Ridurre le ricadute e alleviare le complicazioni: il team dell'Università di Zhejiang avvia un programma di trattamento "potenziato" della leucemia

La facilità di recidiva, le infezioni e il basso tasso di sopravvivenza a lungo termine sono problemi di vecchia data nel trattamento della leucemia. Sebbene con il progresso della medicina siano stati compiuti progressi rivoluzionari nel trattamento della leucemia, la terapia con cellule CAR-T e il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche hanno dato speranza di vita a molti pazienti affetti da leucemia recidivante refrattaria, il problema non è stato ancora completamente risolto. Durante il trattamento clinico, alcuni pazienti sottoposti alla terapia con cellule CAR-T hanno comunque manifestato ricadute. Allo stesso tempo, le complicazioni legate al trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, come la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), possono portare a un aumento del tasso di mortalità.

Come salvare un paziente la cui vita è appesa a un filo? Il team del professor Huang He del primo ospedale affiliato della facoltà di medicina dell'università di Zhejiang e del laboratorio Liangzhu ha ideato una nuova terapia integrata con cellule CAR-T seguita da un programma di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, combinando i due potenti metodi di trattamento e risolvendo con successo molti problemi lasciati in sospeso dalle opzioni terapeutiche tradizionali.

Il 25 aprile, ora di Pechino, il risultato di questa ricerca è stato pubblicato sotto forma di "Articolo originale" sul New England Journal of Medicine, una delle più importanti riviste mediche. Il professor Hu Yongxian, il primario associato Zhang Mingming e lo studente di dottorato Yang Tingting del primo ospedale affiliato della facoltà di medicina dell'Università di Zhejiang e del laboratorio Liangzhu sono i co-primi autori dell'articolo, mentre il professor Huang He, il professor Hu Yongxian, il ricercatore Wang Dongrui e il professor Zhang Hongsheng della Shanghai Yaco Biotechnology Co., Ltd. sono i co-autori corrispondenti dell'articolo.

Un'ispirazione improvvisa ha trasformato la crisi in un'opportunità

Le malattie maligne del sistema ematologico possono essere suddivise in tre tipi in base alla loro origine cellulare: tumori delle cellule B, tumori delle cellule T e leucemia mieloide. Tra questi, i tumori delle cellule T e quelli mieloidi sono più maligni e hanno maggiori probabilità di recidivare e metastatizzare. Attualmente, le terapie commerciali con cellule CAR-T sono mirate solo alle neoplasie maligne delle cellule B. Il CD7 è altamente espresso in una varietà di tumori delle cellule T e nel 30% dei casi di leucemia mieloide acuta, e per questo motivo ha attirato molta attenzione da parte dei ricercatori.

Le molecole CD7 sono altamente espresse nelle cellule della leucemia mieloide acuta

In ricerche precedenti, il team del professor Huang He ha sviluppato cellule CAR-T che prendono di mira CD7 e ne ha verificato il significativo effetto terapeutico attraverso studi clinici, ma permangono problemi di recidiva e di infezione. Per migliorare ulteriormente il tasso di sopravvivenza a lungo termine dei pazienti è necessario adottare nuove strategie. Attualmente, un'idea diffusa nella comunità medica è quella di utilizzare il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche come trattamento di consolidamento dopo l'immunoterapia CAR-T. Tuttavia, le difficoltà nel trattamento clinico sono numerose.

"Il prerequisito per un'operazione di trapianto è che non ci siano fondamentalmente cellule tumorali nel corpo e che il sistema ematopoietico e immunitario nel corpo debbano essere distrutti. Pertanto, il programma di trapianto tradizionale richiede chemioterapia di precondizionamento mieloablativo e prevenzione della malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD). La chemioterapia e i farmaci immunosoppressori utilizzati sono altamente tossici e hanno effetti collaterali. Allo stesso tempo, elimineranno le cellule CAR-T nel corpo e influenzeranno i loro effetti antitumorali." ha affermato Huang He.

Allo stesso tempo, questo processo ha un grande impatto sull'organismo del paziente. È come se dopo una raffica di colpi di arma da fuoco il nemico venisse eliminato e il campo di battaglia diventasse una rovina. Molti pazienti terminali potrebbero non essere in grado di sopportarlo. Anche se il paziente ha superato la chemioterapia, il successivo trattamento antirigetto ridurrà l'immunità e aumenterà il rischio di infezione.

Quando vengono sollevate domande in ambito clinico, la ricerca di base segue immediatamente. I due team si sono scambiati idee e hanno avuto un'idea coraggiosa.

"Alcuni pazienti sperimentano una grave pancitopenia e soppressione del midollo osseo dopo il trattamento con CD7 CAR-T. La soppressione del midollo osseo è originariamente un effetto collaterale, ma se può essere utilizzata in modo intelligente, può soddisfare le condizioni per il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche." In questo modo, è possibile saltare i collegamenti intermedi del condizionamento mieloablativo e della prevenzione della malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), realizzando una "connessione continua" tra l'immunoterapia CAR-T e il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.

La ricerca empirica mostra una migliore efficacia clinica

Per questo motivo, il team ha ideato una nuova terapia integrata con cellule CAR-T seguita da trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche: le cellule CAR-T CD7 proliferano rapidamente nel corpo del paziente ed eliminano completamente le cellule leucemiche multifarmaco-resistenti; lo stato di soppressione del midollo osseo del paziente dopo la terapia con cellule CAR-T CD7 viene utilizzato per evitare la chemioterapia di condizionamento mieloablativa ad alto dosaggio per l'allo-HSCT e reinfondere direttamente cellule staminali emopoietiche allogeniche dallo stesso donatore; la caratteristica delle cellule CAR-T di eliminare i linfociti T normali CD7-positivi viene sfruttata per prevenire la GVHD in una certa misura senza la necessità di ricorrere a immunosoppressori; la presenza persistente di cellule CAR-T CD7 nel corpo del paziente e l'effetto trapianto contro leucemia (GVL) della ricostituzione immunitaria dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche prevengono congiuntamente la recidiva della leucemia. Questa soluzione in un'unica fase consente alle cellule CAR-T di continuare a funzionare riducendo al contempo gli effetti collaterali tossici dei farmaci chemioterapici sull'organismo umano.

Un nuovo sistema di trapianto allogenico sequenziale di cellule staminali emopoietiche CD7 CAR-T

Negli studi clinici successivi, questo nuovo regime ha ottenuto significativi effetti terapeutici. La pancitopenia originale dei pazienti è stata effettivamente ripristinata e, ad eccezione di un paziente che ha recuperato l'ematopoiesi autologa, il resto dei pazienti valutabili ha raggiunto il chimerismo completo del donatore. Il tasso di sopravvivenza a lungo termine dei pazienti seguiti per un anno ha raggiunto il 68%, mentre quello della chemioterapia di salvataggio è stato solo del 20%. Allo stesso tempo, dopo il trattamento, i pazienti non hanno avuto bisogno di immunosoppressori e l'incidenza delle infezioni correlate all'allotrapianto di cellule staminali ematopoietiche è stata significativamente ridotta.

Risultati per i pazienti e sopravvivenza a lungo termine

"Non solo la funzione ematopoietica del paziente si è ripresa bene, ma anche l'incidenza di complicazioni comuni come infezioni, ricadute e GVHD è diminuita in modo significativo. Un gran numero di pazienti può applicare questo piano e trarne beneficio", ha affermato Huang He.

La zia Zhou di Shaoxing, 68 anni, ha avuto una ricaduta di leucemia dopo le cure. Era troppo debole per sottoporsi a un intervento di trapianto convenzionale e aveva pianificato di abbandonare il trattamento. Dopo essere arrivata ad Hangzhou per sottoporsi a questa terapia integrata con cellule CAR-T seguita da un programma di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, non solo si è ripresa bene e non ha più dovuto assumere farmaci antirigetto, ma anche la sua qualità di vita è notevolmente migliorata. Dopo essere stata dimessa dall'ospedale, ha potuto prendersi cura dei suoi nipoti.

Grazie alle innovazioni nel trattamento clinico, siamo tornati alla ricerca di base, che è ciò che chiamiamo "sapere il perché". Il team ha inoltre condotto ricerche approfondite sul meccanismo alla base della soluzione. Le cellule CAR-T sono state rilevate in tutti i pazienti. Grazie al loro ruolo a lungo termine nell'eliminazione delle cellule tumorali CD7-positive, la malattia è stata completamente debellata. Allo stesso tempo, le cellule CAR-T a lungo termine eliminano anche le cellule T CD7-positive differenziate dalle cellule staminali emopoietiche, controllando così la GVHD. Una serie di studi ha spiegato il segreto della straordinaria efficacia di questa soluzione integrata dal punto di vista dei meccanismi endogeni, gettando le basi per futuri studi clinici su larga scala.

Le cellule CD7 CAR-T persistono nei pazienti

La prima internazionale è stata elogiata dagli esperti come "Piano Hangzhou"

Il primo nuovo programma di "potente combinazione" del team fornisce una nuova opzione di trattamento per i pazienti affetti da leucemia che non possono sottoporsi al tradizionale trapianto allogenico di cellule staminali, offrendo nuove speranze a un maggior numero di pazienti affetti da malattie maligne del sangue terminali e aprendo una nuova strada alla comunità medica per esplorare metodi di trattamento più efficaci.

Questo sistema di trattamento integrato è stato elogiato anche dagli esperti internazionali come il "Piano Hangzhou" che "prende quattro piccioni con una fava" grazie al suo design unico e alla sua straordinaria efficacia, quando è stato presentato oralmente alla 65a American Society of Hematology (ASH) nel dicembre 2023: le cellule CAR-T prendono di mira ed eliminano le cellule tumorali; non è richiesta alcuna chemioterapia di condizionamento mieloablativo; non sono necessari immunosoppressori per prevenire la GVHD; e la sopravvivenza a lungo termine delle cellule CAR-T e GVL lavorano insieme per prevenire la recidiva del tumore.

Il professor Didier Blaise, direttore dell'Istituto di ematologia presso l'Università di Marsiglia, in Francia, ha pubblicato un commento concomitante sul New England Journal of Medicine: "I risultati della ricerca rappresentano un importante contributo al settore perché questo regime fornisce una strategia di trattamento curativo per i pazienti terminali che non hanno altre opzioni terapeutiche".

Huang He ha affermato che i nuovi risultati hanno beneficiato anche dell'accumulo a lungo termine del team, dell'integrazione multidisciplinare e della stretta collaborazione, nonché di un progresso completo dalla ricerca di base alla trasformazione clinica fino all'applicazione clinica. "Ci auguriamo di poter dare un contributo continuo alla ricerca clinica attraverso la ricerca scientifica, di proporre nuovi metodi e sistemi di trattamento e di dare speranza di vita ai pazienti".