Sindrome dell'ovaio policistico: le ovaie non sono più controllate dal cervello

Fonte: account ufficiale "BTIT Club"

La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è la malattia endocrina più comune nelle donne in età fertile, con un tasso di prevalenza compreso tra il 10% e il 13%. L'eziologia della PCOS è complessa e le sue manifestazioni cliniche sono eterogenee e interessano la salute riproduttiva, metabolica, cardiovascolare e mentale. Rebecca E. Campbell dell'Università di Otago in Nuova Zelanda ha pubblicato un articolo intitolato Beyond the ovary: rewiring our perspective on polycystic ovary syndrome su Nature Reviews Endocrinology, in cui esamina il processo di comprensione della patogenesi della sindrome dell'ovaio policistico.

Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG)

La sindrome dell'ovaio policistico è un disturbo endocrino complesso definito come disfunzione ovarica caratterizzata da secrezione alterata di gonadotropine, eccesso di androgeni, anovulazione cronica e morfologia dell'ovaio policistico. Due studi innovativi condotti alla fine degli anni '90 hanno messo in discussione il ruolo primario delle ovaie nella patogenesi della PCOS e hanno invece scoperto che le caratteristiche intrinseche del cervello, in particolare le reti di neuroni che rilasciano l'ormone gonadotropina (GnRH), sono centrali nella patologia della PCOS. La regolazione del feedback è una caratteristica fondamentale del sistema endocrino e l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG) si riferisce al feedback reciproco tra la rete neuronale dell'ormone di rilascio delle gonadotropine nel cervello e le gonadi. Gli ormoni rilasciati dall'ipotalamo, dall'ipofisi e dalle gonadi svolgono un ruolo fondamentale in questa comunicazione di feedback. Il rilascio pulsatile dell'ormone di rilascio delle gonadotropine nell'ipotalamo innesca il rilascio dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) ipofisari, che insieme regolano la funzione ovarica. Gli ormoni gonadici secreti dalle ovaie, a loro volta, forniscono i segnali di feedback necessari all'ipotalamo e all'ipofisi per regolare il rilascio dell'ormone di rilascio delle gonadotropine e dell'ormone luteinizzante.

Figura: Storia della ricerca sulle manifestazioni patofisiologiche della sindrome dell'ovaio policistico

In alcuni fenotipi di PCOS, si verifica un problema nel percorso di segnalazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e la secrezione dell'ormone luteinizzante è costantemente elevata, portando a disfunzione ovarica a valle, che si manifesta come anovulazione e produzione eccessiva di androgeni. Sebbene livelli elevati di ormone di rilascio delle gonadotropine e di ormone luteinizzante siano una conseguenza prevista del ridotto feedback ormonale gonadico ovarico, due gruppi di ricerca indipendenti hanno suggerito che il cervello, piuttosto che le ovaie, potrebbe essere responsabile di questo disturbo del feedback ormonale.

I team di ricerca di Sarah L. Berga e John C. Marshall hanno entrambi utilizzato il prelievo continuo di sangue per misurare l'ormone luteinizzante, che può riflettere i cambiamenti dinamici nella secrezione dell'ormone di rilascio delle gonadotropine. Credevano che l'ipersecrezione dell'ormone luteinizzante nelle pazienti con sindrome dell'ovaio policistico fosse causata dalla ridotta sensibilità del rilascio pulsatile dell'ormone di rilascio delle gonadotropine ipotalamico al feedback negativo degli ormoni gonadici. Daniels e Berga hanno scoperto che durante l'uso di contraccettivi orali contenenti estradiolo e progesterone, i livelli di ormone luteinizzante nelle donne con cicli mestruali normali diminuivano significativamente, ma i livelli di ormone luteinizzante nelle donne anovulatorie con livelli elevati di androgeni rimanevano elevati. Questi dati suggeriscono che gli aumenti dell'ormone luteinizzante e dell'ormone di rilascio delle gonadotropine associati all'eccesso di androgeni derivano dalla resistenza dell'ormone di rilascio delle gonadotropine al feedback negativo degli ormoni gonadici.

Pastor e i suoi colleghi hanno supportato questa teoria con un'altra serie di esperimenti. Hanno scoperto che le donne con PCOS presentavano una soppressione più lenta e debole dell'ormone luteinizzante quando assumevano estradiolo e progesterone esogeni e necessitavano di dosi più elevate di progesterone rispetto alle donne senza PCOS. È importante notare che le donne con e senza PCOS presentano risposte simili dell'LH al GnRH esogeno, il che suggerisce che la loro funzionalità pituitaria è normale e che la disfunzione si verifica nel sistema nervoso centrale. Questi studi evidenziano il ruolo delle reti cerebrali che regolano il rilascio di GnRH nell'eziologia della PCOS. Studi successivi hanno dimostrato che livelli elevati di androgeni sono coinvolti e contribuiscono al feedback negativo alterato degli ormoni gonadici e all'iperattivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi associato alla PCOS. I ricercatori stanno inoltre utilizzando modelli animali transgenici e una gamma crescente di strumenti neuroscientifici per individuare la patogenesi specifica della sindrome.

Il gruppo di ricerca di Sue Moenter ha scoperto una neurotrasmissione modificata nella rete neuronale dell'ormone di rilascio delle gonadotropine in un modello murino androgenizzato in via di sviluppo con caratteristiche simili alla PCOS. Da allora, un numero crescente di studi ha identificato tipi di cellule chiave e circuiti neuronali specifici coinvolti nella patogenesi simile alla PCOS. In uno studio pubblicato nel 2023, il gruppo di ricerca di Paolo Giacobini ha scoperto che la sola iperattivazione a breve termine dei neuroni che rilasciano l'ormone gonadotropina era sufficiente a indurre caratteristiche persistenti simili alla PCOS, tra cui un eccesso di androgeni e una secrezione pulsatile anormalmente elevata dell'ormone luteinizzante. Le nostre prove supportano il ruolo centrale della rete neuronale del GnRH nella patogenesi della PCOS e dimostrano ulteriormente che l'antagonismo del GnRH è un potenziale approccio terapeutico mirato.

Direzioni future

Le cause della PCOS restano in gran parte sconosciute e la ricerca pionieristica dei gruppi di Berga e Marshall ci ha aiutato a focalizzare la nostra attenzione oltre le ovaie, concentrandoci sull'importanza del cervello. Gli effetti della PCOS sulla salute continuano per tutto il corso della vita, dall'adolescenza alla postmenopausa. Gli attuali trattamenti sono mirati principalmente all'iperandrogenismo, alle conseguenze della disfunzione ovarica e/o ai disturbi metabolici correlati, e mancano trattamenti specifici. In futuro saranno necessarie ulteriori ricerche per scoprire la patogenesi e il trattamento della disfunzione neuroendocrina nella PCOS.

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