Nella competizione per i farmaci speciali contro il COVID-19, quali “attori” si distinguono?

La pandemia del nuovo coronavirus non è ancora finita. Oltre ai vaccini che prevengono efficacemente le infezioni virali, gli scienziati stanno lavorando duramente per mettere a punto "farmaci miracolosi" in grado di curare il virus.

Il 20 luglio 2020 è stato approvato per la commercializzazione il primo anticorpo neutralizzante per il COVID-19 al mondo

Il 4 novembre 2021 è stata approvata la commercializzazione del primo farmaco orale al mondo contro il COVID-19.

L'8 dicembre 2021 è stata approvata la commercializzazione del primo farmaco anticorpale neutralizzante contro il COVID-19 prodotto in Cina.

L'11 febbraio 2022 è stata approvata la commercializzazione del primo farmaco orale cinese contro il COVID-19.

Sia gli anticorpi neutralizzanti che i farmaci orali sono chiamati "medicinali speciali". Quali sono le differenze tra loro? Quali sono quelli che si sono “distinti”? Oggi risponderemo a queste domande.

Esistono due principali percorsi tecnici per lo sviluppo di nuovi farmaci contro il coronavirus in tutto il mondo

Il primo riguarda i farmaci macromolecolari biologici basati principalmente su anticorpi, come i primi farmaci terapeutici combinati di anticorpi neutralizzanti prodotti in Cina, l'iniezione di anticorpi monoclonali ambavir e l'iniezione di anticorpi monoclonali romidesvir.

La struttura del nuovo coronavirus è molto semplice: si tratta di un involucro proteico che avvolge il materiale genetico RNA.

Diagramma della struttura del nuovo coronavirus

La proteina spike sulla superficie del virus è come un "artiglio" che "afferra" un recettore chiamato ACE2 sulla superficie delle cellule umane, consentendogli di entrare nelle cellule umane e avviare la replicazione virale. Gli anticorpi che riescono a riconoscere e legarsi a specifici "artigli" sulla superficie del virus, impedendogli di legarsi alle cellule umane, sono quelli che chiamiamo "anticorpi neutralizzanti".

Il secondo riguarda i farmaci orali a piccole molecole, tra cui il Molnupiravir della Merck e il Paxlovid della Pfizer.

Se si utilizzano farmaci anticorpali neutralizzanti per impedire ai virus di entrare nelle cellule, si ricorre a farmaci orali a piccole molecole per interrompere il piano di replicazione del virus.

Una volta che un virus invade una cellula, il suo involucro proteico si dissolve e rilascia il suo materiale genetico, l'RNA. Quindi, l'RNA tenterà con ogni mezzo di replicare il virus. Una volta replicato, l'esercito virale continuerà a infettare altre cellule sane. Per inibire la replicazione virale sono stati sviluppati farmaci orali a piccole molecole.

Il processo di replicazione del nuovo coronavirus nelle cellule umane

Infatti, non è facile trovare un farmaco anti-nuovo coronavirus sicuro ed efficace, adatto all'uso umano. La nascita di un farmaco solitamente deve passare attraverso la ricerca preclinica in laboratorio (esperimenti in vitro sulle cellule, esperimenti sugli animali) → ricerca clinica di fase I-III sulla popolazione umana → approvazione e commercializzazione del nuovo farmaco → nuova approvazione dopo la commercializzazione. Si tratta di un progetto relativamente ampio e che richiede molto tempo.

Nel nuovo percorso di sviluppo dei farmaci della Corona, questi "attori" si distinguono

Secondo statistiche incomplete di NetEase Health, nel mondo sono disponibili più di 10 farmaci orali a piccole molecole per il COVID-19, tra cui Paxlovid di Pfizer e Molnupiravir di Merck, che si trovano nella fase chiave della ricerca clinica (sperimentazioni cliniche di fase III) e tre di questi sono stati autorizzati per l'uso di emergenza dalla FDA statunitense.

Vale la pena notare che l'11 febbraio 2022, Paxlovid è diventato il primo farmaco orale contro il COVID-19 ad essere approvato per la commercializzazione in Cina. Il 3 marzo 2022, il molnupiravir è stato incluso nelle linee guida dell'Organizzazione mondiale della sanità per il trattamento del COVID-19, per l'uso nei pazienti con COVID-19 non grave e con il rischio più elevato di ospedalizzazione.

Il farmaco orale nazionale a piccole molecole per il COVID-19 che ha fatto i progressi di ricerca più rapidi è il VV116 di Junshi Biosciences, a cui è stata concessa l'autorizzazione all'uso di emergenza in Uzbekistan il 31 dicembre 2021. Attualmente, il VV116 è sottoposto a ricerca clinica contemporaneamente in Cina.

Esistono 6 tipi di farmaci anticorpali neutralizzanti per il COVID-19 sul mercato mondiale. Tra questi, sotrovimab, casirizumab + idenumab ed etesvirimab + banivamab sono stati approvati per l'uso di emergenza negli Stati Uniti. Tra le aziende nazionali, l'anticorpo monoclonale ambavir + romisvir (farmaco terapeutico combinato con anticorpi neutralizzanti), sviluppato in modo indipendente da Fosun Pharma/Shenzhen Third People's Hospital/Tsinghua University, ha ottenuto l'approvazione per la commercializzazione, realizzando una svolta nella produzione nazionale di farmaci specifici per il COVID-19.

Qual è meglio, un farmaco anticorpale neutralizzante o un farmaco orale?

Farmaci anticorpali neutralizzanti: buona sicurezza, capacità produttiva limitata

I farmaci anticorpali neutralizzanti possono ridurre la carica virale, alleviare i sintomi e diminuire i tassi di ospedalizzazione e sono anche sicuri. I dati degli studi clinici sui primi farmaci cinesi per la terapia combinata con anticorpi neutralizzanti (iniezione di anticorpi monoclonali ambavir e iniezione di anticorpi monoclonali romisvir) hanno dimostrato che i farmaci con anticorpi neutralizzanti possono ridurre dell'80% il tasso di ospedalizzazione e il tasso di mortalità dei pazienti ambulatoriali ad alto rischio affetti da COVID-19 e il loro effetto principale è terapeutico. Allo stesso tempo, gli anticorpi possono rimanere nel corpo umano per 9-12 mesi e svolgere anche una certa funzione nella prevenzione delle infezioni.

Ma sono evidenti anche gli svantaggi dei farmaci anticorpali neutralizzanti. La maggior parte dei farmaci viene somministrata tramite iniezione, il che non è pratico per i pazienti non ricoverati in ospedale e con sintomi lievi. Ad esempio, la terapia di combinazione con anticorpi neutralizzanti di Fosun Pharma viene somministrata tramite iniezione endovenosa e ogni iniezione dura circa 1 ora.

Inoltre, i farmaci anticorpali neutralizzanti presentano problemi quali il costo elevato, la difficoltà nel gestire le mutazioni del virus e la necessità di un trasporto a catena del freddo. Possono essere inefficaci contro alcuni ceppi mutanti e sono difficili da utilizzare su larga scala per la prevenzione e il controllo precoci.

Farmaci orali: comodi da usare, elevati costi di ricerca e sviluppo

Lo sviluppo di nuovi farmaci è come una "grande scommessa", che comporta molte incertezze, come cicli lunghi, costi elevati e rischi elevati. Il detto "ci vogliono dieci anni e costa dieci miliardi di dollari" è ampiamente diffuso nel settore della ricerca e dello sviluppo di nuovi farmaci.

Nonostante gli elevati costi di ricerca e sviluppo, i farmaci orali a piccole molecole sono facili da produrre su larga scala. Rispetto agli anticorpi neutralizzanti, i farmaci orali a piccole molecole sono più pratici da usare. I farmaci orali sono confezionati in flaconi a temperatura ambiente e sono adatti all'uso quotidiano. Ad esempio, il trattamento con Paxlovid richiede l'assunzione orale di tre pillole, vale a dire due compresse di namatevir e una compressa di ritonavir, due volte al giorno per 5 giorni e non può essere utilizzato ininterrottamente per più di 5 giorni. Inoltre, i farmaci orali a piccole molecole presentano diversi meccanismi d'azione e possono inibire e bloccare la replicazione e la trasmissione virale in più fasi.

Naturalmente, anche i farmaci orali a piccole molecole presentano degli svantaggi. Molti farmaci a piccole molecole sono efficaci nell'inibire i virus nei test in vitro, ma la loro efficacia negli studi clinici in vivo non è ottimale.

C'è anche la questione della sicurezza. Negli ospedali non vengono utilizzati farmaci orali, come le iniezioni endovenose. Ad esempio, il Molnupiravir è utilizzato nei pazienti con sintomi da lievi a moderati in isolamento domiciliare. Manca la supervisione del personale medico e, se si verificano gravi effetti collaterali, potrebbe non essere possibile il ricovero in ospedale in tempo.

Esiste un'altra differenza evidente tra i farmaci anticorpali neutralizzanti e i farmaci orali a piccole molecole: il prezzo. Poiché i farmaci basati su anticorpi neutralizzanti richiedono una grande quantità di proteine, non solo la capacità produttiva è limitata, ma anche i prezzi stanno aumentando. Secondo il prezzo di acquisto del governo degli Stati Uniti, il farmaco orale a piccola molecola Paxlovid della Pfizer costa 530 dollari a ciclo di trattamento, mentre la terapia combinata con anticorpi neutralizzanti della Eli Lilly costa 2.100 dollari, una differenza di quasi quattro volte.

Nel complesso, i farmaci anticorpali neutralizzanti e i farmaci orali a piccole molecole presentano ciascuno i propri vantaggi e svantaggi.

Qualcuno potrebbe chiedersi: questi medicinali speciali possono sostituire la vaccinazione? La risposta è: no. I farmaci sono importanti, ma non sono l'unica risposta. I farmaci specifici per il COVID-19 e i vaccini anti-COVID-19 sono una "doppia assicurazione" e non possono sostituirsi a vicenda.