È morto il primo paziente sottoposto a trapianto di cuore suinicolo | Il cuore del maiale ha battuto per due mesi, cosa ha dovuto passare?

Il 7 gennaio di quest'anno, David Bennett, 57 anni, un paziente affetto da una malattia cardiaca in stadio avanzato, ha compiuto il suo ultimo tentativo di vita: ha ricevuto un trapianto di cuore di maiale. Fu anche il primo paziente della storia a ricevere un trapianto di cuore di maiale.

Due mesi dopo, nel pomeriggio dell'8 marzo, Bennett morì presso l'University of Maryland Medical Center (UMMC).

Il 9 marzo, ora locale, l'University of Maryland Medical Center ha pubblicato un necrologio sul suo sito web ufficiale. I medici non hanno ancora comunicato la causa esatta della morte di Bennett, ma i dettagli menzionati indicano che le sue condizioni hanno iniziato a peggiorare qualche giorno fa. Dopo aver scoperto che non si sarebbe ripreso, ha ricevuto cure palliative. Nelle sue ultime ore è riuscito a comunicare con la sua famiglia.

Fonte dell'immagine: Twitter @UMMC

Di fronte alla scelta tra morire o ricevere un cuore di maiale, un malato terminale di cuore ha inserito la chiave della sua vita nel foro dello xenotrapianto. Se la chiave originale possa essere abbinata a una "serratura ad alta imitazione" sarà al centro dell'attenzione della comunità medica e persino dell'intera società nel prossimo futuro. Altre domande curiose sono perché vengono utilizzati i cuori di maiale e quale sia il rischio effettivo che corrono i pazienti.

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"Questo caso è sufficiente a cambiare il nuovo schema in questo campo."

Il cuore di maiale è stato modificato geneticamente per combattere il rigetto iperacuto e i virus nascosti nel genoma del maiale, mentre sono stati introdotti alcuni geni umani. Tuttavia, non sono stati affrontati i bersagli genetici che causano il rigetto immunitario acuto e le reazioni di rigetto cronico. Pertanto, il rigetto dell'organo è teoricamente inevitabile ed è solo questione di tempo.

Il risultato non è stato effettivamente all'altezza delle aspettative, ma se guardiamo indietro alla storia, non è difficile scoprire che questo trapianto di cuore su un maiale geneticamente modificato ha rappresentato un enorme passo avanti.

È stato riferito che i maiali utilizzati nell'intervento di trapianto cardiaco eseguito a gennaio sono stati geneticamente modificati per "eliminare" i geni che causano reazioni di rigetto nell'uomo, nonché un gene specifico per prevenire la crescita eccessiva del tessuto cardiaco suino impiantato nel corpo umano.

In questa foto senza data, il paziente cardiaco David Bennett (a destra) posa con i medici prima di ricevere un trapianto di cuore di maiale. Agenzia di stampa Xinhua/Reuters

Il Centro medico dell'Università del Maryland ha affermato che Bennett si è recato per la prima volta al centro per le cure nell'ottobre dell'anno scorso. In quel periodo era costretto a letto e, per mantenersi in vita, faceva affidamento su un sistema di supporto vitale extracorporeo, l'ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO). Le sue condizioni non sono idonee per un intervento chirurgico convenzionale di trapianto cardiaco. Prima di ricevere il trapianto di cuore di maiale, Bennett era stato pienamente informato sui rischi del trapianto, che era sperimentale e i cui rischi e benefici erano sconosciuti.

Il centro ha affermato che nelle settimane successive all'operazione, il cuore trapiantato nel corpo di Bennett funziona bene e non mostra segni di rigetto. Ha vissuto con la sua famiglia e si è sottoposto a fisioterapia per recuperare le forze fino a qualche giorno fa, quando le condizioni di Bennett hanno iniziato a peggiorare.

Sebbene non sia tornato a casa durante i due mesi di vita supplementari, il signor Bennett ha avuto il tempo di comunicare con la sua famiglia, camminare, mangiare insieme e guardare felicemente il Super Bowl in diretta.

Per lui, questa scelta inevitabile potrebbe ridurre i rimpianti della vita.

Il chirurgo di Bennett, Bartley Griffiths, ha affermato che Bennett ha combattuto contro la malattia fino alla fine. Questa operazione fornisce ai ricercatori informazioni preziose che, si spera, aiuteranno i medici a eseguire meglio gli interventi di trapianto e a salvare la vita ai pazienti che in futuro si sottoporranno a un intervento chirurgico.

Mohammad Mohieldin, professore di chirurgia presso la facoltà di medicina dell'Università del Maryland e direttore del programma di xenotrapianto cardiaco, ha affermato che i ricercatori hanno ottenuto informazioni preziose grazie all'intervento di Bennett e intendono continuare le sperimentazioni cliniche correlate in futuro.

Il New York Times ha riferito che lo xenotrapianto ha offerto una nuova speranza a migliaia di pazienti affetti da malattie renali, cardiache e di altri organi, poiché il numero di organi umani donati non è sufficiente a soddisfare la domanda di questi pazienti in attesa di trapianti.

Si racconta che Bennett abbia detto il giorno prima dell'operazione: "O morire o farsi fare un trapianto. Questa è la mia ultima scelta". Sebbene la vita di Bennett sia durata solo altri due mesi, la sua famiglia ha affermato: "Spero che questo sia un inizio, non una fine".

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Il trapianto di cuore suino è il risultato degli sforzi umani

Attualmente il trapianto di organi è ampiamente accettato dalla società. Si tratta di un mezzo molto efficace per risolvere molti problemi di insufficienza d'organo allo stadio terminale, salvando migliaia di pazienti gravemente malati dall'ombra della morte e prolungando le loro vite.

"Con la promozione e l'uso di immunosoppressori efficaci e sicuri nella pratica clinica, il trapianto di organi è diventato sempre più popolare, in particolare il numero di trapianti di cuore, fegato e rene è aumentato di anno in anno", ha affermato Xiu Dianrong, primario di chirurgia generale presso il Terzo Ospedale dell'Università di Pechino.

Ma sfortunatamente c'è un divario enorme nei trapianti di organi sia in patria che all'estero.

Prendendo ad esempio gli Stati Uniti, ogni anno più di 120.000 persone aspettano un trapianto di organi, ma solo 30.000 persone possono riceverlo e 21 persone muoiono ogni giorno a causa della mancanza di organi disponibili per il trapianto.

I dati rilevanti nel nostro Paese sono ancora più gravi. Ogni anno nel nostro Paese più di 300.000 persone soffrono di insufficienza d'organo e necessitano di un intervento di trapianto, ma solo circa 10.000 persone all'anno possono sottoporsi a un intervento di trapianto.

Lei Ruipeng, direttore esecutivo del Centro di ricerca sulla bioetica presso l'Università di scienza e tecnologia di Huazhong, e Qiu Renzong, ricercatore presso l'Istituto di filosofia dell'Accademia cinese delle scienze sociali, hanno scritto una volta sul China Science Daily che negli anni '20, '30, '60 e '70, la maggior parte degli xenotrapianti in Europa e negli Stati Uniti utilizzavano gorilla o babbuini come fonti animali per i trapianti di organi, ma si sono tutti conclusi con un fallimento, con risultati di sopravvivenza estremamente scarsi. Inoltre, l'utilizzo dei primati come fonte di organi da trapiantare è molto costoso e difficile da promuovere e applicare.

Gli scienziati hanno quindi pensato di utilizzare gli organi dei maiali come fonte di xenotrapianto. Chen Zhonghua ha affermato che, poiché le dimensioni degli organi dei suini, come cuore, reni, fegato, ecc., sono simili a quelle degli esseri umani, potrebbero essere in grado di svolgere un ruolo di sostituzione funzionale analogo. Inoltre, i maiali sono animali economici e prodotti in serie, per cui sono considerati una fonte ideale di donatori di organi.

L'editing genetico è la base per il successo del trapianto di organi xenogenici, come i cuori di maiale.

Grazie all'editing genetico, il cuore del maiale può essere avvicinato il più possibile a quello umano, in modo da evitare il più possibile reazioni di rigetto e sopravvivere a lungo.

Il primo passo è quello di eliminare il bersaglio del rigetto iperacuto.

In base ad alcune delle informazioni attualmente divulgate, questo cuore di maiale geneticamente modificato avrebbe dovuto almeno eliminare il gene α-gal (α-galattosidasi), che è un bersaglio importante per le reazioni di rigetto iperacuto.

Altri geni che potrebbero essere eliminati includono il gene CMAH, il gene β4GalNT2, il gene ASGR1, ecc. Le proteine ​​da essi espresse potrebbero essere rapidamente riconosciute e attaccate dalle cellule immunitarie del ricevente, causando reazioni che mettono a repentaglio la vita del ricevente.

Il secondo passo consiste nell'eliminare i geni latenti correlati al virus.

Ad esempio, il retrovirus endogeno suino (PERV) è simile al virus HIV. Converte le proprie informazioni genetiche in DNA e le integra nei geni del recettore, raggiungendo una latenza permanente. Non appena le condizioni lo consentiranno, questo gene inizierà a essere trascritto, tradotto e infine confezionato in un virus finito che infetta il recettore e provoca la malattia. Come per l'infezione da HIV, non esiste una cura definitiva.

Grazie al lavoro del Dott. Luhan Yang, dal 2015 la tecnologia CRISPR-Cas 9 è diventata sempre più matura e può eliminare completamente i provirus nei geni dei suini mediante l'uso di "forbici genetiche".

Il terzo passo consiste nell'introdurre alcuni geni umani.

Alcuni geni umani possono essere introdotti anche nel genoma di animali sottoposti a editing genetico, come il CD55 e il CD59 umani, entrambi importanti fattori inibitori del complemento umano. Questo fattore può essere inteso come un immunomodulatore inibitorio naturale in grado di ridurre l'insorgenza di rigetto iperacuto e reazioni infiammatorie e di proteggere i tessuti e gli organi xenotrapiantati.

Quelli sopra indicati sono i progressi tecnologici che sono stati maturati e resi noti per lo xenotrapianto.

Tuttavia, oltre alle reazioni di rigetto iperacute, esistono anche quelle acute e croniche. Quella acuta è mediata principalmente dal gruppo sanguigno ABO e dal complesso HLA correlato al rigetto del trapianto di organi allogenici umani. Per risolvere questo problema, sono coinvolti più loci genici, ma c'è anche incertezza.

Se in questo trapianto di cuore di maiale siano state utilizzate altre tecnologie di editing genetico sarà annunciato in seguito.

È innegabile che questo tentativo abbia compiuto un grande passo avanti verso l'obiettivo del trapianto pratico di organi animali geneticamente modificati sugli esseri umani. È molto probabile che la nostra generazione sarà testimone dell'applicazione pratica di questa tecnologia.

Tuttavia, dobbiamo ancora essere cauti su questi progressi e attendere la pubblicazione di molti dettagli tecnici, come i punti più importanti:

Qual è stata la causa diretta della morte del paziente? Infettare? Esclusione? Insufficienza d'organo indotta da farmaci?

Quali sono i geni modificati? Di quali funzioni sono responsabili rispettivamente?

Quanto è grave l'attacco immunitario del corpo del paziente contro gli organi xenogenici?

Speriamo che la soluzione a questi misteri venga pubblicata seriamente sulle riviste accademiche tra qualche mese. Potrebbero essere eseguiti un'autopsia, una biopsia cardiaca, test immunologici e una storia medica dettagliata. Solo chiarendoli potremo sapere a che punto è arrivato questo passo.

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Come affrontare il rifiuto

Il trapianto allogenico di organi comporta già reazioni di rigetto, e le reazioni di rigetto causate dallo xenotrapianto sono ancora più preoccupanti.

Le prime 48 ore dopo il trapianto sono chiamate fase di rigetto iperacuto, durante la quale l'organo trapiantato può andare incontro a ischemia o necrosi. Fortunatamente, il paziente che ha ricevuto il trapianto ha superato senza problemi queste 48 ore "pericolose per la vita". Sebbene stia ancora utilizzando l'apparecchiatura ECMO per mantenere la sua funzionalità cardiopolmonare, il cuore di maiale trapiantato ha iniziato a battere normalmente e l'équipe medica aiuterà il paziente a liberarsi gradualmente dalla macchina di assistenza.

Il trapianto di organi tra esseri umani comporta il rischio di diffusione di malattie. Una volta entrato nel corpo umano, il cuore di maiale può trasmettere all'uomo gli agenti patogeni trasportati dal maiale, facendolo ammalare. In uno studio sui trapianti di cuore di maiale effettuati sui babbuini, alcuni di loro sono morti dopo l'intervento a causa dell'infezione da citomegalovirus suino.

La maggior parte dei virus, dei batteri e dei funghi dei suini può essere eliminata attraverso il rilevamento e la selezione, condizioni di allevamento controllate, lo svezzamento precoce e il trasferimento degli embrioni. Tuttavia, i retrovirus endogeni suini possono integrarsi nel genoma del maiale, rendendone più difficile l'inattivazione.

I pazienti che sopravvivono alla fase di rigetto iperacuto possono andare incontro a reazioni di rigetto del trapianto cellulare più complesse e gravi, che possono verificarsi entro pochi giorni o settimane dal trapianto. L'intero sistema immunitario si mobiliterà per attaccare gli "ospiti stranieri indesiderati". Tuttavia, con lo sviluppo dell'ingegneria genetica, gli scienziati stanno gradualmente superando il problema del rigetto immunitario nello xenotrapianto.

Rispetto al trapianto di cuore e rene, il trapianto di fegato di maiale è più difficile da eseguire perché i meccanismi molecolari coinvolti nel rigetto xenogenico sono più complessi e la microangiopatia trombotica e la coagulopatia sembrano essere più gravi. Attualmente, il tempo di sopravvivenza dei trapianti di fegato di maiale nei babbuini è di circa un mese. I polmoni dei maiali sono gli organi più gravemente danneggiati dai disturbi della coagulazione. Di recente, i primati sottoposti a trapianto di polmoni di maiale geneticamente modificati sono sopravvissuti per circa quindici giorni. Inoltre, sono in corso anche ricerche sull'impiego del trapianto per curare malattie come il diabete e il morbo di Parkinson.

Pertanto, il cuore e il rene potrebbero essere i primi due organi solidi utilizzati per lo xenotrapianto clinico , mentre il trapianto di altri organi potrebbe richiedere ulteriori modifiche di ingegneria genetica e della terapia immunosoppressiva prima di essere applicato agli esseri umani.

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Omaggio agli esploratori

Vale la pena sottolineare che uno dei maggiori ostacoli al trapianto di organi, che salva innumerevoli vite, è l'estrema carenza di organi da donatori. Ciò ha spinto gli scienziati a provare da tempo anche lo xenotrapianto. Per quanto riguarda lo xenotrapianto del cuore, già nel 1964 il dottor James Hardy dell'ospedale universitario del Mississippi negli Stati Uniti trapiantò per la prima volta il cuore di uno scimpanzé in un essere umano.

Wu Jun, professore associato presso l'University of Texas Southwestern Medical Center, ha affermato una volta che il trapianto di organi umani rappresenta uno sviluppo molto importante nella medicina moderna. Rimuovendo gli organi malati e necrotici e sostituendoli con organi sani e vitali, i pazienti in pericolo di vita possono tornare a vivere.

"Nel contesto sociale attuale, il principale ostacolo al trapianto di organi non è la tecnologia, ma la fonte degli organi." Ha spiegato che, per sopravvivere, gli organi devono essere trapiantati in un nuovo corpo entro un certo periodo di tempo dopo aver lasciato il corpo della madre. Nella maggior parte dei casi di morte accidentale, è necessario firmare un accordo di donazione prima che l'individuo sia in vita e non deve soffrire di gravi malattie. Queste condizioni difficili rendono difficile per noi reperire una fonte di organi sostituibili.

Uno dei suoi ideali è quello di ottenere organi umani funzionanti e indipendenti attraverso la tecnologia delle cellule staminali, fornendo così una fonte legale ed efficace di organi per i pazienti che necessitano di trapianti. "Certo, questo è solo l'obiettivo finale e c'è ancora molta strada da fare."

Il team che ha eseguito l'intervento chirurgico. L'operazione è stata eseguita presso la Facoltà di Medicina dell'Università del Maryland il 7 gennaio, ora locale. |Facoltà di Medicina dell'Università del Maryland

Nel 2020, Huang Jiefu, presidente della China Organ Transplant Development Foundation, ha dichiarato pubblicamente che ogni anno ci sono circa 300.000 pazienti in attesa di trapianto di organi a causa di insufficienza d'organo allo stadio terminale, mentre il numero di trapianti di organi ogni anno è di soli 20.000 circa e c'è un enorme divario nei trapianti.

"Il trapianto di organi è attualmente un importante metodo medico per salvare i pazienti affetti da insufficienza d'organo allo stadio terminale, ma senza donazione non ci sarebbe trapianto."

La carenza di donatori per trapianti di organi è un problema molto serio in tutto il mondo e lo sviluppo di tecnologie alternative per lo stesso trapianto di organi può essere considerato una misura impotente in una situazione disperata.

Eppure siamo i discendenti di quegli esseri umani che, di fronte a situazioni disperate, hanno scelto di sfidare il destino piuttosto che andare dolcemente verso quella buona notte come agnelli destinati al macello. Questo coraggio indomabile e la saggezza di trasformare il mondo sono insiti nei nostri geni.

Come disse una volta Kennedy, il fondatore del programma di sbarco sulla Luna Apollo:

Abbiamo scelto di andare sulla Luna in questo decennio e di fare le altre cose, non perché siano facili, ma perché sono difficili.

"Ci auguriamo che questa storia possa essere l'inizio della speranza, non la fine."

Un saluto a tutti gli esploratori!

Riferimenti:

[1] https://www.theguardian.com/us-news/2022/jan/10/maryland-pig-heart-transplant-human-medical-first

[2] https://www.umms.org/ummc/news/2022/first-successful-transplant-of-porcine-heart-into-adult-human-heart.

[3] https://apnews.com/article/pig-heart-transplant-6651614cb9d73bada8eea2ecb6449aef

[4]https://edition.cnn.com/2022/01/10/health/genetically-modified-pig-heart-transplant/index.html

[5] Lu T, Yang B, Wang R, Qin C. Xenotrapianto: stato attuale della ricerca preclinica. Frontale Immunol. Italiano: 2020;10:3060.

[6] Platt JL, Piedrahita JA, Cascalho M. Xenotrapianto clinico del cuore: allo spartiacque. J Trapianto di cuore e polmone. Italiano: 2020;39(8):758-760.

[7] Reichart B, Längin M, Radan J, et al. Trapianto di cuore da maiale a primate non umano: l'ultimo passo verso lo xenotrapianto clinico? J Trapianto di cuore e polmone. Italiano: 2020;39(8):751-757.

[8] Cooper DKC, Gaston R, Eckhoff D, Ladowski J, Yamamoto T, Wang L, Iwase H, Hara H, Tector M, Tector AJ. Xenotrapianti: stato attuale e prospettive. Br Med Bull. Italiano: 2018;125(1):5-14.

[9] https://www.bbc.com/news/health-58993696

[10] https://www.usatoday.com/story/news/health/2022/03/09/human-pig-heart-transplant-patient-dies/9437650002/

[11] https://www.medschool.umaryland.edu/news/2022/IN-MEMORIAM-David-Bennett-Sr.html

Fonti complete: Xinhua News Agency, China Youth Daily, China Science Daily, The Paper, ecc.