Malattia autoimmune: perché il sistema immunitario attacca le proprie cellule?丨Unroll

Alcune persone sviluppano malattie autoimmuni e ora ne comprendiamo i meccanismi. Tuttavia, non comprendiamo ancora perché la stessa sostanza faccia ammalare alcune persone e non altre. Ciò potrebbe essere correlato alla genetica.

È autorizzata la riproduzione di questo articolo da "Fighter Cells: A Miraculous Journey of the Human Immune System" (Utopia Hainan Publishing House, edizione di ottobre 2022), con alcune cancellazioni.

Di Philipp Dettmer

Traduzione | Li Chaoqun

Il sistema immunitario è molto cauto nei confronti dell'autoimmunità: solo le cellule in grado di distinguere tra corpi estranei e propri riescono a lasciare vive il timo; Ciò è dimostrato anche dal fatto che le cellule T e le cellule B devono superare numerosi test prima di poter essere attivate ed essere realmente efficaci. Ma nonostante i meccanismi di sicurezza e le numerose misure di salvaguardia adottate per impedire al sistema immunitario di attaccare se stesso, la situazione può comunque sfuggire di mano. Se si verifica una serie di eventi in cui il sistema immunitario scambia il corpo che dovrebbe proteggere per un nemico da uccidere, il meccanismo di sicurezza fallisce.

In un certo senso, le malattie autoimmuni sono così. Le cellule civili lavorano duramente per far funzionare il corpo, trasportare i nutrienti e mantenere intatti i tessuti e gli organi, ma un ramo dell'esercito immunitario arriva per distruggerlo e spara e uccide un gran numero di cellule civili.

Le malattie autoimmuni non compaiono dal nulla. Per la maggior parte dei pazienti si tratta di una grande disgrazia. La situazione reale è sicuramente più complicata, ma possiamo limitarci a discutere i principi di base. In breve, quando l'autoimmunità è normale, i linfociti T e i linfociti B possono riconoscere le proteine ​​delle proprie cellule, vale a dire gli "autoantigeni". Rappresenta se stesso .

Gli autoantigeni possono essere proteine ​​sulla superficie delle cellule epatiche, molecole di sostanze importanti come l'insulina o strutture nelle cellule nervose, ecc. Una volta che le cellule T e B ingannate si legano a questi autoantigeni, il sistema immunitario adattativo lancia una risposta immunitaria contro se stesso. A questo punto, il sistema immunitario non riesce più a distinguere tra sostanze proprie ed estranee: pensa che le sue cellule siano estranee. La gravità di queste malattie può variare da lieve a mortale o addirittura fatale.

Cosa è andato storto per rendere il sistema immunitario così confuso? La malattia si sviluppa in più fasi e devono essere soddisfatte diverse condizioni:

Innanzitutto, le molecole MHC (complesso maggiore di istocompatibilità) devono essere in grado di legarsi efficacemente agli autoantigeni. Questo è determinato principalmente dalla genetica, proprio come tutto il resto inciso nel codice genetico. Le persone non possono scegliere i propri genitori, né possono scegliere il proprio corredo genetico (almeno non ancora). Nel capitolo precedente abbiamo detto che le molecole MHC sono molto diverse tra loro. Le molecole MHC hanno centinaia di forme leggermente diverse e non tutte sono perfette. Il destino vuole che alcuni tipi siano molto abili nel presentare autoantigeni. Ogni persona ha un diverso rischio genetico di sviluppare una malattia autoimmune; quindi, sebbene chiunque possa sviluppare una malattia autoimmune, alcune persone hanno un rischio più elevato perché hanno geni che producono tipi specifici di molecole MHC. Ma la sola predisposizione genetica non basta.

La seconda condizione affinché si verifichi una malattia autoimmune è che l'organismo sia in grado di produrre cellule T o cellule B in grado di riconoscere gli autoantigeni e che queste cellule non vengano uccise dall'organismo. Il corpo umano genera ogni giorno decine di miliardi di cellule T e, per puro caso, ce ne saranno milioni dotate di recettori in grado di riconoscere efficacemente gli autoantigeni. La maggior parte di queste cellule non sopravvive all'addestramento nel timo o nel midollo osseo, ma a volte il meccanismo non funziona e queste cellule entrano nella circolazione sanguigna. È possibile che in questo momento nel tuo corpo siano presenti alcune cellule T e B che possono causare una malattia autoimmune. Ma queste cellule da sole non bastano; devono anche essere attivati.

Ora le cose si complicano. Abbiamo parlato molto del fatto che il sistema immunitario adattativo non può attivarsi da solo. Solo il sistema immunitario innato può ordinarne l'attivazione, e per farlo sono necessari un campo di battaglia nel corpo e un ambiente che possano indurre le cellule immunitarie innate ad aumentare continuamente la loro risposta immunitaria. Non possiamo sapere esattamente come ciò avvenga, ed è ancora più difficile osservare l'intero processo nelle persone viventi: spesso le persone si ammalano, ma raramente subiscono gravi conseguenze; di solito è solo un'infezione che alla fine guarisce. Ma i passaggi per lo sviluppo di una malattia autoimmune potrebbero essere più o meno i seguenti:

Fase 1: Suscettibilità genetica (non necessaria, ma aumenta notevolmente la probabilità di contrarre la malattia).

Fase 2: L'organismo può produrre linfociti B e linfociti T in grado di riconoscere gli autoantigeni.

Fase 3: Quando il corpo umano è infetto, il sistema immunitario innato viene stimolato ad attivare il tipo di cellule B e cellule T sopra menzionato.

In che modo esattamente le infezioni causano le malattie autoimmuni? Sebbene non sia del tutto chiara, tra gli immunologi esiste una teoria diffusa chiamata "somiglianza molecolare", che sostanzialmente significa che gli antigeni dei microrganismi e gli antigeni delle cellule somatiche (autoantigeni) sono molto simili. Innanzitutto, ciò potrebbe accadere accidentalmente. Alcune forme sono semplicemente utili nel mondo microscopico; e nonostante la grande varietà di forme disponibili, alcune sono simili tra loro.

Altri agenti patogeni imitano la forma delle proteine ​​dei loro ospiti. Questo meccanismo è perfettamente sensato e comune nel mondo animale: in un mondo pieno di predatori, il mimetismo è di grande aiuto per la sopravvivenza. Le farfalle si mimetizzano tra le foglie, le pernici bianche si confondono con la neve, gli alligatori scompaiono negli stagni fangosi: tutti i tipi di animali fanno del loro meglio per non farsi vedere. Per i virus o i batteri, il tessuto umano è come una foresta piena di feroci cacciatori alla loro ricerca, quindi simulare l'ambiente circostante per evitare di essere scoperti è una strategia efficace.

Finora abbiamo spiegato il processo in forma semplificata. Per spiegarlo più approfonditamente, dobbiamo aggiungere alcuni dettagli. Quando abbiamo parlato della più grande biblioteca dell'universo, abbiamo detto che ogni cellula T e cellula B ha un recettore unico che riconosce un antigene specifico, ma la situazione è in realtà più complicata di così. Infatti, la gamma di riconoscimento dell'antigene da parte di ciascun recettore delle cellule T e delle cellule B è più ampia. Ogni recettore è molto bravo a riconoscere uno specifico antigene, ma può legarsi anche ad altri.

Ad esempio, il recettore delle cellule B è molto bravo a riconoscere un antigene specifico, ma può riconoscere anche altri 8 antigeni simili ma non identici.

È come quando stai completando un puzzle e trovi due pezzi che combaciano quasi alla perfezione. C'è ancora un piccolo spazio tra loro e non si incastrano perfettamente, ma non cadranno a meno che non tiri troppo forte.

Ora immaginiamo come una persona reale potrebbe sviluppare una malattia autoimmune. Nel nostro esempio, tutto inizia con un agente patogeno, forse un virus, che trasporta un antigene che assomiglia a un autoantigene, come una proteina comune nelle cellule umane. Dopo che il virus invade il corpo umano e inizia a causare danni, le cellule somatiche, i macrofagi e le cellule dendritiche rilasciano una grande quantità di citochine, causando infiammazione, che a sua volta stimola le cellule dendritiche a campionare gli antigeni virali, che sono molto simili agli autoantigeni. Ciò a sua volta spinge tutte le cellule vicine al campo di battaglia a produrre più molecole MHC-I e a mostrare più proteine ​​interne.

Nei linfonodi più vicini, le cellule dendritiche possono trovare cellule T helper o killer che si legano perfettamente agli antigeni virali. Poiché l'antigene virale è molto simile a un certo autoantigene, questo tipo di recettore delle cellule T può legarsi anche a questo autoantigene. Anche le cellule T citotossiche arrivano sul campo di battaglia e iniziano a uccidere le cellule infette, ma all'esterno delle cellule infette scoprono che anche le cellule sane presentano autoantigeni simili agli antigeni virali nelle loro finestre. Quindi le cellule T killer iniziano a uccidere le cellule sane innocenti. In questo caso, l'infezione effettiva che sta colpendo l'organismo è critica. Poiché le cellule T citotossiche vengono attivate da un'infezione in corso, dalle citochine appropriate e dai segnali del campo di battaglia, alcune di queste cellule T citotossiche diventano anche cellule T citotossiche della memoria. Anche dopo che l'infezione vera e propria è stata eliminata, queste cellule immunitarie continueranno a riconoscere gli autoantigeni presentati dalle cellule normali, credendo erroneamente che ci siano ancora molti nemici in giro.

In questo modo, una reazione autoimmune accidentale diventa una malattia autoimmune. In questa fase, il sistema immunitario adattativo penserà di essere attivato per attaccare gli autoantigeni e le cellule somatiche che esprimono autoantigeni. Cos'altro si può fare? Questa è una situazione da “Legge di Murphy”: tutto ciò che poteva andare storto è andato storto e tutte le condizioni per l’attivazione delle cellule immunitarie sono soddisfatte. Anzi, la situazione peggiorerà! Le cellule T helper attivate iniziano ad attivare le cellule B, che possono adattarsi in base ai propri antigeni.

Forse ricorderete che quando le cellule B attivate iniziano a ottimizzare e migliorare i loro anticorpi, possono mutare per produrre una serie di varianti diverse, migliorando notevolmente la loro capacità di combattere. E qui possono generare anticorpi che riescono a legarsi meglio ai propri antigeni. Nel peggiore dei casi, se una cellula B riceve un segnale di conferma da una cellula T helper, il sistema immunitario genera plasmacellule che rilasciano grandi quantità di "autoanticorpi" che si legano alle cellule somatiche, contrassegnandole per la morte.

Quando le cellule B si sviluppano in plasmacellule, generano anche cellule della memoria. Improvvisamente, le plasmacellule a lunga vita presenti nel midollo osseo iniziano a produrre anticorpi che attaccano l'organismo. Possono vivere da pochi anni a diversi decenni. Una volta che il sistema immunitario adattativo genera cellule della memoria che attaccano le proprie cellule, queste vengono attivate ripetutamente, perché gli autoantigeni sono ovunque. Queste cellule si sentiranno intrappolate nell'accampamento nemico e assediate da tutti i lati. È come quella barzelletta: un uomo stava guidando in autostrada e sua moglie lo ha chiamato per dirgli di stare attento perché aveva sentito alla radio che qualcuno stava guidando contromano in autostrada. Lui si arrabbiò e disse: "Tesoro, non c'è una sola persona che guida contromano, ce ne sono centinaia!"

Non importa quante cellule del corpo vengano uccise dal sistema immunitario, il corpo ne produce sempre di più, provocando infiammazioni croniche e malattie autoimmuni croniche. Le cellule immunitarie confuse credono erroneamente che intorno a loro ci siano nemici potenti, ed è per questo che reagiscono in questo modo.

Sebbene le malattie autoimmuni facciano riferimento a una serie di condizioni diverse, condividono tutte molti degli stessi sintomi comuni: stanchezza, eruzioni cutanee, febbre, prurito e altri problemi della pelle, dolori addominali e vari problemi digestivi, articolazioni gonfie e doloranti e altro ancora. Le malattie autoimmuni raramente mettono a rischio la vita e hanno meno probabilità di essere fatali rispetto alle malattie croniche che causano dolore e spossatezza. Attualmente non esiste una cura efficace: per curare la malattia, dobbiamo individuare e uccidere le cellule della memoria che attaccano gli autoantigeni, tra i miliardi di linfociti B e linfociti T. Almeno per ora, le malattie autoimmuni non possono essere curate: se si è affetti dalla malattia, bisogna continuare a combatterla attivamente. Per ridurre l'infiammazione e il dolore, in genere vengono utilizzati farmaci che sopprimono il sistema immunitario, in particolare l'infiammazione. Come puoi immaginare, la situazione non è delle migliori. Questi farmaci alleviano i sintomi indebolendo il sistema immunitario, in modo che non aggredisca se stesso in modo eccessivo, ma rendono anche i pazienti più vulnerabili alle infezioni.

Mancata risposta fuori tema

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L'anergia del sistema immunitario è un concetto interessante che vale la pena discutere; si tratta di una strategia passiva particolarmente intelligente impiegata dal sistema immunitario per sopprimere le “cellule T autoreattive”, cioè le cellule T che riconoscono gli autoantigeni.

Innanzitutto, vorrei chiarire una semplificazione che ho fatto in precedenza (in realtà era una bugia innocente, che ci ha aiutato ad arrivare dove siamo ora più facilmente, ma "semplificazione" suona molto meglio). In precedenza abbiamo parlato molto delle cellule dendritiche e di come, dopo l'attivazione, inizino a campionare sul campo di battaglia. Ma questo non è accurato, infatti le cellule dendritiche sono sempre in modalità campionamento. Anche quando non c'è pericolo, alcune cellule dendritiche, come quelle della pelle, prelevano campioni del materiale che galleggia nel fluido tissutale normale (presumibilmente molti autoantigeni) e poi viaggiano verso i linfonodi per presentare la loro raccolta al sistema immunitario adattativo.

Ora potresti chiederti: come può essere positivo? Le cellule dendritiche che raccolgono autoantigeni non causerebbero malattie autoimmuni? Ora riflettiamoci un attimo: qual è una delle funzioni principali del sistema immunitario innato? Fornire informazioni di base sul sistema immunitario adattativo. Se le cellule dendritiche trasmettono nei linfonodi il messaggio "tutto normale, dai un'occhiata", possono effettivamente prevenire l'insorgenza di malattie autoimmuni. Perché in realtà sta cercando cellule T autoreattive, cioè cellule T in grado di legarsi agli autoantigeni attraverso le molecole MHC. Se una cellula dendritica trova una cellula T autoreattiva, può legarsi a essa e impedirle di continuare a causare problemi.

Ricordate il segnale "bacio" che la cellula dendritica invia alla cellula T per attivarla, il segnale di conferma che fa sapere alla cellula T che c'è un pericolo reale? Se non c'è pericolo, le cellule dendritiche non rilasceranno questo segnale. Le cellule T che ricevono segnali di attivazione dalle proprie molecole MHC si disattivano da sole se non vengono "baciate" in questo modo. Non morirà immediatamente, ma non potrà essere riattivato e non sarà mai più in grado di funzionare. Dovrà vagare per il resto della sua vita e infine appassire silenziosamente. Anche quando una persona è sana e non ha malattie, il suo sistema immunitario innato non è inattivo, ma combatte silenziosamente contro le malattie autoimmuni. È sorprendente, sorprendente l'intreccio dei vari sistemi e dei meccanismi di attivazione e regolazione che lavorano insieme per fornire una protezione completa alla persona. Il sistema immunitario mobilita tutti i suoi strumenti per suonare una canzone di benessere.