Battaglia del “Muro della Città”: difendere e rompere la barriera emato-encefalica

Prodotto da: Science Popularization China

Prodotto da: Li Juan

Produttore: China Science Expo

Si può dire che il cervello sia l'organo più importante del corpo umano. Le nostre capacità di pensare, imparare, comunicare, muoverci, risolvere problemi e prendere decisioni si basano tutte su questo fondamento fisiologico. Dopo anni di evoluzione, il cervello ha sviluppato un potente sistema di difesa per proteggersi.

Il primo strato di "armatura" difensiva è il cranio, seguito dalle meningi che ricoprono il cervello e infine dal liquido cerebrospinale che ha un effetto ammortizzante. Un altro importante "guardiano" che non può essere ignorato è la barriera ematoencefalica (BBB) ​​di cui parleremo in questo articolo.

La barriera ematoencefalica è un "muro" tra il flusso sanguigno e le cellule cerebrali ed è essenziale per il mantenimento dell'omeostasi cerebrale. Permette solo a una piccola quantità di sostanze di passare attraverso il sangue fino al tessuto cerebrale, come acqua, ossigeno e piccole sostanze liposolubili, bloccando al contempo l'ingresso di tossine, agenti patogeni e altre sostanze potenzialmente pericolose.

Ma allo stesso tempo è difficile per i farmaci destinati al trattamento delle malattie cerebrali superare questa barriera e funzionare. I ricercatori stanno sperimentando diverse strategie per superare le sfide terapeutiche di questa malattia neurologica.

La barriera ematoencefalica “impenetrabile”

Essendo una delle "pareti" che difendono il cervello, la barriera ematoencefalica deve avere delle "caratteristiche straordinarie", che si riflettono innanzitutto nella struttura del tessuto vascolare.

A differenza dei vasi sanguigni periferici del corpo, le cellule endoteliali vascolari nella barriera emato-encefalica hanno una struttura speciale: la giunzione stretta: varie molecole "infilano l'ago" all'interno e all'esterno delle membrane cellulari adiacenti, rendendo l'endotelio vascolare "ermetico". Al contrario, l'endotelio dei vasi sanguigni in altre parti del corpo presenta piccole fessure che consentono il passaggio di piccole sostanze trasportate dal sangue e l'ingresso nei tessuti circostanti (Figura 1).

Figura 1 Confronto della struttura dei microvasi nella barriera ematoencefalica e nei vasi sanguigni periferici

(Fonte dell'immagine: Riferimento 2)

Oltre alle cellule endoteliali, la funzione della barriera ematoencefalica dipende anche dagli astrociti e dai periciti (Figura 2).

Figura 2 Struttura microvascolare del cervello

(Fonte dell'immagine: Riferimento 2)

Tra questi, i processi plantari degli astrociti rappresentano quasi il 99% della superficie luminale dei capillari cerebrali e si estendono fino alla parete dei vasi. I periciti sono incorporati nella membrana basale vascolare e sono fisicamente collegati alle cellule endoteliali. I periciti aiutano a mantenere e stabilizzare il monostrato di cellule endoteliali nel cervello e sono essenziali per lo sviluppo delle giunzioni strette.

Le interazioni tra questi tre tipi di cellule rendono la barriera ematoencefalica un'interfaccia dinamica che regola l'omeostasi cerebrale, protegge il sistema nervoso centrale e risponde a diversi stati fisiologici e patologici.

Una disfunzione della barriera ematoencefalica può causare edema, alterazioni della segnalazione, interruzione dell'omeostasi ionica ed extravasazione immunitaria, che a sua volta può causare disfunzione neuronale e, in ultima analisi, degenerazione neuronale. Malattie come l'epilessia, l'ictus ischemico, la sclerosi multipla, il trauma cranico e il morbo di Alzheimer sono tutte caratterizzate da una barriera ematoencefalica danneggiata. Si può osservare che il ruolo della barriera ematoencefalica è estremamente importante.

Se continui a proteggere il tuo "tesoro" in questo modo, noi non saremo in grado di proteggerlo!

Sebbene la barriera ematoencefalica possa proteggere molto bene il cervello, nel trattamento delle malattie del sistema nervoso centrale i farmaci devono attraversare la barriera ematoencefalica ed essere distribuiti al parenchima cerebrale, il che rappresenta la base per massimizzare l'efficacia dei farmaci.

Nel 2019, Zolgensma, il primo farmaco biologico ad attraversare la barriera ematoencefalica, è stato approvato dalla FDA. Si tratta di una terapia genica basata sul virus adeno-associato (AAV9) per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale infantile (SMA) di tipo 1. Zolgensma viene somministrato tramite iniezione endovenosa per fornire al paziente un gene SMN1 funzionale, promuovendo l'espressione della proteina SMN e ripristinando così i motoneuroni danneggiati del paziente.

Tuttavia, a parte questo tipo di terapia genica, si sono registrati pochissimi casi di successo nel campo della sperimentazione farmacologica per le malattie neurologiche. Rapporti recenti indicano che meno del 10% degli agenti terapeutici per le malattie neurologiche entrano nella sperimentazione clinica a causa della scarsa penetrazione nel cervello.

Perché è così difficile attraversare la barriera ematoencefalica?

Questo perché il "muro di ferro" da esso costruito consente solo alle molecole lipofile e a basso peso molecolare (inferiore a 400-500 Da) di entrare nel cervello dal flusso sanguigno attraverso la via transcellulare. In questo contesto, circa il 98% dei farmaci a piccole molecole e quasi il 100% dei farmaci biologici a grandi molecole (come anticorpi monoclonali, oligonucleotidi antisenso o vettori virali) non sono in grado di attraversare la barriera ematoencefalica.

In precedenza, il natalizumab era stato approvato dalla FDA per il trattamento della sclerosi multipla, ma questo anticorpo monoclonale non riesce ad attraversare la barriera ematoencefalica, ma agisce bloccando il trasporto dei linfociti attraverso la parete endoteliale del cervello. Nel 2009, la FDA ha approvato il bevacizumab per i pazienti adulti affetti da glioblastoma ricorrente, ma questo anticorpo monoclonale non è in grado di attraversare una barriera ematoencefalica intatta per essere efficace.

Sebbene l'industria biofarmaceutica si sia sviluppata rapidamente negli ultimi anni, sono pochissimi i prodotti biologici approvati dalla FDA per il trattamento di gravi patologie cerebrali legate all'età (come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson).

Negli ultimi 25 anni, una serie di farmaci biologici sottoposti a sperimentazioni cliniche non disponevano di una tecnologia di somministrazione attraverso la barriera ematoencefalica e sono stati in grado di implementare "strategie di aggiramento della barriera ematoencefalica" che comportano la distruzione della barriera ematoencefalica o l'iniezione di farmaci nel cervello o nel liquido cerebrospinale. I risultati sono solitamente inefficaci e, salvo pochissime eccezioni, è prevedibile che la maggior parte degli studi clinici fallisca.

Gli scienziati hanno difficoltà a nascondere i segreti della barriera ematoencefalica

Alcuni studiosi hanno sottolineato che la ricerca e lo sviluppo di farmaci cerebrali dovrebbero progredire parallelamente su due fronti. Da una parte c'è la ricerca e lo sviluppo di farmaci cerebrali, dall'altra c'è la ricerca e lo sviluppo di tecnologie di somministrazione dei farmaci in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, in particolare tecnologie basate sul meccanismo di trasporto della barriera emato-encefalica.

Attualmente, le strategie di somministrazione dei farmaci al cervello sono grossolanamente divise in tecniche invasive e tecniche non invasive (Figura 5).

Fig. 5 Strategie di somministrazione di farmaci al cervello.

(Fonte dell'immagine: Riferimento 3)

Le tecniche invasive includono la rottura transitoria della barriera ematoencefalica mediante farmaci nocivi, soluzioni ipertoniche, ultrasuoni o elettroporazione, infusioni intracerebroventricolari o intratecali, ecc.

Le tecnologie non invasive includono lo sviluppo di nuovi farmaci basati su meccanismi biologici (come percorsi di trasporto mediati da vettori o recettori), lo sviluppo di sistemi di nanoparticelle, l'applicazione di ultrasuoni focalizzati e l'uso della somministrazione intranasale di farmaci al cervello.

Rispetto alla tecnologia invasiva, la tecnologia non invasiva è più facile da accettare e promuovere. Tra queste, la priorità assoluta è la ricerca e lo sviluppo di tecnologie basate sul meccanismo di trasporto biologico della barriera ematoencefalica.

La figura seguente (Figura 6) elenca vari meccanismi di trasporto attraverso la barriera ematoencefalica, come la transcitosi o la migrazione cellulare. Tra queste, la transcitosi è il processo di trasporto di "carichi" tra cellule mediante la formazione di vescicole. In parole povere, i farmaci possono attraversare la barriera ematoencefalica nei seguenti modi:

Il farmaco viene trasportato al cervello tramite transcitosi mediata dall'adsorbimento, formando vescicole;

Attraverso la transcitosi legata al vettore, le molecole del farmaco si legano ai vettori e poi attraversano la barriera;

Attraverso la transcitosi mediata dai recettori, le molecole proteiche dei farmaci, gli anticorpi o i peptidi possono legarsi ai recettori, innescando l'endocitosi per formare vescicole da consegnare al cervello: questa è anche la via più ampiamente studiata per la somministrazione cerebrale di agenti terapeutici;

Attraverso il meccanismo della migrazione cellulare, i monociti o i macrofagi possono transcitosi, ovvero attraversare lo spazio intercellulare per raggiungere il cervello, e quindi secernere o rilasciare farmaci proteici o particelle simili a virus al suo interno.

Figura 6 Meccanismo di trasporto biologico attraverso la barriera ematoencefalica

(Fonte dell'immagine: Riferimento 3)

Attualmente, gli scienziati devono ancora lavorare molto per comprendere con precisione i meccanismi biologici della barriera emato-encefalica, in modo da contribuire alla scoperta di bersagli terapeutici per le malattie neurologiche e determinare strategie terapeutiche per la somministrazione dei farmaci.

Con il rapido sviluppo delle tecniche molecolari, delle modalità di imaging e della nanotecnologia, si ritiene che la rete di conoscenze di varie discipline, tra cui medicina, chimica, bioingegneria ed elettronica, consentirà agli scienziati di superare le sfide poste dalla barriera ematoencefalica nel trattamento delle malattie neurologiche.

(Nota: le immagini contenute in questo articolo sono tradotte in cinese sulla base delle immagini originali indicate nei riferimenti.)

Riferimenti:

[1] Kadry, H., Noorani, B. & Cucullo, L. Una panoramica della barriera ematoencefalica su struttura, funzione, compromissione e biomarcatori di integrità. Barriere ai fluidi CNS 2020 17, 69.

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[3] Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, Zhang W. Strategie per la somministrazione di farmaci attraverso la barriera ematoencefalica. Nat Rev scoperta droga Italiano: 2021. 20(5):362-383.

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[6] Terstappen, GC, Meyer, AH, Bell, RD et al. Strategie per la somministrazione di farmaci attraverso la barriera ematoencefalica. Nat Rev Drug Discov 2021 20, 362-383.

(Nota: il testo latino deve essere in corsivo.)