Il DNA nel tuo corpo è ovunque e parte di esso potrebbe essere il piano malvagio delle cellule tumorali

Autore: Liu Tiantong Facoltà di Medicina dell'Università Tsinghua

Direttore｜Chen Tianzhen

Il DNA è una cosa davvero strana ed è presente ovunque. È nell'aria, nell'acqua e, ancora di più, nel corpo umano.

Sappiamo che i cromosomi nel nucleo cellulare trasportano il DNA, che è l'insieme completo del materiale genetico necessario per la nostra crescita e il nostro sviluppo. Gli studenti più bravi in ​​biologia al liceo sanno anche che i mitocondri hanno un loro corredo di DNA. Cos'altro? I biologi hanno anche isolato il DNA da diverse fonti:
C'è del DNA nella zona esterna ai cromosomi nel nucleo cellulare, c'è del DNA nel citoplasma esterno al nucleo cellulare e c'è del DNA lungo o corto incorporato nella membrana cellulare. Inoltre, nel corpo umano è presente una grande quantità di DNA allo stato completamente libero, ampiamente presente nel sangue, nella saliva, nell'urina e nel liquido cerebrospinale. Si può dire che, dalla testa ai piedi, non c'è posto in una persona senza DNA libero.

Da dove proviene questo DNA? Sono bozze dattiloscritte durante la replicazione del DNA cromosomico? Oppure sono i nostri simili dotati di DNA che si sono persi nella vastità delle cellule? Sebbene gli scienziati non abbiano una risposta definitiva a questa domanda, alcuni studi hanno scoperto che molti di questi sono strettamente correlati al cancro.

DNA tumorale libero: un residuo delle cellule tumorali?

Di solito pensiamo che il DNA, in quanto materiale genetico del corpo umano, debba rimanere nelle cellule. Tuttavia, alcuni studi hanno dimostrato che quasi tutti i tipi di cellule del nostro corpo rilasciano in qualche modo il DNA all'esterno della cellula. Può essere rilasciato passivamente durante l'invecchiamento e la morte cellulare, oppure può essere "sputato fuori" attivamente dalle cellule.

Sono liberi nel sangue e negli altri fluidi corporei e per questo vengono chiamati DNA libero. Nel corpo di un paziente affetto da cancro, la parte di DNA libero derivante dalle cellule tumorali è chiamata DNA tumorale libero.

Le cellule tumorali rilasciano nel sangue il DNA tumorale libero (ctDNA). ｜mycancergenome.org

Questi DNA sono solitamente molto corti, contengono solo da 50 a 200 deossinucleotidi e sono completamente incapaci di essere espressi come proteine ​​per funzionare. Dopo aver sequenziato questi DNA, gli scienziati hanno scoperto che quasi ogni segmento di DNA nel genoma è rappresentato in questi DNA liberi frammentati, proprio come c'è un noioso paio di forbici nel nostro corpo che taglia il lunghissimo DNA genomico in segmenti.

Perché il nostro corpo produce questi brevi DNA liberi? C'è una forza sconosciuta che sta deliberatamente causando problemi?

Sappiamo che l'essenza della formazione dei tumori è la mutazione genetica: con l'avanzare dell'età, il numero di replicazioni del DNA nelle cellule aumenta, le mutazioni genetiche si accumulano nel tempo e alla fine causano i tumori.

Diversi studi hanno confermato che negli anziani e nei pazienti affetti da varie patologie è possibile rilevare una maggiore quantità di DNA libero. Poiché le cellule tumorali crescono vigorosamente e si rinnovano rapidamente, la quantità di DNA libero nel sangue dei pazienti oncologici è diverse volte superiore a quella delle persone normali e proviene principalmente dal genoma delle cellule tumorali necrotiche o apoptotiche. Queste prove suggeriscono che il DNA libero da cellule è strettamente correlato al cancro.

Quindi, in teoria, possiamo semplicemente prelevare una provetta di sangue e testare le caratteristiche di questi DNA per ottenere alcune caratteristiche del tumore stesso in una certa misura, come lo stadio del tumore, le mutazioni portate dal tumore, l'efficacia del trattamento antitumorale, se c'è una recidiva dopo l'intervento chirurgico, ecc. Al momento, applicazioni simili sono ancora nella fase di ricerca di base. Se in futuro verranno applicati nella pratica clinica, diventeranno un metodo di esame ausiliario altamente conveniente nel trattamento dei tumori.

Rilevare il DNA tumorale libero può aiutare a comprendere le caratteristiche delle cellule tumorali. ｜Fonte: OxfordGlobal

Digressione: A questo proposito, non possiamo non menzionare la voce che circolava in passato: "Shock, una goccia di sangue può scoprire se hai il cancro". Si può dire che con poche parole sono stati risolti tutti i problemi dello screening dei tumori, il che è sorprendente ed entusiasmante. Tuttavia, una volta calmati, gli scienziati hanno dovuto impiegare dieci volte più energia e sforzi per dissipare la voce. Non è impossibile rilevare i tumori attraverso il sangue, ma almeno allo stadio attuale la sua applicazione è molto limitata.

Come i media raccontano la scienza

DNA extracromosomico: il piano malvagio delle cellule tumorali

Oltre al DNA libero, esiste anche il DNA extracromosomico. Il DNA extracromosomico, come suggerisce il nome, è una molecola di DNA indipendente dal DNA cromosomico presente nel nucleo cellulare. Appaiono principalmente nelle cellule tumorali e probabilmente rappresentano i piani malvagi delle cellule tumorali.

Una cellula che cresce normalmente è come un'auto che procede normalmente, che rallenta al semaforo rosso e accelera al semaforo verde. Quando le cellule diventano cancerose, solitamente si presentano due importanti caratteristiche: l'attivazione degli oncogeni e l'inattivazione dei geni oncosoppressori.

L'attivazione degli oncogeni è come premere l'acceleratore fino in fondo, provocando una rapida accelerazione della crescita e della proliferazione delle cellule. Fortunatamente, in circostanze normali, nelle cellule sono presenti geni oncosoppressori che agiscono come "freni" e impediscono alla vettura di partire completamente. Ma se in questo momento il gene oncosoppressore viene nuovamente inattivato, i problemi saranno grossi. L'acceleratore è premuto a fondo e i freni non funzionano. I vari meccanismi di difesa del nostro corpo non riescono a fermare la crescita incontrollata delle cellule e in questa fase possono svilupparsi tumori maligni.

Studi hanno dimostrato che i geni trasportati dal DNA extracromosomico sono fondamentalmente oncogeni attivati. Questo tipo di DNA non si forma facilmente in circostanze normali, ma se l'ambiente in cui le cellule crescono cambia drasticamente, ad esempio in caso di assunzione di farmaci antitumorali o esposizione alle radiazioni, verrà stimolato a prodursi. Una volta che le cellule tumorali generano DNA extracromosomico, è come se un'auto fosse stata dotata di marcia da arrampicata. Anche se ci sono pericoli incombenti, il processo può comunque accelerare in modo folle, favorendo così la proliferazione delle cellule tumorali.

Ciò che è ancora più preoccupante è che all'interno dello stesso tumore alcune cellule tumorali producono più DNA extracromosomico, mentre altre parti ne producono meno o quasi nessuno. Ciò fa sì che le cellule all'interno del tumore diventino un miscuglio eterogeneo, con cellule che si muovono a velocità diverse, rendendo più difficile la gestione del problema. Pertanto, se esiste un modo per inibire ed eliminare selettivamente il DNA extracromosomico, potrebbe essere possibile inibire in una certa misura la crescita delle cellule tumorali.

DNA extracromosomico al microscopio elettronico e a fluorescenza. | Fonte: BOUNDLESS BIO/TheScientist

Terapia del DNA: un nuovo approccio alla cura del cancro

Sebbene il nostro corpo abbia delle barriere che aiutano a eliminare le potenziali cellule tumorali e gli scienziati abbiano sviluppato numerosi potenti farmaci antitumorali, in molti casi le cellule tumorali sembrano sempre riuscire a pensare a un modo per affrontarle: anche se il 99% delle cellule tumorali viene eliminato, le minuscole parti di cellule rimanenti possono sempre nascondere la loro luce e aspettare un'opportunità per ripresentarsi, portando alla recidiva del tumore e alle metastasi.

Da questo punto di vista le cellule tumorali possono essere definite i tardigradi del mondo cellulare, dotati di una vitalità estremamente tenace.
Tradizionalmente, i farmaci antitumorali uccidono le cellule tumorali sfruttando il fatto che le cellule tumorali hanno un ciclo di divisione più breve, mentre le cellule normali hanno un ciclo di divisione più lungo. Le cellule tumorali con un ciclo di divisione breve sono relativamente più sensibili ai farmaci, mentre le cellule normali vengono meno danneggiate. Pertanto, se il dosaggio e l'intervallo di tempo sono adeguatamente controllati, si può garantire che la maggior parte delle cellule tumorali venga uccisa, mentre solo una parte delle cellule sane viene colpita, ad esempio con la perdita di capelli durante la chemioterapia o danni alle funzionalità del fegato e del midollo osseo.

Tuttavia, le cellule tumorali sono così astute che a volte i farmaci risultano del tutto inefficaci contro di loro. Ad esempio, i farmaci chemioterapici combattono le cellule tumorali, proprio come un agente della polizia stradale ferma un veicolo in eccesso di velocità. Le cellule tumorali hanno accidentalmente premuto l'acceleratore, accelerando la loro divisione e venendo immediatamente ammanettate. Ciò che è davvero un grattacapo è che ci sono sempre delle cellule tumorali che sono molto astute. Non solo non accelerano, ma frenano bruscamente. Quando incontrano un pendio ripido, non innestano la marcia da arrampicata, ma si girano subito. Per dirla in termini professionali, sono entrati in uno "stato dormiente".

Il risultato è che le cellule all'interno di un tumore maligno hanno tutte temperamenti diversi. Ad alcuni piace guidare velocemente, ad altri lentamente, ad altri ancora non piace guidare affatto. È davvero difficile gestirli utilizzando le stesse regole e normative.

Il DNA tumorale libero e il DNA extracromosomico ci forniscono nuove idee per combattere i tumori. Rilevando il DNA tumorale libero nel sangue, possiamo comprendere meglio le caratteristiche biologiche delle cellule tumorali, comprendere il temperamento delle varie cellule all'interno del tumore, dedurre quali farmaci potrebbero essere efficaci e quindi scegliere un metodo di trattamento personalizzato.

D'altro canto, attraverso attacchi mirati e precisi al DNA extracromosomico, è teoricamente possibile disciplinare le cellule tumorali, rendere più coerenti i loro temperamenti e quindi controllare meglio il tumore.

Ogni cellula di un tumore maligno ha un temperamento diverso; Il DNA tumorale libero e il DNA extracromosomico forniscono nuove idee per combattere i tumori. ｜Scienza

Infatti, oltre alla nostra conoscenza dei cromosomi e del DNA mitocondriale, stiamo ancora cercando di isolare il DNA da varie altre fonti e di capire da dove provengano questi DNA, dove vadano, le loro funzioni e le possibili applicazioni.

Abbiamo sempre creduto che il DNA cromosomico contenga tutte le informazioni relative alla crescita e allo sviluppo individuale, ma con lo sviluppo esponenziale delle scienze biologiche, ogni conoscenza contenuta nei libri di testo ha l'opportunità di essere riscritta. La presenza ubiquitaria del DNA nel corpo potrebbe consentirci di comprendere meglio il mondo del DNA.

Catena di riferimento

[1]https://en.wikipedia.org/wiki/Circulation_free_DNA

[2]https://academic.oup.com/clinchem/article/66/6/754/5848613

[3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7168519/pdf/nihms-1067253.pdf