Scongelare i pazienti affetti da SLA: attenzione alle loro vite "congelate"

Prodotto da | Divulgazione scientifica in Cina

Autore: Li Yuhuan (Università di Jilin)

Produttore | Esposizione scientifica cinese

Redattore | Wang Tingting

Nel 2014, la famosa "Ice Bucket Challenge" ha portato la rara malattia SLA all'attenzione del pubblico, attirando grande attenzione sociale.

Oggi è la 22a Giornata internazionale della SLA. In questo giorno speciale, vogliamo ancora una volta dedicare attenzione alla SLA e alle vite congelate delle persone affette da SLA.

Figura 1 Sfida del secchio di ghiaccio | Fonte: Charles Krupa/AP

Che cosa è la SLA?

Il nome scientifico della SLA è sclerosi laterale amiotrofica, una rara malattia dei motoneuroni. I motoneuroni possono trasmettere istruzioni dal cervello ai muscoli, controllando il corpo affinché esegua vari movimenti.

Le persone affette da SLA diventeranno gradualmente "congelate" e incapaci di muoversi. Ciò che è ancora più crudele è che la capacità cognitiva del paziente non viene influenzata, il che significa che i malati di SLA si guarderanno "congelati" mentre sono svegli, incapaci di camminare, parlare, deglutire o persino respirare.

Figura 2 Manifestazioni cliniche della SLA | Fonte: Riferimento [1]

Qual è lo stato attuale del trattamento della SLA?

Attualmente, la SLA è ancora pressoché incurabile e l'Organizzazione Mondiale della Sanità l'ha riconosciuta come "una delle cinque malattie incurabili".

Nel corso dei lunghi anni di sviluppo di farmaci per il trattamento della SLA, nonostante più di 50 farmaci abbiano dimostrato di prolungare la durata della vita nei modelli animali, non esiste alcun trattamento in grado di invertire clinicamente la progressione della SLA.

Il riluzolo e l'edaravone sono gli unici due farmaci attualmente noti in grado di intervenire nel decorso della malattia.

Il riluzolo esercita il suo effetto neuroprotettivo principalmente inibendo il rilascio di neurotrasmettitori nel cervello, ma è efficace solo nei primi 6 mesi di trattamento e può prolungare la sopravvivenza solo di 2 o 3 mesi. L'edaravone è uno scavenger dei radicali liberi che agisce riducendo lo stress ossidativo ed è utile per i pazienti con malattia in fase iniziale e in rapida progressione, ma non è ancora chiaro se possa prolungare la sopravvivenza.

In assenza di farmaci specifici, i malati di SLA devono ricorrere ad altri mezzi per ritardare il declino di diverse funzioni corporee.

Ad esempio, i pazienti devono prestare particolare attenzione alle funzioni dell'apparato respiratorio e digerente, e svolgere efficaci attività riabilitative per proteggere la mobilità e l'agilità dei muscoli e delle articolazioni, e cercare di mantenere l'attuale stato di attività fisica.

Allo stesso tempo, occorre prestare particolare attenzione alla salute mentale del paziente e fornire tempestivamente una consulenza psicologica. Questi trattamenti di supporto svolgono un ruolo importante nel migliorare la qualità della vita dei pazienti e persino nel prolungarne la sopravvivenza.

In arrivo una nuova cura per la SLA

Di recente, grazie al continuo sviluppo della biotecnologia, la terapia cellulare e quella genica stanno portando speranza alle persone affette da SLA.

La terapia cellulare, nota anche come terapia del trapianto cellulare, si riferisce al trapianto di cellule umane normali o bioingegnerizzate nel corpo del paziente per sostituire le cellule danneggiate originali o per esercitare funzioni biologiche secernendo fattori, raggiungendo così lo scopo di curare la malattia.

Nei pazienti affetti da SLA, il cervello si trova in un ambiente infiammatorio e le cellule staminali trapiantate possono secernere vari fattori neurotrofici per fornire supporto nutrizionale ai motoneuroni e rallentare la progressione della malattia.

Attualmente, le cellule staminali mesenchimali e le cellule staminali neurali sono quelle più ampiamente utilizzate. Ad esempio, nel 2017 è stato condotto uno studio clinico in Israele, in cui i ricercatori hanno trapiantato cellule staminali mesenchimali in pazienti affetti da SLA attraverso un trapianto combinato di muscoli e intratecale.

I risultati hanno mostrato che i 14 soggetti hanno tollerato bene il trattamento, con un tasso più lento di deterioramento della capacità vitale forzata e un declino più lento del punteggio funzionale della SLA (Figura 3). La progressione della malattia è migliorata di almeno il 25% 6 mesi dopo il trattamento, dimostrando il grande potenziale del trapianto di cellule nel trattamento della SLA.

Figura 3 L'effetto terapeutico del trapianto di cellule staminali mesenchimali sulla SLA | Fonte: Riferimento [2]

Anche la terapia genica emergente rappresenta un'opzione terapeutica molto promettente. Le strategie principali includono oligonucleotidi antisenso (ASO), interferenza dell'RNA (RNAi), editing genetico e somministrazione genica mediata da virus adeno-associati (AAV).

Sia gli ASO che gli RNAi agiscono prendendo di mira l'RNA messaggero e mediandone la degradazione, riducendo così l'espressione del gene bersaglio. Queste due strategie sono mirate principalmente alla SLA familiare, che presenta geni mutanti evidenti come SOD1, C9ORF72, ecc. In linea di principio, finché il gene mutato viene "eliminato", i sintomi della SLA saranno alleviati o addirittura completamente guariti.

Secondo gli ultimi risultati, Biogen ha sviluppato Tofersen, un farmaco ASO che ha come bersaglio la SOD1. Studi clinici I/II hanno dimostrato che Tofersen può ridurre la concentrazione della proteina SOD1 nel liquido cerebrospinale (Figura 4).

Il 17 ottobre 2021, l'azienda ha annunciato i risultati di uno studio clinico fondamentale di fase III su Tofersen. I risultati hanno mostrato che, nonostante l'endpoint primario dello studio non sia stato raggiunto, sono state osservate tendenze a favore di Tofersen in molteplici indicatori secondari ed esplorativi dell'attività biologica e della funzione clinica, e i soggetti che hanno iniziato il trattamento prima hanno ottenuto migliori effetti terapeutici.

Figura 4 Tofersen può ridurre il livello della proteina SOD1 nel liquido cerebrospinale dei pazienti affetti da SLA. Fonte: Riferimento [3]

Per quanto riguarda l'impiego di strategie RNAi per il trattamento della SLA, nel luglio 2020 il New England Journal of Medicine ha pubblicato un rapporto sul trattamento della SLA mediante iniezione intratecale di piccoli RNA mirati alla SOD1 (rAAVRh10.mi-SOD1) caricati da AAV. Lo studio ha dimostrato che l'espressione della proteina SOD1 nel midollo spinale è diminuita dopo l'iniezione e il punteggio funzionale della SLA di un paziente è rimasto stabile senza deterioramento (Figura 5), ​​suggerendo che l'iniezione intratecale di piccoli RNA può essere utilizzata come potenziale trattamento per la SLA familiare.

Figura 5 Risultati di rAAVRh10.mi-SOD1 nel trattamento di pazienti affetti da SLA con mutazione SOD1. Fonte: Riferimento [4]

Inoltre, l'editing genetico non può essere ignorato nel processo di trattamento della SLA. Tra queste, la scoperta del sistema di forbici genetiche CRISPR-Cas ha dato all'uomo la possibilità di modificare con precisione il genoma. Può colpire sequenze genomiche specifiche, indurre rotture a doppio filamento nel DNA e quindi interrompere l'espressione genica.

Nel 2017, la rivista Science Advances ha pubblicato il primo studio sull'editing genetico nella SLA. I ricercatori hanno somministrato lo strumento CRISPR-Cas mirato alla SOD1 a topi neonati affetti da SLA tramite iniezione endovenosa, riducendo con successo il livello della proteina SOD1 di 2,5 volte.

Nei topi trattati i motoneuroni erano preservati, la funzione motoria era migliorata, l'insorgenza dei sintomi era ritardata del 37% e il tasso di sopravvivenza era aumentato del 25% (Figura 6).

Figura 6 L'editing genetico di SOD1 ha ritardato l'insorgenza della SLA nei topi e migliorato il loro tasso di sopravvivenza. Fonte: Riferimento [5]

Oltre ai metodi di trattamento sopra menzionati, gli scienziati hanno anche provato a utilizzare vari vettori, come AAV o nanoparticelle lipidiche, per fornire fattori neurotrofici allo scopo di fornire supporto nutrizionale ai neuroni in degenerazione.

Sebbene questi metodi non siano specifici e abbiano scarse probabilità di curare la SLA, possono prolungare la sopravvivenza dei pazienti affetti da SLA e quindi avere determinate prospettive applicative.

La nuova tecnologia aiuta le persone affette da SLA a "parlare"

Oltre a prestare attenzione alla capacità di sopravvivenza dei pazienti affetti da SLA, gli scienziati sono molto preoccupati anche per la loro qualità di vita. Per le persone affette da SLA in fase avanzata, le cui condizioni sono difficili da migliorare, gli scienziati stanno lavorando intensamente anche per migliorare la loro capacità di comunicare con il mondo esterno.

Il famoso fisico Stephen Hawking comunica con gli altri attraverso un sistema di espressione vocale che traduce i suoi pensieri in parole catturando i movimenti degli occhi e dei muscoli facciali.

Oggi i pazienti affetti da SLA grave hanno una nuova opzione. Un articolo pubblicato su Nature Communications il 22 marzo di quest'anno ha segnalato una nuova tecnologia, la Brain Computer Interface (BCI), in grado di leggere i segnali cerebrali ed esprimere frasi complete selezionando e combinando le lettere su una macchina [6].

Un paziente tedesco di 36 anni affetto da SLA è riuscito a esprimere il suo amore per il figlio utilizzando la BCI. Ciò dimostra che BCI aiuta le persone affette da SLA che si trovano in fase avanzata e completamente isolate a recuperare la capacità di comunicare con il mondo esterno.

Figura 7 I pazienti possono esprimere i propri pensieri all'istante tramite il sistema BCI. Fonte: Wyss Center for Biological and Neural Engineering

Sebbene la SLA sia una malattia terribile, gli scienziati sono sulla buona strada per salvare le persone che ne sono affette. Ci aspettiamo in futuro ricerche scientifiche più approfondite e dettagliate, così da poter migliorare costantemente il trattamento della SLA e scongelare le vite congelate dei pazienti affetti da SLA il prima possibile.

Riferimenti

[1] Hardiman, O., et al., Sclerosi laterale amiotrofica. Nat Rev Dis Primers, 2017. 3: p. 17071.

[2] Petrou, P., et al., Sicurezza ed effetti clinici del trapianto di cellule staminali mesenchimali secernenti il ​​fattore neurotrofico in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica: risultati degli studi clinici di fase 1/2 e 2a. Rivista di Neurologia, 2016. 73(3): p. Italiano:

[3] Miller, T., et al., Studio di fase 1-2 dell'oligonucleotide antisenso Tofersen per la SLA SOD1. N Engl J Med, 2020. 383(2): p. 109-119.

[4] Mueller, C., et al., Soppressione di SOD1 con virus adeno-associato e microRNA nella SLA familiare. N Engl J Med, 2020. 383(2): p. Italiano: 151-158.

[5] Gaj, T., et al., L'editing del genoma in vivo migliora la funzione motoria e prolunga la sopravvivenza in un modello murino di SLA. Sci Adv, 2017. 3(12): p. eaar3952.

[6] Chaudhary, U., et al., Interfaccia di ortografia utilizzando segnali intracorticali in un paziente completamente bloccato abilitato tramite allenamento di neurofeedback uditivo. Nat Commun, 2022. 13(1): p. 1236.

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