Le armi segrete e i consigli di coltivazione delle zanzare丨Giornata mondiale delle zanzare

Il 20 agosto è la "Giornata mondiale delle zanzare". Non si tratta di celebrare le zanzare. Il motivo principale per cui è stata istituita questa giornata commemorativa è quello di sensibilizzare le persone sulle malattie infettive trasmesse dalle zanzare, come la malaria. Le zanzare possono trasportare molti agenti patogeni pericolosi, che possono essere definiti le loro "armi segrete". Come vengono trasmessi agli esseri umani? Negli ultimi anni, gli scienziati si sono impegnati molto per comprendere l'efficacia delle zanzare come vettori e hanno scoperto molti dei loro "segreti di coltivazione".

Scritto da Chen Lu (Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Facoltà di Medicina, Università di Tsinghua) , Liu Jianying (Istituto di Malattie Infettive, Laboratorio della Baia di Shenzhen) , Cheng Gong (Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Facoltà di Medicina, Università di Tsinghua)

Le zanzare, comuni insetti succhiatori di sangue, sono sempre state considerate un fastidio in estate, ma i pericoli per la salute che si celano dietro di loro vanno ben oltre la nostra capacità cognitiva. Le zanzare sono portatrici di molte malattie gravi e non è esagerato definirle "ali della morte". Le malattie trasmesse dalle zanzare sono malattie che si trasmettono attraverso le punture di zanzara. Tra questi, la malaria, la febbre dengue, la febbre gialla, la malattia da virus Zika, ecc. sono tipici esempi con cui la gente ha familiarità. Il numero di decessi e di malattie causati ogni anno da queste patologie rimane elevato, rappresentando una seria minaccia per la sicurezza sanitaria pubblica globale. Per sensibilizzare l'opinione pubblica sulle malattie infettive trasmesse dalle zanzare, come la malaria, il 20 agosto di ogni anno si celebra la Giornata mondiale delle zanzare. Oggi diamo un'occhiata a come le zanzare sono diventate i "nemici per sempre" degli esseri umani.

Malaria: la più antica malattia trasmessa dalle zanzare

La malaria è senza dubbio la malattia trasmessa dalle zanzare più mortale per l'uomo. In molti paesi in cui la malaria è diffusa, essa rappresenta la principale causa di malattia e di morte. I sintomi tipici sono brividi ricorrenti, stanchezza, vomito e mal di testa. Se non trattata tempestivamente, la condizione può progredire fino a ittero, splenomegalia, anemia, epilessia e persino la morte. Il tasso di mortalità globale per malaria è compreso tra lo 0,3% e il 2,2%, mentre il tasso di mortalità della malaria grave può raggiungere il 30%. L'entità e la profondità dell'impatto della malaria sono diventati un problema sanitario globale. Si stima che ogni anno si verifichino circa 200 milioni di casi di malaria, che causano centinaia di migliaia di morti[1] . Ancora più scioccante è il fatto che gli storici ipotizzano che la malaria possa aver causato la morte di circa 6 miliardi di persone dall’inizio della storia umana [2].

La malaria è una delle malattie più antiche della storia dell'umanità. Antichi documenti dimostrano che la malaria colpì grandi civiltà, dalla Cina alla Mesopotamia, dall'Egitto all'India. Già gli antichi Greci avevano notato che le persone che vivevano in zone paludose soffrivano spesso di febbre e milza ingrossata. A quel tempo, si credeva generalmente che ciò fosse causato dall'inalazione del "miasma" prodotto nelle paludi. La parola malaria "malaria" deriva da "mala" (cattivo) + "aria" (aria).

Solo alla fine del XIX secolo gli scienziati iniziarono ad acquisire una migliore comprensione della malattia. Nel 1880, il dottor Charles Louis Alphonse Laveran scoprì un organismo molto speciale nel sangue dei pazienti affetti da malaria: il Plasmodium (Figura 1). Osservò che l'organismo era in grado non solo di muoversi, ma anche di riprodursi all'interno del suo ospite, causando infine l'insorgenza della malaria. Da allora l'umanità ha iniziato la lotta scientifica contro la malaria.

Figura 1. Illustrazione del Plasmodium falciparum di Alphonse Laveran[3]. Fonte dell'immagine: Riferimento [3]

Il meccanismo di trasmissione dei parassiti della malaria un tempo lasciava perplessi gli scienziati. Sebbene fosse noto che le zanzare trasmettessero il parassita filariosi, i trasmettitori specifici del parassita della malaria rimanevano un mistero. Ronald Ross, un medico militare di stanza in India, esaminò migliaia di zanzare in una zona infetta dalla malaria, ma non trovò traccia del parassita Plasmodium. Tuttavia, quando provò a somministrare il sangue di pazienti affetti da malaria a diverse specie di zanzare, trovò sporozoiti di Plasmodium in una specie di zanzara Anopheles. Nel 1899, Ross utilizzò con successo le zanzare Anopheles infette da Plasmodium vivax per infettare suo figlio studente di medicina e un volontario, confermando così che le zanzare Anopheles erano i vettori della malaria[4]. In seguito chiamò il giorno in cui scoprì le spore del Plasmodium, il 20 agosto 1897, "il giorno delle zanzare". Oggi questa giornata è celebrata come "Giornata mondiale delle zanzare" e la gente ricorderà sempre il contributo di Ross.

Si scoprì inoltre che la malaria poteva essere trasmessa solo dalle zanzare e solo nel 1957 si comprese appieno il ciclo vitale del parassita Plasmodium nel corpo umano. Quando una zanzara Anopheles infetta da Plasmodium punge un essere umano, gli sporozoiti del Plasmodium presenti nelle sue ghiandole salivari entrano nel corpo umano insieme alla saliva. Gli sporozoiti si trasferiscono rapidamente attraverso il flusso sanguigno al fegato, infettano gli epatociti, dove maturano e si moltiplicano. Questa fase è considerata il periodo di incubazione e non si manifestano sintomi clinici. Una volta che il parassita della malaria ha completato la sua moltiplicazione e replicazione, un gran numero di merozoiti viene rilasciato dagli epatociti infetti e invadono i globuli rossi. In questo momento, la persona infetta inizierà a sviluppare sintomi clinici e potrebbe persino morire[5].

I due principali farmaci antimalarici attualmente utilizzati derivano da due piante importanti: l'artemisinina, ricavata dalla pianta Artemisia annua, e la chinina, ricavata dalla pianta Cinchona. Oggi i farmaci antimalarici più efficaci sono la chinina e l'artemisinina. A questo punto, la storia dell'esplorazione umana del Plasmodium può dirsi finalmente conclusa. Nei più di 120 anni trascorsi dall'istituzione del Premio Nobel, la ricerca sulla malaria ha vinto quattro premi: nel 1902, fu assegnato a Ronald Ross per aver confermato che le zanzare Anopheles sono il vettore della malaria e aver chiarito la storia dello sviluppo del Plasmodium; nel 1907 fu assegnato ad Alphonse Laveran per la scoperta del Plasmodium nelle cellule del sangue; nel 1965 fu assegnato a Robert Burns Woodward per la prima sintesi artificiale della chinina; e nel 2015 è stato assegnato a Tu Youyou per aver isolato un nuovo farmaco antimalarico: l'artemisinina. Nella lunga storia della lotta dell'uomo contro la malaria, hanno svolto un ruolo fondamentale nella storia della medicina.

Febbre gialla: la più antica malattia virale trasmessa dalle zanzare

Oltre ai parassiti, anche i virus sono fattori chiave nel causare malattie trasmesse dalle zanzare. Il virus della febbre gialla è stato il primo virus la cui trasmissione è stata confermata tramite zanzare. I dati storici mostrano che vi erano registrazioni di focolai di febbre gialla in Messico già nel 1648. Nei successivi 200 anni, la febbre gialla rimase una delle malattie infettive più mortali e temute, causando vittime ingenti in Africa e nelle Americhe.[6]

L'infezione da virus della febbre gialla può presentarsi con diverse caratteristiche cliniche, come una malattia autolimitante con febbre, dolori muscolari, mal di testa, nausea e vomito e altri sintomi simili a quelli di una lieve influenza; nella maggior parte dei casi i sintomi scompaiono dopo 3 o 4 giorni. Tuttavia, un piccolo numero di pazienti entrerà in una seconda fase, più tossica, entro 24 ore, durante la quale potrebbero manifestare febbre alta ricorrente, sanguinamento, ittero, urine scure, insufficienza epatica e renale, ecc. La metà dei pazienti ricorrenti muore entro 7-10 giorni [7] (Figura 2).

Figura 2. I quattro stadi clinici della febbre gialla come raffigurati nel XIX secolo. Credito immagine: Etienne Pariset e André Mazet. 1820. Quattro illustrazioni che mostrano la progressione della febbre gialla.

Prima del XIX secolo, non erano chiare le cause e il metodo di trasmissione della febbre gialla. Solo nel 1881 il medico cubano Carlos Juan Finlay propose la "ipotesi della zanzara", basata sull'epidemiologia secondo cui le zanzare potrebbero diffondere la febbre gialla, gettando le basi per le successive ricerche scientifiche sulla febbre gialla. Nel 1901, Walter Reed condusse uno studio sulle punture di zanzara su volontari umani e confermò che le zanzare Aedes erano il principale vettore della febbre gialla. Le successive misure di intervento contro le zanzare, attuate a Cuba, hanno consentito di controllare l'incidenza della febbre gialla. Reed osservò inoltre che la febbre gialla era causata da sostanze presenti nel sangue del paziente che potevano passare attraverso pori estremamente piccoli, il che indicava che l'agente patogeno della febbre gialla era molto più piccolo dei batteri. Tuttavia, solo nel 1927 venne isolato il virus della febbre gialla, diventando il primo virus umano isolato nella storia[8] . Successivamente Max Theiler scoprì che la tossicità del virus della febbre gialla diminuiva gradualmente dopo ripetuti passaggi negli animali. Dopo anni di esperimenti, Theil riuscì finalmente a isolare un ceppo attenuato chiamato 17D. Il virus 17D ha una virulenza molto bassa, ma è in grado di indurre una risposta immunitaria protettiva. Sulla base di ciò, Theil sviluppò un vaccino contro la febbre gialla che fornisce immunità fino a 30-35 anni dopo la vaccinazione ed è considerato uno dei vaccini più efficaci mai sviluppati .[9] Max Theil vinse anche il premio Nobel nel 1951 per questo.

La febbre dengue: un potenziale killer ai tropici

La febbre dengue è una malattia virale tropicale acuta causata dal virus dengue, di cui esistono quattro sierotipi. Si trasmette principalmente attraverso la puntura di Aedes aegypti e Aedes albopictus. La malattia è ampiamente diffusa nelle regioni tropicali e subtropicali. Nel mio Paese si sono verificate epidemie di febbre dengue nel Guangdong, nel Fujian, nello Yunnan e a Taiwan. La maggior parte delle persone infette dal virus della dengue sono asintomatiche, mentre l'infezione sintomatica spesso si presenta come sintomi influenzali, come febbre alta, mal di testa, dolori muscolari e articolari, eruzione cutanea, ecc. Nei casi gravi, può portare a emorragia, shock e persino alla morte[10].

Nel 2019, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha inserito la febbre dengue tra le prime dieci malattie potenzialmente pericolose. A livello globale, circa 3,5 miliardi di persone sono a rischio di infezione dal virus della dengue. Si stima che i casi di dengue siano aumentati del 600% tra il 1999 e il 2019 [11] . La prevalenza della malattia dengue continuerà ad aumentare a causa della mobilità della popolazione globale, dei cambiamenti climatici e della continua espansione dell'urbanizzazione. Nel luglio 2023, l'OMS ha lanciato l'allarme: quest'anno il numero di infezioni da dengue in tutto il mondo potrebbe raggiungere un livello record, poiché il riscaldamento globale favorisce la proliferazione delle zanzare e la diffusione di malattie trasmesse da queste.

Encefalite giapponese: la minaccia invisibile dell'Asia

A differenza del virus della dengue, il virus dell'encefalite giapponese (JEV) viene solitamente trasmesso dalle zanzare Culex e il ciclo naturale del virus coinvolge più ospiti vertebrati. I maiali e gli uccelli acquatici sono considerati i due ospiti più importanti per l'amplificazione del JEV. Sebbene siano solitamente asintomatici dopo l'infezione, possono sviluppare un'elevata viremia sufficiente a trasmettere il virus alle zanzare. Gli esseri umani e i cavalli sono considerati ospiti accidentali del JEV e non rappresentano fonti significative di infezione da JEV per le zanzare. Dopo l'infezione da JEV, gli esseri umani sperimentano solo una viremia transitoria e di basso livello, ma meno dell'1% delle persone infette mostrerà sintomi di encefalite fatale[12] . Il JEV è diffuso principalmente in Asia, in particolare in Cina, Corea del Sud, Giappone e Thailandia, ed è la principale causa di encefalite virale in questi paesi. Il JEV può causare gravi malattie neurologiche. I sintomi nella fase acuta dell'encefalite possono includere rigidità del collo, emiplegia, convulsioni e febbre alta. Si tratta di una malattia molto grave e il tasso di mortalità dei pazienti affetti da encefalite può raggiungere anche il 30%. Dal 30% al 50% dei pazienti sopravvissuti può soffrire di disabilità intellettive, comportamentali o neurologiche permanenti, come sordità, paralisi e incapacità di parlare [13].

Malattia da virus Zika: una nuova minaccia per la salute pubblica

Il virus Zika è stato originariamente isolato da un macaco sentinella nella foresta Zika in Uganda nel 1947. Prima del 2007, il virus Zika circolava silenziosamente in molte parti dell'Africa e dell'Asia senza causare gravi malattie o epidemie su larga scala. La maggior parte delle persone infette dal virus Zika manifesta sintomi relativamente lievi, che possono includere febbre, dolori articolari, eruzione cutanea e congiuntivite. Tuttavia, nel 2015-2016, il virus Zika ha attirato l'attenzione mondiale. Solo nel 2015, in Brasile sono stati segnalati milioni di casi di infezione da virus Zika. Sebbene l'infezione da virus Zika sia raramente direttamente fatale, può causare la rara malattia immunitaria sindrome di Guillain-Barré. Se la persona infetta è una donna incinta, il virus può anche causare microcefalia congenita nel feto e causare aborto spontaneo[14, 15].

Ricerca sul meccanismo di trasmissione dei virus trasmessi dalle zanzare

Tutti sanno che le zanzare trasmettono agenti patogeni agli animali succhiando il sangue, ma come agiscono i virus nelle zanzare?

Nel campo delle malattie trasmesse dalle zanzare, questo numero si concentra principalmente sullo studio della competenza del vettore delle zanzare, ovvero la capacità delle zanzare di acquisire, mantenere e trasmettere virus trasmessi dagli insetti. Innanzitutto, dobbiamo capire che solo alcune specie di zanzare femmine hanno bisogno di succhiare il sangue per nutrirsi durante il ciclo di schiusa delle uova, mentre la maggior parte delle zanzare si nutre di nettare e linfa delle piante.

Studi hanno dimostrato che dopo che le zanzare succhiano il sangue contenente il virus, il virus entra nell'intestino medio e stabilisce una replicazione stabile nelle cellule epiteliali dell'intestino medio della zanzara; il virus viene poi rilasciato nell'emolinfa della zanzara e si diffonde ai suoi tessuti sistemici, come i corpi adiposi, le cellule dell'emolinfa, i muscoli, le ghiandole salivari e i tessuti nervosi; il virus si accumula quindi nelle ghiandole salivari e, durante il successivo processo di succhiamento del sangue, il patogeno entrerà nell'ospite successivo insieme agli anticoagulanti e agli allergeni presenti nella saliva (Figura 3). È stato scoperto che la saliva delle zanzare facilita la trasmissione dei virus trasmessi dalle zanzare agli ospiti ed è implicata nello sviluppo delle malattie associate.

Figura 3. Il processo attraverso il quale le zanzare vengono infettate e diffondono il virus. Fonte dell'immagine: Snodgrass, Robert Evans. 1959. "La vita anatomica della zanzara." Collezioni varie dello Smithsonian, 139, (8), 1–87.

Ovviamente, le zanzare possono contrarre il virus e continuare a diffonderlo solo quando si nutrono di persone infette, quindi perché riescono a trovare così facilmente le persone infette? L'odore del corpo umano è un fattore chiave nella regolazione del comportamento delle zanzare. Il virus della dengue e il virus Zika possono regolare i microrganismi della pelle delle persone infette e rimodellarne l'odore, influenzando così la percezione olfattiva delle zanzare, consentendo loro di localizzare efficacemente le persone infette e succhiare il sangue contenente il virus[16].

Studi recenti hanno scoperto che i componenti del sangue dell’ospite (come gli ioni di ferro [17] e la proteina virale non strutturale secreta NS1 [18] ) possono regolare l’acquisizione del virus da parte delle zanzare. Oltre ai componenti del sangue dell'ospite, anche i simbionti intestinali delle zanzare svolgono un ruolo importante nell'acquisizione del virus. Nell'intestino delle zanzare è presente una flora microbica intestinale ricca e numerosa. Studi hanno scoperto che nell'intestino delle zanzare Aedes è presente un tipo di Serratia marcescens che può aiutare i virus a infettare l'intestino della zanzara, aumentando significativamente la suscettibilità delle zanzare Aedes ai virus trasmessi dalle zanzare [19] . In uno studio recente, i ricercatori hanno scoperto che una proteina salivare può migliorare significativamente l'infezione da virus Zika e dengue delle cellule immunitarie dei mammiferi, dimostrando che si tratta di un fattore chiave che aiuta la trasmissione dei virus trasmessi dalle zanzare [20]. Questi studi non solo rivelano le interazioni tra ospiti, zanzare vettori e virus, ma forniscono anche nuovi obiettivi di intervento e idee per la prevenzione e il controllo di importanti virus trasmessi dalle zanzare.

Negli ultimi anni, i progressi compiuti nel campo delle infezioni virali trasmesse dalle zanzare e della loro trasmissione sono stati entusiasmanti e numerosi studi hanno rivelato le complesse relazioni tra ospiti, zanzare vettori e virus. Sebbene la comprensione da parte dei ricercatori delle interazioni tra zanzare, virus e ospiti si stia espandendo rapidamente, restano ancora molti misteri sconcertanti che devono essere studiati a fondo, come ad esempio il modo in cui le zanzare tollerano la replicazione virale senza produrre gravi reazioni patologiche; perché virus diversi preferiscono specie di zanzara diverse per la trasmissione; e come il background genetico e le differenze ambientali influenzano l'efficacia del vettore delle zanzare. Dopo centinaia di milioni di anni di evoluzione, le zanzare hanno sempre accompagnato l'evoluzione dell'uomo. È prevedibile che continueranno a influenzare la nostra sopravvivenza. Pertanto, come ridurre efficacemente la minaccia rappresentata dalle zanzare per l'uomo e come convivere pacificamente con loro saranno argomenti importanti che continueremo ad approfondire in futuro. Dobbiamo studiare ulteriormente i meccanismi di interazione tra zanzare e agenti patogeni per sviluppare strategie di controllo e prevenzione più efficaci. Inoltre, per la prevenzione è fondamentale rafforzare l'educazione sanitaria pubblica e sensibilizzare la popolazione sulla trasmissione dei virus trasmessi dalle zanzare. Scienziati, medici e la comunità hanno tutti un ruolo importante da svolgere nell'affrontare queste sfide. La collaborazione e l'innovazione saranno fondamentali per risolvere questi problemi. Lavorando insieme, speriamo di poter stabilire una coesistenza più armoniosa con le zanzare, proteggendo al contempo la salute umana.

Riferimenti

[1] Organizzazione, WH (2022). Rapporto mondiale sulla malaria 2022 (Organizzazione mondiale della sanità).

[2] Giovanni, G. (2002). Ritratto di un serial killer. Natura 3.

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[4] Cox, FE (2010). Storia della scoperta dei parassiti della malaria e dei loro vettori. Parassiti e vettori 3, 1-9.

[5] Varo, R., Caccour, C. e Bassat, Q. (2020). Aggiornamenti sulla malaria. Medicina Clinica (edizione inglese) 155, 395-402.

[6] Barrett, AD, e Higgs, S. (2007). Febbre gialla: una malattia ancora da debellare. Anno. Rev. Entomol. 52, 209-229.

[7] Douam, F., e Ploss, A. (2018). Virus della febbre gialla: lacune nelle conoscenze ostacolano la lotta contro un vecchio nemico. Tendenze in microbiologia 26, 913-928.

[8] Staples, JE, e Monath, TP (2008). Febbre gialla: 100 anni di scoperte. Jama 300, 960-962.

[9] Francesco, TP (2005). Vaccino contro la febbre gialla. Revisione esperta dei vaccini 4, 553-574.

[10] Pierson, TC, e Diamond, MS (2020). La minaccia continua dei flavivirus emergenti. Microbiologia della natura 5, 796-812.

[11] Organizzazione, WH (2022). Riunione virtuale del gruppo consultivo tecnico regionale per la dengue e altre malattie da arbovirus, Nuova Delhi, India, 4-6 ottobre 2021. Organizzazione mondiale della sanità. Ufficio regionale per il Sud-Est asiatico.

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[14] Mlakar, J., Korva, M., Tul, N., Popović, M., Poljšak-Prijatelj, M., Mraz, J., Kolenc, M., Resman Rus, K., Vesnaver Vipotnik, T., e Fabjan Vodušek, V. (2016). Virus Zika associato alla microcefalia. Rivista di medicina generale n. 374, 951-958.

[15] Musso, D., Ko, AI e Baud, D. (2019). Infezione da virus Zika: dopo la pandemia. Rivista di medicina del Nuovo Galles del Sud 381, 1444-1457.

[16] Zhang, H., Zhu, Y., Liu, Z., Peng, Y., Peng, W., Tong, L., Wang, J., Liu, Q., Wang, P. e Cheng, G. (2022). Una sostanza volatile presente nel microbiota cutaneo degli ospiti infetti da flavivirus aumenta l'attrattiva delle zanzare. Cellulare 185, 2510-2522. e2516.

[17] Zhu, Y., Tong, L., Nie, K., Wiwatanaratanabutr, I., Sun, P., Li, Q., Yu, X., Wu, P., Wu, T. e Yu, C. (2019). Il ferro sierico dell'ospite modula l'acquisizione del virus della dengue da parte delle zanzare. Microbiologia della natura 4, 2405-2415.

[18] Liu, J., Liu, Y., Nie, K., Du, S., Qiu, J., Pang, X., Wang, P. e Cheng, G. (2016). La proteina NS1 del Flavivirus nei sieri degli ospiti infetti aumenta l'acquisizione virale da parte delle zanzare. Nat Microbiol 1, 16087. 10.1038/nmicrobiol.2016.87.

[19] Wu, P., Sun, P., Nie, K., Zhu, Y., Shi, M., Xiao, C., Liu, H., Liu, Q., Zhao, T. e Chen, X. (2019). Un batterio commensale intestinale favorisce la permissività delle zanzare agli arbovirus. Cellula ospite e microbo 25, 101-112. e105.

[20] Sun, P., Nie, K., Zhu, Y., Liu, Y., Wu, P., Liu, Z., Du, S., Fan, H., Chen, C.-H. e Zhang, R. (2020). Una proteina salivare delle zanzare favorisce la trasmissione del flavivirus mediante l'attivazione dell'autofagia. Comunicazioni sulla natura 11, 260.

Questo articolo è supportato dal Science Popularization China Starry Sky Project

Prodotto da: Associazione cinese per la scienza e la tecnologia Dipartimento di divulgazione scientifica

Produttore: China Science and Technology Press Co., Ltd., Pechino Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

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