Giornata delle Nazioni Unite contro il diabete | Un secolo di insulina in Cina

L'insulina fu scoperta nel 1921 ed è considerata uno dei primi farmaci nella storia della medicina in grado di dimostrare il potere miracoloso della medicina moderna[1]. Nel 1922 il farmaco venne utilizzato con successo nella pratica clinica e commercializzato, e il suo scopritore vinse il premio Nobel per la fisiologia o la medicina l'anno successivo[2]. L’insulina è stata introdotta in Cina e utilizzata nella pratica clinica nel 1923, e da allora sono passati esattamente 100 anni[3]. Negli ultimi 100 anni, l'insulina ha svolto un ruolo insostituibile nel trattamento del diabete e ha cambiato la vita di molti pazienti.

Prima che l'insulina venisse introdotta in Cina, studiosi come Franklin C. McLean, il primo direttore del Dipartimento di Medicina Interna presso il Peking Union Medical College Hospital, hanno introdotto attivamente le caratteristiche dell'insulina e le ultime informazioni sulle sperimentazioni cliniche alla comunità accademica e hanno tentato di produrre insulina in Cina, ma non sono disponibili informazioni che descrivano in dettaglio questo periodo storico [3-4]. In occasione del 100° anniversario dell'introduzione dell'insulina in Cina, l'autore ha utilizzato materiali storici quali archivi, riviste mediche della Repubblica di Cina e relazioni annuali del Peking Union Medical College per scrivere un breve articolo che ripercorre questa storia poco conosciuta, nella speranza di arricchire la ricerca correlata sulla storia della farmacia, sulla storia del diabete e sulla storia del Peking Union Medical College e dell'ospedale.

Autore: Gu Xiaoyang

Facoltà di medicina umanistica della Capital Medical University

Introduzione e produzione di insulina da parte del Dipartimento di Medicina Interna del Peking Union Medical College Hospital

1 La prima introduzione di MacLean all'insulina

Nel maggio 1922, il gruppo di ricerca sull'insulina dell'Università di Toronto riferì tutti i risultati delle ricerche sperimentali svolte a partire dal 1921 al seminario dell'American Physician Association e annunciò ufficialmente che l'insulina era stata estratta dal pancreas animale. Ciò significava che il diabete, a lungo considerato una "malattia incurabile", ora aveva una nuova cura. Questa notizia ha ricevuto immediatamente una calorosa risposta e un’ampia attenzione da parte della comunità accademica[5].

Tuttavia, il team di Toronto e i medici canadesi coinvolti nei primi esperimenti non erano ancora certi del dosaggio e della risposta farmacologica dell'insulina per i pazienti. Per questo motivo hanno deciso di condurre una ricerca clinica in collaborazione con alcuni esperti medici del Nord America. Tutti i ricercatori hanno condotto osservazioni indipendenti nelle rispettive istituzioni mediche, ma hanno utilizzato corrispondenza, discussioni di conferenze e altri mezzi per conoscere i risultati delle ricerche di altre persone e scambiare idee [6].

Tra i primi esperti a condurre sperimentazioni cliniche sull'insulina c'è stato Russell M. Wilder , un famoso endocrinologo della Mayo Clinic. Nel novembre 1922, Wilder si recò in Ontario, Canada, per partecipare a un incontro di esperti clinici sul diabete organizzato da John Macleod, lo scopritore dell'insulina e professore all'Università di Toronto, e tenne discussioni con altri ricercatori.[7]

Alla fine di gennaio dell'anno successivo, il suo team completò l'articolo " Osservazioni cliniche sull'insulina ". Nel maggio 1923, il primo gruppo di esperti che utilizzavano l'insulina, tra cui Wilder, pubblicò i propri risultati sul Journal of Metabolic Research (J Metab Res) (Figura 1), che fu il primo riassunto al mondo delle opinioni degli esperti sull'applicazione clinica dell'insulina [8].

Figura 1. Il documento pubblicato da Wild et al. nella risoluzione J Metab[8]

Nel riassumere la ricerca, Wilder trasmise la sua esperienza e quella di altri esperti nell'uso dell'insulina al suo vecchio amico McLean , il primo direttore del Dipartimento di Medicina Interna del Peking Union Medical College Hospital (che all'epoca si era appena dimesso dall'incarico di presidente del Peking Union Medical College).

Il 15 febbraio 1923, MacLean raccolse la letteratura che aveva letto e i pareri degli esperti che aveva acquisito e presentò una relazione intitolata " Lo stato attuale della terapia insulinica nel diabete " alla conferenza accademica della China Medical Missionary Association. Si tratta del primo rapporto noto che ha introdotto sistematicamente l'insulina nella comunità medica cinese. Descrive la terapia insulinica per il diabete da sette aspetti[9]:

(1) Rassegna storica della scoperta dell'insulina;

(2) Le proprietà chimiche dell'insulina;

(3) Gli effetti fisiologici dell'insulina;

(4) Il ruolo dell'insulina nel trattamento del diabete;

(5) Considerazioni cliniche sull'insulina (questa parte delle informazioni proviene da Wilder);

(6) Indicazioni per l'uso dell'insulina;

(7) Riepilogo.

Si può affermare che questo rapporto abbia fornito agli studiosi cinesi la prima interpretazione dettagliata dell'insulina.

Figura 2 Appunti delle lezioni di McLean pubblicati sulla rivista della Chinese Medical Association[9]

2 Proposta per la produzione e la distribuzione di insulina da parte del Dipartimento di Medicina Interna del Peking Union Medical College Hospital

Per i medici cinesi, una volta comprese le caratteristiche dell'insulina, resta ancora un problema serio: non esiste alcun medicinale disponibile . Anche McLean era ovviamente preoccupato per questa situazione e nell'ultima parte del rapporto ha parlato della proposta di far sì che il Dipartimento di Medicina Interna del Peking Union Medical College Hospital producesse e distribuisse l'insulina.

Già nel dicembre 1921, quando il team di ricerca dell'Università di Toronto presentò i risultati preliminari della ricerca al convegno annuale dell'American Physiological Society, George Clowes, direttore della ricerca e biochimico della Eli Lilly & Co. presente al convegno, era pienamente consapevole dell'enorme valore commerciale dell'insulina come nuovo farmaco. Dopo l'incontro, contattò immediatamente MacLeod e gli dichiarò che Eli Lilly era disposta a collaborare con l'Università di Toronto per promuovere la produzione commerciale di insulina. Tuttavia, il team di McLeod non voleva trarre vantaggi commerciali dall'insulina e pertanto respinse la richiesta di collaborazione di Eli Lilly.

Nel 1922, con il progredire delle sperimentazioni cliniche sull'insulina, la domanda di insulina superò di gran lunga la capacità produttiva stabile dell'Università di Toronto e dei Connaught Laboratories, che vi collaboravano. Gli scienziati dell'Università di Toronto hanno deciso di accettare l'invito di Eli Lilly a collaborare e ad adottare misure attive per standardizzare la produzione commerciale di insulina.

Per gestire questioni quali la diffusione della tecnologia di produzione di insulina, le licenze di produzione commerciale e l’autorizzazione dei brevetti, l’Università di Toronto ha istituito uno speciale Comitato per l’insulina[2]. Considerati gli enormi profitti commerciali derivanti dalla produzione di insulina, la maggior parte degli scienziati medici coinvolti nelle sperimentazioni cliniche preliminari ha concordato che il Comitato per l’insulina dell’Università di Toronto avrebbe dovuto gestire il brevetto per impedire ai criminali di fare soldi e uccidere persone vendendo insulina contraffatta[7].

Nello stesso periodo, McLean e altri seguivano da vicino le tendenze della ricerca e dello sviluppo dell'insulina. Nell'ottobre del 1922, la Peking Union Medical College scrisse a MacLeod per contattarlo in merito al trasporto di insulina in Cina. MacLeod inoltre la lettera a Cruise, incaricando Eli Lilly di coordinare la questione, e affermava:

"Penso che un po' di insulina dovrebbe essere spedita in Cina. Dopo tutto, abbiamo già stabilito farmacologicamente e clinicamente che il farmaco è efficace. Il rapporto da Pechino ci fornirà ulteriori informazioni su quanto sia efficace l'insulina dopo che sarà stata spedita." [10]

Come si può notare, a quel tempo McLeod non era sicuro che l'insulina potesse mantenere la sua efficacia dopo un lungo viaggio in mare.

Secondo MacLean, Eli Lilly inizialmente respinse la richiesta dell'Union Medical College:

“Dato che l’insulina è attualmente disponibile solo in forma di soluzione con stabilità incerta, i produttori non hanno intenzione di spedirla in Cina.”

Con il trasporto oceanico senza speranza, McLean ha ulteriormente espresso l’intenzione del Peking Union Medical College Hospital di produrre insulina:

"Pertanto speriamo di preparare la nostra insulina, inizialmente per usarla nei nostri ospedali... In definitiva, a meno che nel frattempo non sia disponibile una fonte stabile di insulina preparata commercialmente, speriamo di prepararla per la distribuzione in Cina secondo le normative di distribuzione adottate negli Stati Uniti, previa approvazione del titolare del brevetto." [9]

L'11 dicembre 1922, il Comitato per l'insulina dell'Università di Toronto decise di "autorizzare MacLean del Peking Union Medical College Hospital ad essere responsabile della produzione e della distribuzione di insulina in Cina"[11]. Questo incidente è stato registrato anche nel rapporto annuale del 1923 del Peking Union Medical College Hospital:

"Il dott. MacLean è stato nominato dal Toronto Insulin Committee per supervisionare la distribuzione dell'insulina in Cina. Secondo le regole del comitato, l'insulina può essere distribuita solo a coloro che hanno una conoscenza sufficiente di questo nuovo trattamento per il diabete. Il Dipartimento di Medicina Interna è pronto a fornire formazione a tutti i medici non qualificati e inesperti che richiedono di utilizzare l'insulina." [11]

Mentre il Peking Union Medical College Hospital stava progettando di produrre insulina, negli Stati Uniti si verificò un altro incidente, che alla fine cambiò la decisione del Comitato per l'insulina e influenzò l'avanzamento della produzione di insulina. Tra la fine del 1922 e l'inizio del 1923, Eli Lilly portò a termine un'importante innovazione tecnologica, migliorando notevolmente la stabilità e la produzione di insulina regolando il pH della soluzione di insulina.

Nel marzo 1923, Cruise dichiarò:

“Eli Lilly produce abbastanza insulina per il mondo intero” [2].

È probabile che sia stato proprio grazie a questa innovazione tecnologica che Eli Lilly ha cambiato la sua precedente decisione e ha deciso di esportare insulina in Cina.

Nel maggio 1923, il Comitato per l’insulina dichiarò chiaramente che non avrebbe concesso un brevetto per l’insulina alla Cina[12]. Si può vedere che il piano originale di produzione di insulina non è riuscito a prendere forma. A luglio, il Peking Union Medical College Hospital ha iniziato a utilizzare l'insulina spedita via mare nella pratica clinica. Nella prima pagina della cartella clinica, il tirocinante che la redasse, Hou Xiangchuan, che in seguito divenne un famoso nutrizionista, annotò solennemente: “ Questo è il primo paziente diabetico nel mio ospedale ad essere curato con insulina! ”[3]

La cartella clinica del primo paziente che ha utilizzato l'insulina al Peking Union Medical College Hospital

Il primo paziente che ha utilizzato l'insulina al Peking Union Medical College Hospital aveva una cartella clinica il secondo giorno di ricovero

L'applicazione clinica dell'insulina presso il Peking Union Medical College Hospital non è stata determinata esclusivamente dalla decisione di Eli Lilly di esportare il farmaco in Cina. Quando l'insulina fu introdotta per la prima volta, McLean avvertì che le proprietà chimiche dell'insulina non erano ancora ben comprese e che i metodi di produzione non erano standardizzati ed erano ancora in fase sperimentale.

Quando si utilizza l'insulina in ambito clinico, i medici devono affrontare numerose difficoltà. Ad esempio, l'insulina iniettata non può avere un meccanismo di regolazione preciso come l'insulina autoprodotta, quindi i medici devono trovare un delicato equilibrio tra l'assunzione di carboidrati e il dosaggio di insulina; l'insulina deve essere somministrata più volte e i medici devono sempre prestare attenzione se i pazienti manifestano reazioni di ipoglicemia. L'approccio ideale sarebbe quello di monitorare frequentemente la glicemia, ma questo non è possibile per i pazienti sottoposti a terapia domiciliare.

L'unico metodo fattibile a quel tempo era

“L'insulina viene utilizzata negli ospedali, e l'ospedale deve avere strutture sperimentali adeguate e un reparto dietetico ben funzionante come riserva; dopo un periodo di tempo, quando l'assunzione dietetica e il dosaggio di insulina sono sostanzialmente determinati e il paziente ha imparato a gestire la propria dieta, può portare il farmaco a casa e sottoporsi a visite di controllo a lungo termine.” [9]

Nel 1923, il Peking Union Medical College Hospital non solo spediva l'insulina via mare, ma aveva anche le condizioni sopra menzionate: per quanto riguarda la dieta, l'ospedale istituì il Dipartimento di Nutrizione (originariamente denominato Dipartimento Dietetico) già nel 1921, gettando le basi per la configurazione delle diete per i diabetici.

Nel 1923, l'ospedale assegnò due medici specialisti nel diabete per specializzarsi nello studio e nella preparazione del cibo per i pazienti.[13] Poiché il reparto di nutrizione divenne sempre più attrezzato, la "cucina speciale" al suo interno preparò pasti per i pazienti diabetici[14-15].

Per quanto riguarda i test della glicemia, all'inizio del XX secolo la biochimica si separò gradualmente dalla fisiologia e divenne una disciplina indipendente; anche i test biochimici del sangue fecero grandi progressi. Uno dei risultati più straordinari nel campo della biochimica clinica del sangue è il metodo classico di misurazione della glicemia, il metodo Folin-Wu , inventato congiuntamente da Wu Xian del Dipartimento di Biochimica del Peking Union Medical College e dal suo mentore durante i suoi studi negli Stati Uniti, il biochimico americano Otto Folin .

[Clicca per vedere il link] Il dibattito decennale sul metodo di misurazione della glicemia - la storia segreta dietro il metodo "Folin-Wu Xian"

Nel 1920, dopo che Wu Xian tornò in Cina per lavorare, promosse e applicò personalmente questo metodo semplice e rapido per misurare la glicemia[16]. La costruzione del reparto di laboratorio di biochimica clinica del sangue e del reparto di nutrizione è una condizione indispensabile per l'applicazione clinica dell'insulina presso il Peking Union Medical College Hospital.

3. Ulteriori osservazioni

All’inizio del 1923, MacLean stimò che produrre insulina in Cina sarebbe stato molto costoso[9] e che produrre insulina sarebbe stata solo un’opzione temporanea quando l’insulina non avrebbe potuto essere importata. Quando saranno disponibili regolarmente preparati di insulina di buona qualità in commercio, in grado di soddisfare le esigenze di uso clinico, non esisterà più l'urgenza di produrre insulina.

Dopo aver risolto il problema della fonte di insulina, i medici del Dipartimento di Medicina Interna del Peking Union Medical College Hospital hanno iniziato a riassumere l'uso dell'insulina nella pratica clinica. Anche le caratteristiche cliniche del diabete nella popolazione cinese e le proprietà farmacologiche dell'insulina sono state delineate sempre più chiaramente [17-18].

Nel 1937, Wang Shuxian del Dipartimento di Medicina Interna del Peking Union Medical College Hospital pubblicò il primo studio clinico sul diabete in Cina, nonché l'unico con un numero elevato di casi prima del 1949 , intitolato Diabete: un'analisi di 347 pazienti cinesi . Questo studio fu il culmine della ricerca sul diabete condotta in Cina a quel tempo [19-20]. Le numerose esperienze nella diagnosi e nel trattamento del diabete accumulate dal Peking Union Medical College Hospital sono diventate una base importante per le discussioni del primo "Simposio sul diabete" dopo la fondazione della Repubblica Popolare Cinese [21]. L'accumulo di queste esperienze cliniche si basava sull'introduzione e l'iniziativa di produzione dell'insulina nel 1923.

Dall'introduzione dell'insulina da parte del Peking Union Medical College Hospital e dalla breve storia dell'uso clinico del farmaco in ospedale, possiamo comprendere che lo sviluppo di un'eccellente istituzione accademica è molto più che la semplice ricerca di tendenze all'avanguardia. Seguire attentamente le tendenze accademiche, rafforzare gli scambi accademici e promuovere la creazione di dipartimenti di base, clinici e ausiliari sono tutti elementi indispensabili per lo sviluppo della diagnosi e del trattamento del diabete nel mio Paese.

【Riferimenti】

Redattore: Liu Yang e Zhao Na

Correzione di bozze: Li Na, Li Yule, Dong Zhe, Li Huiwen

Produttore: Wu Wenming

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