite reumatoide. Dopo aver letto la letteratura sull'aminopterina per il trattamento dei tumori, il dott. Gubner ha ipotizzato che, poiché l'aminopterina può inibire la proliferazione delle cellule tumorali e gli studi hanno anche dimostrato che piccole dosi di metotrexato possono inibire la proliferazione dei linfociti e avere effetti antinfiammatori, e l'artrite reumatoide è una malattia immunitaria causata dall'attivazione eccessiva dei linfociti, perché non adottare un approccio diverso e utilizzare l'aminopterina per trattare l'artrite reumatoide?

Nel 1951, il dott. Gubner cercò di utilizzare l'aminopterina per curare 6 casi di artrite reumatoide e psoriasi, ma a causa delle gravi reazioni avverse dell'aminopterina, questa venne presto sostituita dal suo derivato, il metotrexato. Nel 1971, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti approvò ufficialmente il metotrexato per il trattamento della psoriasi. È la prima volta che il metotrexato viene ufficialmente approvato per il trattamento dei reumatismi.

È interessante notare che sono già in fase di sperimentazione clinica più di una dozzina di analoghi dell'acido folico o del metotrexato, che svolgono un ruolo importante nel campo antitumorale, ma solo il metotrexato ha effetti antireumatici. Questa è una differenza rispetto alla nostra precedente comprensione della struttura e dell'efficacia dei farmaci. Ad esempio, i farmaci antipertensivi come dipinene e sartani, i farmaci ipolipemizzanti come le statine e i sonniferi come lo zolam hanno tutti strutture farmacologiche simili e le loro indicazioni sono generalmente simili. Le differenze risiedono generalmente nella durata d'azione, nella potenza e nel metabolismo del farmaco.

Sebbene il metotrexato migliorato abbia effetti collaterali molto meno tossici rispetto al precedente, si tratta pur sempre di un farmaco chemioterapico. La caratteristica comune di questo tipo di farmaci è fondamentalmente l'effetto di inibizione della funzione emopoietica del midollo osseo. L'incidente medico sopra menzionato è stato quando il medico ha utilizzato per errore due dosi di antitumorale (400 mg a settimana) per curare l'artrite reumatoide. La dose per il trattamento dell'artrite reumatoide è di 10 mg a settimana e le due dosi differiscono di 40 volte. La cosa tragica è che il paziente era già anziano (82 anni) e soffriva di molteplici malattie croniche e di un'infezione polmonare. Dopo l'errore terapeutico, il paziente sviluppò una soppressione del midollo osseo e una grave diminuzione dei globuli bianchi. Il farmaco di soccorso, il calcio folinato, non è stato utilizzato in tempo, provocando la progressione della malattia originale e provocando la tragedia.

Poiché il metotrexato presenta dei rischi, perché il consenso generale sul trattamento dell'artrite reumatoide in patria e all'estero lo raccomanda ancora come farmaco di prima scelta negli ultimi anni?

Il metotrexato è il farmaco più comunemente utilizzato per il trattamento delle malattie reumatiche ed è stato ampiamente utilizzato nel trattamento dell'artrite reumatoide. Un'indagine condotta in Europa e negli Stati Uniti ha dimostrato che il tasso medio di utilizzo del metotrexato per il trattamento dell'artrite reumatoide è dell'83%, mentre l'attuale tasso medio di utilizzo nel mio Paese è del 55,9%. Il metotrexato è efficace nel trattamento dell'artrite reumatoide ed è ben tollerato. Circa il 66% dei pazienti affetti da artrite reumatoide può raggiungere i requisiti terapeutici target per l'artrite reumatoide utilizzando il metotrexato da solo o in combinazione con altri tradizionali DMARD (farmaci antireumatici modificatori della malattia) sintetici. La meta-analisi dimostra che il metotrexato è superiore ad altri tradizionali farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) sintetici nell'alleviare i sintomi dell'artrite, ridurre la disabilità e ritardare il danno strutturale radiografico. Numerosi studi controllati paralleli hanno dimostrato che nei pazienti con artrite reumatoide in fase iniziale che non hanno ricevuto in precedenza farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), l'efficacia del metotrexato è simile a quella dei farmaci biologici, spesso costosi.

Inoltre, gli studi hanno dimostrato che il metotrexato può aiutare a ridurre il tasso di mortalità per malattie cardiovascolari nei pazienti affetti da artrite reumatoide e a prolungare il tempo di sopravvivenza dei pazienti affetti da artrite reumatoide. Studi condotti sulla popolazione cinese hanno dimostrato che l'assunzione settimanale di metotrexato a basso dosaggio comporta meno reazioni avverse e una migliore tolleranza a lungo termine. Una meta-analisi di studi che valutavano la sicurezza dell'artrite reumatoide ha mostrato che durante i 5-12 anni di follow-up, il tasso di sospensione del metotrexato a causa di effetti collaterali era significativamente inferiore a quello della sulfasalazina, dei preparati a base di oro e della penicillamina, ma leggermente superiore a quello dell'idrossiclorochina.

Va notato che finora non esiste una cura specifica per l'artrite reumatoide e che questa malattia non può essere curata completamente. Non credete a nessuna pubblicità che prometta di curare l'artrite reumatoide. L'obiettivo attuale del trattamento è ancora quello di migliorare i sintomi articolari, prevenire la deformazione articolare, ripristinare la funzionalità articolare, ritardare la progressione della malattia e ridurre le complicazioni.

Per ridurre i danni correlati al farmaco, durante l'uso del metotrexato devono essere adottate le seguenti precauzioni :

1. Il metotrexato viene utilizzato una volta alla settimana per trattare l'artrite reumatoide. Un uso improprio può portare a tossicità fatale. Durante il trattamento con metotrexato, si raccomanda di integrare l'acido folico con 5 mg a settimana per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali.

2. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con metotrexato e per 6 mesi dopo l'ultima dose. I maschi in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con metotrexato e per 3 mesi dopo la dose finale;

3. Se durante l'assunzione del farmaco si verificano vomito, diarrea o stomatite, si consiglia di recarsi in ospedale per una visita di controllo per verificare se sono causati dal farmaco;

4. Esami di controllo regolari: esami del sangue, funzionalità epatica e renale possono essere monitorati ogni 1-1,5 mesi all'inizio del trattamento. Una volta che il dosaggio del farmaco si è stabilizzato, il periodo di monitoraggio può essere gradualmente esteso a una volta ogni 3 mesi;

5. Si prega di recarsi presso una struttura medica regolare e di assumere i farmaci sotto la supervisione di un medico.

Autore: Chen Ye, Liu Yanping, Dong Yafen