Oltre alla radioterapia e alla chemioterapia, il cancro può essere curato anche con la luce!

Autore: Zhao Guohui (Istituto di ottica e meccanica di precisione di Shanghai, Accademia cinese delle scienze)

L'articolo proviene dall'account ufficiale dell'Accademia delle Scienze (ID: kexuedayuan)

Curare il cancro? Probabilmente pensi alla chirurgia, alla radioterapia, alla chemioterapia e all'immunoterapia, ma sapevi che anche la "luce" può combattere il cancro!

La terapia fotodinamica è una nuova tecnologia di trattamento selettivo, introdotta alla fine degli anni '70 e che si è sviluppata rapidamente negli ultimi anni. Questa terapia presenta i vantaggi di un minor trauma, una buona selettività, una bassa tossicità e nessuna resistenza ai farmaci.

Figura 1 Terapia dinamica a due fotoni (Fonte: Shanghai Dragon TV)

La realizzazione di immagini ottiche, nonché la diagnosi e il trattamento di tumori profondi sono sempre stati al centro degli sforzi dei ricercatori in campi di ricerca interdisciplinari quali la biomedicina e l'ottica. Lo Shanghai Institute of Optics and Fine Mechanics dell'Accademia cinese delle scienze, in collaborazione con l'Università di scienza e tecnologia di Hong Kong, ha recentemente ottenuto una diagnosi e un trattamento approfonditi dei tumori nei topi utilizzando un laser a femtosecondi da 800 nm in uno studio di terapia fotodinamica a due fotoni, offrendo una nuova opzione di diagnosi e trattamento per i tumori dei tessuti profondi. L'articolo correlato "Nanobipiramidi d'oro caricate con AlPcS con elevata efficienza a due fotoni per la terapia fotodinamica in vivo" è stato pubblicato sulla rivista accademica Nanoscale (cliccare su "Leggi il testo originale" per leggere l'articolo).

Tre passaggi per comprendere la terapia fotodinamica

La terapia fotodinamica è un nuovo metodo di trattamento dei tumori che sfrutta tre elementi: fotosensibilizzatore, laser e molecole di ossigeno. Vedendo questo, potresti avere molte domande in mente: cosa sono i difotoni? Cosa sono i fotosensibilizzatori? Come si curano i tumori?

Due fotoni: quando un fotosensibilizzatore unitario viene eccitato da un laser, sono necessari due fotoni che partecipino simultaneamente alla reazione.

Fotosensibilizzatore: composto in grado di assorbire fotoni e trasferire energia alle molecole di ossigeno durante la terapia fotodinamica. Equivale ad un intermediario per il trasferimento di energia.

La terapia dinamica a due fotoni per il trattamento dei tumori si divide principalmente in tre fasi (l'animazione è disegnata dall'autore):

Il primo passo è identificare con precisione le cellule tumorali. Questa fase è completata principalmente dal fotosensibilizzatore e dal veicolo di somministrazione del fotosensibilizzatore. Il veicolo di distribuzione del fotosensibilizzatore è come un mezzo di trasporto che si adatta al fotosensibilizzatore e lo trasporta fino alla posizione di destinazione. Attualmente, un metodo relativamente efficiente e preciso consiste nel modificare le molecole di targeting sulla superficie del vettore o fotosensibilizzatore, che possono legarsi ai recettori sulla superficie delle cellule tumorali senza legarsi alle cellule normali, per poi entrare nelle cellule tumorali tramite endocitosi.

Disegnato dall'autore

Nella seconda fase, il laser irradia l'area contrassegnata. In assenza di irradiazione luminosa, il fotosensibilizzatore ha una buona stabilità al buio e rimane "silenziosamente" all'interno delle cellule tumorali, praticamente senza effetti collaterali tossici. Quando il laser irradia il tessuto tumorale, il vettore di trasporto caricato con il fotosensibilizzatore verrà eccitato da due fotoni per raggiungere lo stato di singoletto e poi lo stato di tripletto attraverso l'incrocio tra sistemi. Poiché la durata di vita nello stato di tripletto è lunga, può reagire con l'ossigeno circostante, l'acqua, ecc. per produrre ossigeno singoletto, ioni superossido, radicali liberi e altre sostanze attive. Queste sostanze attive hanno forti proprietà ossidanti o riducenti.

Disegnato dall'autore

Il terzo passo consiste nell'eliminare le cellule tumorali. Esistono tre modi principali in cui le specie reattive dell'ossigeno possono eliminare le cellule tumorali: uno è distruggere i microvasi vicino al tessuto tumorale, causando un apporto di sangue insufficiente alle lesioni e portando indirettamente alla morte delle cellule tumorali; un altro è quello di combinarsi con proteine ​​intracellulari, DNA, lipidi, ecc. per inattivare le cellule e causare l'apoptosi, la necrosi o l'autofagia delle cellule tumorali; Un altro modo è quello di indurre localmente reazioni infiammatorie di emergenza non specifiche e una serie di successive reazioni immunitarie, che hanno un effetto sistemico sostenuto nell'inibizione e nella distruzione dei tumori.

Disegnato dall'autore

Come risolvere i due problemi principali?

Attualmente, i fotosensibilizzatori basati sulla terapia fotodinamica sono stati impiegati in ambito clinico. Ad esempio, il monoacido derivato della benzoporfirina fotosensibilizzante è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti nel 2000 per il trattamento clinico del cancro e della degenerazione maculare retinica; Anche l'etere monometilico di ematoporfirina sviluppato dalla Seconda Università Medica Militare del mio Paese è stato commercializzato e approvato per il trattamento clinico delle macchie vinose.

Tuttavia, l'applicazione clinica della terapia fotodinamica è attualmente limitata alle malattie della pelle o ai tumori superficiali. Le principali carenze di questa terapia sono: 1. Il fotosensibilizzatore non è sufficientemente mirato ai tessuti tumorali e presenta difetti come la fototossicità; La cosiddetta fototossicità significa che una volta terminata la terapia fotodinamica, il fotosensibilizzatore non può essere immediatamente metabolizzato ed escreto dall'organismo. Quando il paziente è esposto alla luce solare, a lampade fluorescenti e ad altre luci, il fotosensibilizzatore trattenuto nei tessuti normali può comunque subire la terapia fotodinamica, distruggendo le cellule normali e producendo fototossicità; 2. Poiché il fotosensibilizzatore deve reagire con la luce e la luce ha una scarsa capacità di penetrazione nei tessuti umani, è difficile eseguire un trattamento profondo.

Questa volta, l'Istituto di Ottica e Meccanica Fine di Shanghai ha risolto principalmente il problema della scarsa penetrazione della luce nella ricerca sulla terapia fotodinamica.

Hanno progettato e testato nuove nanobipiramidi d'oro per caricare i fotosensibilizzatori.

Le nanobipiramidi d'oro sono chimicamente inerti e presentano una bassissima tossicità biologica, un potenziamento del campo elettrico locale più forte ed effetti di sezione trasversale a due fotoni estremamente elevati. La sua sezione d'urto d'azione a due fotoni è di diversi ordini di grandezza superiore a quella del fotosensibilizzatore stesso e può trasferire energia al fotosensibilizzatore attaccato in modo più efficiente, sensibilizzando indirettamente le molecole di ossigeno e producendo ossigeno più reattivo.

Per consentire alla luce di raggiungere aree più profonde, hanno utilizzato un laser a impulsi femtosecondi da 800 nm nella finestra bio-ottica (ovvero l'intervallo di lunghezze d'onda in cui la profondità di penetrazione della luce nel tessuto biologico raggiunge la massima) per irradiare l'area contrassegnata. Allo stesso tempo, la luce laser di questa lunghezza d'onda presenta anche una minore fototossicità per i tessuti e le cellule normali.

Quanto è efficace la terapia contro il cancro basata sull'impiego di due fotoni?

Questa terapia funziona anche per i tumori più profondi? Usiamo i dati sperimentali per parlare.

Gli sperimentatori hanno creato un modello di tumore nei topi. Quando il tumore è cresciuto per 2 settimane e ha raggiunto una dimensione di circa 100-150 mm3, i ricercatori hanno diviso casualmente i topi affetti dal tumore in quattro gruppi e hanno impostato quattro esperimenti:

1. Gruppo soluzione tampone (PBS);

2. Fotosensibilizzatore: gruppo ftalocianina di alluminio (AlPcS);

3. Vettore di somministrazione del fotosensibilizzatore: nanobipiramide d'oro (GBP);

4. Complesso di fotosensibilizzatore e veicolo di trasporto (GBP-AlPcS).

Il primo gruppo di esperimenti fungeva da gruppo di controllo, mentre gli altri tre gruppi fungevano da gruppi sperimentali.

A quattro gruppi di topi sono stati iniettati i farmaci corrispondenti e poi irradiati con laser a femtosecondi da 800 nm a un'intensità di 2,8 W/cm2 per 30 minuti, 2 ore dopo l'iniezione. Ai topi sono stati iniettati i farmaci e irradiati rispettivamente nei giorni 1 e 9. Il peso corporeo e le dimensioni del tumore sono stati misurati ogni due giorni dopo il trattamento e, infine, i tessuti tumorali sono stati rimossi dai topi rappresentativi 18 giorni dopo l'inizio del trattamento. Confrontare gli effetti della terapia sul trattamento del tumore e i suoi effetti collaterali tossici sull'organismo.

I risultati sperimentali sono mostrati nella figura sottostante:

Figura 2 Cambiamenti nel peso corporeo del topo e nel volume del tumore nel tempo (Fonte dell'immagine: articolo)

Figura 3 Lo stato dei tumori dopo i quattro gruppi di esperimenti (Fonte immagine: articolo)

I risultati hanno mostrato che c'era una significativa inibizione della crescita del tumore nel Gruppo 4. La Figura 2-A mostra che tutti i gruppi hanno mostrato aumenti moderati del peso corporeo e un tasso di sopravvivenza del 100%, indicando che l'agente teranostico selezionato non aveva una significativa tossicità acuta. L'andamento della Figura 2-B mostra che l'effetto inibitorio del GBP-AlPcS sulla crescita del tumore sotto irradiazione a 800 nm fs è significativo. La figura 3 mostra evidenti lesioni emorragiche nel sito del tumore nei topi del gruppo 4, indicando un'efficace inibizione del tumore. Tuttavia, i tumori nei gruppi 1 e 2 sono cresciuti in modo significativo durante il periodo di studio, il che indica che né la sola irradiazione luminosa né la sola iniezione di AlPcS sono riuscite a inibire la crescita del tumore.

Questo esperimento dimostra che l'agente diagnostico terapeutico GBP-AlPcS non presenta alcuna tossicità acuta evidente e può inibire significativamente la crescita dei tumori dei tessuti profondi del corpo.

Per comprendere meglio gli effetti terapeutici dei vari metodi, sono stati elaborati e osservati i tessuti tumorali, nonché il cuore, il fegato, la milza, i polmoni e i reni di ciascun gruppo di topi trattati. I risultati sperimentali sono mostrati rispettivamente nelle Figure 4 e 5:

Figura 4 Morfologia cellulare (in alto) e apoptosi cellulare (in basso) delle sezioni tumorali in ciascun gruppo sperimentale (Fonte dell'immagine: articolo)

Figura 5 Immagini di colorazione degli organi principali dei topi sperimentali (Fonte: articolo)

Come mostrato nella Figura 4, una necrosi tumorale chiaramente estesa è stata osservata solo nei tumori sottoposti a trattamento con GBP-AlPcS. Nel gruppo trattato con GBP, aree necrotiche sparse erano circondate da cellule maligne e accompagnate da atipie nucleari. Ciò potrebbe essere dovuto all'effetto fototermico del GBP sottoposto a irradiazione laser fs. Nei gruppi trattati con PBS e AlPcS libero, le sezioni colorate con H&E e TUNEL non hanno mostrato alcuna evidente necrosi tumorale. I risultati hanno dimostrato che GBP-AlPcS può essere utilizzato come agente terapeutico altamente efficiente basato sulla dinamica a due fotoni.

Come mostrato nella FIG5, i farmaci tra cui il trattamento con AlPcS libero, GBP e GBP-AlPcS non hanno causato danni significativi ai tessuti normali tra cui cuore, fegato, milza, polmoni e reni, il che indica che questa terapia non ha avuto effetti collaterali osservabili o tossicità sui tessuti normali.

Futuro: sono necessarie sia penetrazione che elevata precisione!

Il composito GBP-AlPcS ha un grande potenziale per la traslazione clinica dalla prova di concetto alla pratica clinica reale, e i risultati sperimentali dimostrano che il sistema ha il potenziale per migliorare la profondità terapeutica e la precisione della terapia fotodinamica tradizionale.

Nel prossimo piano di ricerca, i ricercatori cercheranno fonti di luce con maggiore penetrazione e fotosensibilizzatori adatti a esse, cercando di ottenere sia penetrazione che elevata precisione nel trattamento dei tumori.

In futuro il cancro potrebbe essere davvero “debellato”!