I placebo possono davvero curare le malattie? | Alla scoperta dell'effetto placebo (parte 2)

Studi hanno confermato che l'effetto placebo può regolare la risposta immunitaria e aumentare la resistenza alle infezioni; è anche vero che "i pazienti oncologici ottimisti vivono più a lungo". Oggi parleremo di come i placebo esercitino i loro effetti terapeutici "ingannando" il sistema di ricompensa del cervello.

Scritto da He Xiaosong (professore in pensione della Facoltà di Medicina dell'Università della California, Davis)

Durante la seconda guerra mondiale, il dottor Beecher della Harvard Medical School osservò in un ospedale da campo in prima linea che alcune persone utilizzavano la soluzione salina al posto della morfina per alleviare il dolore in situazioni di emergenza, e che la cosa ebbe effettivamente successo. Ispirati da ciò, dopo la guerra lui e i suoi colleghi avviarono la ricerca scientifica sull'effetto placebo, dimostrando che l'effetto terapeutico del placebo è un fatto oggettivo e non frutto dell'immaginazione soggettiva del paziente. Il lavoro di Beecher e di altri portò direttamente a grandi cambiamenti negli standard di approvazione dei nuovi farmaci negli Stati Uniti, nonché a una profonda ripulitura del mercato farmaceutico esistente al fine di eliminare i farmaci inefficaci. (Per i dettagli, vedere: Non c'è morfina sul campo di battaglia, la soluzione salina viene usata come anestetico, ci credete? | Svelare l'effetto placebo (Parte 1))

Tra i vari sintomi di malattia e trauma, il dolore è forse il più comune. Forse è per questo che "malattia" è spesso usata come sinonimo di "malattia". I primi studi sul placebo condotti da Beecher et al. si è concentrato anche sui suoi effetti sul dolore. Hanno scoperto che in determinate condizioni i placebo possono effettivamente ridurre il dolore tanto quanto l'antidolorifico morfina, ma non hanno spiegato esattamente il perché. Infatti, nonostante la morfina sia utilizzata clinicamente come analgesico da molti anni, la comunità medica ignora completamente il suo meccanismo d'azione. Solo negli anni '70, con lo sviluppo delle neuroscienze cerebrali, si cominciò a dare risposta a questa domanda.

La nascita della biologia del placebo Per migliaia di anni, gli esseri umani hanno utilizzato una varietà di prodotti naturali per alleviare il dolore. L'analgesico naturale più antico e più ampiamente utilizzato è l'oppio. Secondo alcune ricerche, già più di 5.000 anni fa i Sumeri nelle pianure della Mesopotamia, in Medio Oriente, iniziarono a coltivare l'oppio per scopi medicinali e di intrattenimento. La morfina è uno dei principali ingredienti attivi dell'oppio. Non solo ha un forte effetto analgesico, ma può anche far sentire le persone euforiche dopo l'uso. Ecco perché crea una forte dipendenza. La morfina ha un forte effetto depressivo sulla respirazione. Il sovradosaggio di morfina e di altri oppiacei può causare la morte. Uno degli antidoti per il trattamento di emergenza di questi tossicodipendenti è il naloxone, un antagonista della morfina.

Nei primi anni '70, gli scienziati scoprirono che sulla superficie delle cellule nervose del cervello esiste una molecola recettoriale in grado di riconoscere i farmaci oppioidi, come la morfina. Per questo motivo questo recettore venne chiamato "recettore degli oppioidi". La morfina si lega a questo recettore, bloccando i segnali del dolore ricevuti dal cervello e riducendo la sensazione di dolore. Il naloxone agisce impedendo alle molecole di morfina di legarsi ai recettori. Nel 1975, un gruppo di ricercatori in Scozia scoprì che il cervello stesso può produrre una classe di sostanze con effetti simili alla morfina, chiamate endorfine. Il suo nome originale inglese endorfina è l'abbreviazione di "endogenous morphine". Le endorfine, come la morfina, possono legarsi ai recettori degli oppioidi, esercitando effetti analgesici e provocando euforia. In altre parole, è l’antidolorifico del nostro cervello. Da questo punto di vista, chiamare "recettori oppioidi" i recettori che riconoscono le endorfine equivale in realtà a mettere il carro davanti ai buoi. Questo recettore è stato originariamente progettato dal Creatore per riconoscere gli analgesici endogeni, e la morfina è solo un cuculo nel nido della gazza!

Jon Levine, neurobiologo presso la facoltà di medicina dell'Università della California di San Francisco, ipotizza che l'effetto analgesico dei placebo possa essere correlato alle endorfine. Per confermare la sua ipotesi, progettò un esperimento. Levine ha trovato pazienti a cui era stato appena estratto un dente due ore prima e che provavano dolore. Inizialmente somministrò loro un'iniezione di un placebo, ma disse loro che era un antidolorifico. Alcuni pazienti non hanno riscontrato alcun miglioramento del dolore dopo l'iniezione, mentre altri hanno riscontrato una riduzione del dolore. Sappiamo già che i pazienti il ​​cui dolore è alleviato rispondono al placebo e che l'effetto placebo funziona su di loro; mentre i pazienti il ​​cui dolore non viene alleviato sono quelli che non rispondono al placebo.

Ora arriva la parte cruciale di questo esperimento. I ricercatori hanno somministrato a tutti i pazienti un'altra dose, questa volta di naloxone. Dopo l'iniezione, il dolore nei pazienti che non avevano risposto al placebo non è peggiorato, il che indica che il naloxone di per sé non provoca dolore; Tuttavia, il dolore nei pazienti che avevano risposto al placebo è aumentato in modo significativo, raggiungendo lo stesso livello dei pazienti che non avevano risposto al placebo. Questo risultato suggerisce che l'effetto placebo è stato annullato dal naloxone.

È noto che il naloxone è un antagonista specifico della morfina, in grado di impedire alla morfina di legarsi ai recettori degli oppioidi delle cellule cerebrali e di bloccarne gli effetti farmacologici. Ma questi pazienti non hanno ricevuto iniezioni di morfina, quindi che ruolo gioca il naloxone? L'unica spiegazione ragionevole è che l'effetto placebo induce il cervello a produrre morfina endogena, le endorfine, e sono queste endorfine a ridurre il dolore del paziente, mentre il naloxone blocca il legame delle endorfine con i recettori della morfina.

Nel 1978, Levine pubblicò i suoi risultati su The Lancet con il titolo “Il meccanismo dell’analgesia placebo”[1]. I risultati di Levine furono presto confermati da altri team di ricerca. L'importanza epocale di questo lavoro risiede nel fatto che per la prima volta rivela la base materiale dell'effetto placebo da una prospettiva neurobiologica. I colleghi di Levine una volta commentarono: "È qui che è nata la biologia del placebo".

Il sistema di ricompensa del cervello Con lo sviluppo delle neuroscienze, in particolare con l'uso di tecnologie di imaging non invasive come la tomografia a emissione di positroni (PET) e la risonanza magnetica funzionale (fMRI), l'attività di varie parti della corteccia cerebrale umana può essere osservata in tempo reale in condizioni non invasive. I neurobiologi sono riusciti a localizzare direttamente le aree del cervello responsabili di diverse funzioni, come la memoria, le emozioni e il linguaggio, in diverse parti della corteccia cerebrale. Questi studi hanno scoperto che oltre alle endorfine, il cervello può produrre anche altri ormoni endogeni simili con effetti terapeutici, che agiscono attraverso circuiti di controllo neurale specifici e correlati. Uno di questi ormoni è la famosa dopamina.

Il cervello è il centro nervoso che controlla molti comportamenti animali. Ci sono due comportamenti dei singoli animali che sono particolarmente importanti per l'intera popolazione: uno è l'alimentazione e l'altro è l'accoppiamento. Solo mangiando possiamo ottenere i nutrienti necessari affinché gli individui possano sopravvivere e svilupparsi; solo attraverso l'accoppiamento possiamo generare prole e permettere alla popolazione di continuare. Nel corso del processo evolutivo, negli animali si è formato un meccanismo attraverso la selezione naturale: premiare i comportamenti benefici per incoraggiarli a essere eseguiti più frequentemente. Nello specifico, quando si mangia o ci si accoppia, nel cervello vengono prodotti una classe di ormoni che stimolano il piacere, chiamati "ormoni della felicità", tra cui dopamina, endorfine, serotonina, ecc. Il funzionamento di questo meccanismo di ricompensa coinvolge varie parti del sistema nervoso che sono responsabili di diverse funzioni. Una delle funzioni degli ormoni come la dopamina è quella di trasmettere informazioni tra le varie parti e svolgere un ruolo di coordinamento, per questo vengono anche chiamati "neurotrasmettitori".

Questo meccanismo di ricompensa non fa eccezione negli esseri umani. Confucio disse molto tempo fa: "Cibo, sesso e amore sono i più grandi desideri degli esseri umani". Cibo delizioso, belle voci, belle donne, bei paesaggi, tutte le cose belle possono favorire la secrezione di ormoni della felicità. L'esercizio fisico moderato, il canto e la danza rendono le persone felici perché il cervello sa che queste attività fanno bene alla salute fisica e mentale e quindi secerne ormoni della felicità per premiarci.

Uno stato mentale positivo e uno stato fisiologico sano si completano a vicenda sotto l'influenza del meccanismo di ricompensa. D'altro canto, se si è privi di autocontrollo razionale e si persegue solo il piacere morboso dell'ecstasy causato dalla droga, il sistema di ricompensa verrà dirottato dalla droga, il che porterà a un circolo vizioso, alla tossicodipendenza e all'incapacità di uscirne, precipitando passo dopo passo in un abisso senza ritorno.

Come negli animali, il meccanismo di ricompensa del cervello umano può essere attivato da esperienze precedenti, ovvero anche i riflessi condizionati appresi possono attivare il meccanismo di ricompensa. Ad esempio, i peperoncini possono irritare la lingua e causare dolore. Per sopprimere il dolore, il cervello secerne endorfine antidolorifiche, che alleviano il dolore alla lingua e creano una sensazione di euforia: che bella sensazione! E noi associamo questo piacere ai peperoncini. Ecco perché gli amanti del cibo piccante avranno l'acquolina in bocca e saranno ansiosi di provare l'hot pot piccante quando lo vedranno sul menù di un ristorante del Sichuan.

Oltre a premiare i comportamenti positivi, gli ormoni della felicità prodotti dal sistema di ricompensa svolgono spesso altre importanti funzioni fisiologiche. La carenza di questi ormoni endogeni può causare diverse patologie. Ad esempio, oltre ad alleviare il dolore, le endorfine sono anche legate ad attività come mangiare, bere, fare esercizio fisico e avere rapporti sessuali; Una concentrazione troppo bassa di serotonina è strettamente correlata alla depressione (vedi: articolo di Fanpu "Per inventare un buon farmaco per curare la depressione, i ricercatori hanno sofferto molto di depressione"). Ad esempio, la dopamina, oltre a rendere le persone felici, può anche influenzare l'apprendimento, la memoria e il controllo del movimento muscolare. Se le cellule nervose che producono dopamina vengono danneggiate e la secrezione di dopamina diminuisce, si possono verificare sintomi quali tremori degli arti, rigidità, lentezza nei movimenti e perdita di equilibrio. Si tratta del morbo di Parkinson, una malattia degenerativa del sistema nervoso. Il farmaco comunemente utilizzato per il trattamento clinico del morbo di Parkinson è la levodopa. Dopo l'assunzione, il farmaco può entrare nelle cellule nervose ed essere convertito in dopamina, alleviando così i sintomi.

I ricercatori clinici hanno scoperto da tempo che quando si utilizzano farmaci per curare il morbo di Parkinson, le aspettative dei pazienti sugli effetti del trattamento possono creare un forte effetto placebo, ma il meccanismo alla base di ciò non è chiaro. Nel 2001, il neurobiologo canadese A. Jon Stoessl ha condotto uno studio controllato in doppio cieco su pazienti affetti dal morbo di Parkinson sottoposti a trattamento. Durante l'esperimento, sono state utilizzate scansioni PET per osservare direttamente i cambiamenti nelle aree cerebrali danneggiate in cui si attiva la dopamina. I risultati hanno dimostrato che il placebo poteva aumentare significativamente il livello di rilascio di dopamina endogena nei soggetti.

I pazienti affetti dal morbo di Parkinson che hanno partecipato alla sperimentazione erano consapevoli dell'efficacia del farmaco, quindi si aspettavano comunque un miglioramento dei loro sintomi, anche se avevano assunto un placebo, ma pensavano erroneamente di assumere il farmaco. Il dott. Stossel ha quindi concluso che questa psicologia anticipatoria può promuovere la produzione di dopamina nel cervello. Questa importante scoperta, pubblicata su Science, è stata la prima a collegare l’effetto placebo al sistema di ricompensa del cervello[2].

Quando cerchiamo un trattamento medico, se ci fidiamo del medico che visitiamo e della cura che ci fornisce, ci aspetteremo la guarigione dalla malattia, il che inconsciamente invia un suggerimento psicologico al cervello: la malattia guarirà presto. Il cervello decide quindi di premiarci per aver cercato un trattamento medico. Di conseguenza, vengono attivate parti specifiche del sistema di ricompensa, che secernono ormoni come endorfine e dopamina. Da un lato, questi ormoni della felicità ci rendono felici, dall'altro possono causare diverse reazioni fisiologiche positive, alleviare i sintomi e favorire la guarigione dalle malattie.

"Trattare i sintomi" o "trattare la causa principale"... Poiché la gravità del dolore dipende principalmente dalle sensazioni soggettive e dalle descrizioni del paziente, spesso ci si pone questa domanda: l'effetto placebo può ridurre il dolore del paziente ed è effettivamente utile per alleviare i sintomi del dolore; ma ha anche un effetto terapeutico sulle patologie sottostanti che causano dolore, come traumi e infezioni, o sulle lesioni organiche come il cancro? In altre parole, oltre a curare i sintomi, l'effetto placebo può anche curare la causa principale?

Il dolore è spesso una manifestazione di infiammazione. L'infiammazione è una risposta protettiva del sistema immunitario per riparare i traumi ed eliminare le infezioni. Prendendo ad esempio un'infezione virale, quando il sistema immunitario rileva il virus invasore, diverse cellule immunitarie vengono mobilitate, si replicano e si amplificano in grandi quantità, migrano verso il sito infetto e secernono citochine con varie funzioni a seconda della rispettiva divisione del lavoro. Alcune citochine possono inibire direttamente la replicazione degli acidi nucleici virali; alcuni possono regolare l'espressione genica delle cellule ospiti infette, inducendole a entrare in uno stato antivirale; e alcuni possono mobilitare le cellule immunitarie da altre parti del corpo per farle arrivare rapidamente sul campo di battaglia e supportare la lotta contro il virus. Alcune cellule immunitarie, come le cellule natural killer (cellule NK), possono uccidere direttamente le cellule ospiti infettate dal virus, insieme ai virus al loro interno. Questa serie di reazioni si manifesta clinicamente con il rossore, il gonfiore, il calore e il dolore che osserviamo. Grazie a questa risposta infiammatoria, il sistema immunitario potrebbe riuscire a eliminare il virus e a riportare in salute il paziente.

Tuttavia, la risposta infiammatoria è un'arma a doppio taglio. Può uccidere i virus, ma può anche danneggiare i tessuti dell'organismo. Se il sistema immunitario reagisce in modo eccessivo, formando la cosiddetta "tempesta infiammatoria" o "tempesta di citochine", può causare danni estesi e il cedimento funzionale di numerosi organi e tessuti, mettendo a repentaglio la vita. Ecco come si è manifestata la grave malattia causata dal nuovo coronavirus COVID-19, scoppiata all'inizio del 2020.

Se il sistema immunitario è anormale, può scambiare i propri tessuti sani per invasori stranieri e avviare una risposta infiammatoria per distruggerli, il che può causare varie malattie autoimmuni, come l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso, ecc. Inoltre, la risposta infiammatoria cronica è anche correlata alle malattie cardiovascolari, al diabete di tipo 2, alla demenza, ecc. Le ultime ricerche rilevano che un normale funzionamento del sistema immunitario può anche aiutare a prevenire la depressione e a mantenere la salute mentale[3].

Oltre a proteggere l'organismo dalle infezioni, il sistema immunitario può anche monitorare le mutazioni cancerogene che si verificano nelle cellule normali, eliminare tempestivamente le cellule mutate e debellare il cancro sul nascere.

I vari organi del sistema immunitario, come altri organi del corpo, sono controllati dal sistema nervoso centrale. Non è difficile immaginare che diverse attività psicologiche radicate nel cervello, comprese quelle legate all'effetto placebo, possano influenzare il funzionamento del sistema immunitario attraverso segnali trasmessi dal sistema nervoso.

Studi clinici hanno da tempo dimostrato che stati psicologici come depressione e ansia aumentano la suscettibilità dell'organismo alle malattie infettive, mentre le emozioni positive e ottimistiche possono promuovere la salute fisica, compresa la salute del sistema cardiovascolare e la guarigione dopo un'infezione da agenti patogeni. I ricercatori ritengono che questo legame tra salute mentale e salute fisica sia ottenuto attraverso l'effetto placebo, in cui aspettative positive sulla salute possono accelerare la guarigione di un paziente.

Come accennato in precedenza, gli studi clinici hanno confermato che le aspettative dei pazienti affetti da Parkinson sugli effetti del trattamento possono attivare il sistema di ricompensa del cervello, rilasciare dopamina e alleviare i sintomi. Quindi l'ipotesi che l'effetto placebo regoli il sistema immunitario e aumenti la resistenza alle infezioni può essere verificata anche sperimentalmente?

L'ultima parola spetta all'esperimento! Nel 2016, un gruppo di neurobiologi in Israele ha progettato attentamente un esperimento utilizzando topi per stimolare artificialmente il sistema di ricompensa nel cervello dei topi e poi esaminare se la funzione immunitaria dei topi per resistere alle infezioni batteriche cambiasse[4].

Il primo passo dell'esperimento è stato installare un interruttore nelle cellule nervose responsabili della sintesi della dopamina nel cervello dei topi, consentendo ai ricercatori di controllare il rilascio di dopamina da parte delle cellule. L'interruttore è una molecola proteica appositamente progettata che attraversa entrambi i lati della membrana cellulare. L'estremità che sporge dalla cellula è un recettore che riconosce una molecola di farmaco chiamata CNO. Una volta che il CNO si lega al recettore, attiva l'interruttore e l'altra estremità dell'interruttore, all'interno della membrana cellulare, invia un segnale di stimolazione, inducendo la cellula a produrre dopamina.

Come si installa questo interruttore? Per prima cosa, i ricercatori hanno costruito il gene che codifica questa molecola proteica commutatrice, l'hanno inserita nel genoma di un virus in grado di infettare le cellule nervose per ottenere un vettore virale ricombinante e poi hanno utilizzato una microiniezione per iniettare il vettore virale direttamente nell'area tegmentale ventrale (VTA) del cervello, un'area del sistema di ricompensa in grado di produrre dopamina. Il vettore virale infetta le cellule nervose della VTA, introduce il gene della proteina switch nelle cellule e guida la sintesi delle molecole della proteina switch. Queste molecole si inseriscono nella membrana cellulare, completando il compito di installare l'interruttore.

Successivamente, i ricercatori hanno iniettato nei topi il farmaco CNO e hanno osservato i cambiamenti nel loro comportamento. Le molecole di CNO viaggiano attraverso il flusso sanguigno fino alla regione VTA del cervello, si legano ai recettori e attivano un interruttore che induce le cellule a produrre dopamina. I topi venivano ospitati in due camere comunicanti e potevano muoversi liberamente tra di esse. Prima dell'iniezione di CNO, i topi vagavano avanti e indietro tra le due camere, trascorrendo più o meno la stessa quantità di tempo in ciascuna camera. Dopo l'iniezione di CNO, i topi sono rimasti più a lungo nella camera in cui avevano ricevuto l'iniezione rispetto all'altra camera. Perché? Poiché il farmaco attivava l'area VTA e avviava il meccanismo di ricompensa, i topi si sentivano più a loro agio restando nel punto in cui era stato iniettato il farmaco ed erano riluttanti ad andarsene. Inoltre, i topi con aree VTA attivate hanno mostrato anche un comportamento sociale migliore con i loro coetanei rispetto ai topi di controllo che non avevano ricevuto l'iniezione, perché gli ormoni della felicità li rendevano amichevoli!

Finora i ricercatori sono riusciti ad attivare con precisione il meccanismo di ricompensa attraverso l'intervento umano. Ora che tutto è pronto, possiamo iniziare a raccogliere i dati sperimentali più importanti. Per prima cosa, i ricercatori hanno iniettato CNO nei topi da esperimento per attivare l'area VTA. Dopo 24 ore, hanno esaminato le varie cellule immunitarie dei topi e hanno scoperto che la loro attività era aumentata. Quando i topi vennero infettati dai batteri in quel periodo, la capacità di queste cellule immunitarie di uccidere i batteri aumentò notevolmente e il numero di batteri nel corpo dei topi si ridusse significativamente. Inoltre, dopo la stimolazione del sistema di ricompensa, i livelli di anticorpi protettivi contro i batteri sono aumentati. Questi risultati dimostrano chiaramente che l'attivazione del sistema di ricompensa può aumentare la capacità del sistema immunitario del topo di combattere le infezioni patogene.

Poiché l'effetto placebo si ottiene stimolando il sistema di ricompensa attraverso l'aspettativa di guarigione, i risultati di questo studio indicano che l'effetto placebo ha anche un certo effetto terapeutico sulle malattie causate da microrganismi patogeni.

Nel 2018, lo stesso gruppo di ricercatori ha pubblicato un altro importante articolo: hanno utilizzato un sistema sperimentale simile per attivare il sistema di ricompensa del cervello nei modelli murini di cancro al polmone e melanoma, migliorando così la funzione antitumorale del sistema immunitario e riducendo i tumori [5]. Sebbene lo stesso esperimento non possa essere condotto sugli esseri umani, i risultati di questa sperimentazione sugli animali hanno ben spiegato il fenomeno osservato clinicamente: un atteggiamento ottimista aiuta a prolungare il tempo di sopravvivenza dei malati di cancro.

Questi risultati suggeriscono che l'effetto placebo si basa sull'attivazione del sistema di ricompensa del cervello. La struttura e la funzione del cervello stesso forniscono la piattaforma necessaria per l'effetto placebo. I medici possono sfruttare questa condizione per migliorare i risultati del trattamento nella pratica clinica?

(continua)

Riferimenti principali

· DG finlandese. Effetti placebo: valutazione storica e moderna. Int Rev Neurobiol. 2018; Italiano: 139: 1-27.

· Hashmi JA. Effetto placebo: teoria, meccanismi e radici teleologiche. Int Rev Neurobiol. 2018; Italiano:

· Evans D. Placebo: la mente sulla materia nella medicina moderna. Londra: HarperCollins Publishers, 2004.

· Vance E. Suggestible You: la curiosa scienza della capacità del tuo cervello di ingannare, trasformare e guarire. Washington DC: National Geographic Partners, 2016.

Riferimenti

[1] Levine JD et al. Il meccanismo dell'analgesia placebo. Lancetta. 1978; Italiano:

[2] de la Fuente-Fernández R et al. Aspettativa e rilascio di dopamina: meccanismo dell'effetto placebo nel morbo di Parkinson. Scienza. 2001; Italiano:

[3] Pappalardo JL et al. Caratterizzazione trascrittomica e clonale delle cellule T nel sistema nervoso centrale umano. Sci Immunol. Italiano: 2020;5: eabb8786.

[4] Ben-Shaanan TL et al. L'attivazione del sistema di ricompensa rafforza l'immunità innata e adattativa. Nat Med. 2016; Italiano:

[5] Ben-Shaanan TL et al. Modulazione dell'immunità antitumorale da parte del sistema di ricompensa del cervello. Nat Comunione. 2018; Italiano: 9: 2723.