Possibili rischi del nuovo vaccino contro il coronavirus: quanto è terribile l'effetto ADE?

Punti chiave:

1. L'effetto di potenziamento dipendente dall'anticorpo (ADE) si verifica principalmente nelle cellule immunitarie con recettori Fc. Sono state riscontrate prove dell'effetto ADE per molti virus, compresi i coronavirus, che si manifesta principalmente attraverso il potenziamento dell'infezione virale.

2. La scoperta del fenomeno ADE negli esperimenti in vitro non significa necessariamente che ciò influenzerà i risultati clinici.

3. Migliorare la qualità degli anticorpi è la chiave per ridurre il rischio di ADE del vaccino.

Scritto da | Gene

Di recente, lo sviluppo di nuovi vaccini contro il coronavirus in vari Paesi è entrato nella fase clinica III e la sicurezza del nuovo vaccino contro il coronavirus (SARS-CoV-2) è tornata a essere di dominio pubblico. Molti articoli hanno menzionato che l'effetto ADE potrebbe rappresentare un potenziale rischio del nuovo vaccino contro il coronavirus.

Che cos'è l'effetto ADE? ADE è l'acronimo di Antibody-dependent enhancement, ovvero potenziamento dipendente dagli anticorpi. Una spiegazione più diffusa è che quando il virus infetta le cellule, per qualche motivo gli anticorpi già presenti nell'organismo aumentano la capacità del virus di infettare. In altre parole, dopo l'immunità naturale o la vaccinazione, quando si entra nuovamente in contatto con il virus in questione, gli anticorpi prodotti nel corpo possono aumentare la sua capacità di infezione e, in ultima analisi, peggiorare la malattia.

Quindi, come viene spiegato scientificamente l'ADE? Anche il nuovo coronavirus ha l'effetto ADE? Come possiamo evitarlo? Questo articolo fornirà un'introduzione approfondita all'effetto ADE del virus, sperando di aiutare tutti a comprendere correttamente i fenomeni e le conclusioni scientifiche.

Scoperta degli anticorpi di potenziamento dipendenti dagli anticorpi Gli anticorpi di potenziamento dipendenti dagli anticorpi furono scoperti per la prima volta dallo scienziato tedesco Emil Adolf Von Behring e dallo scienziato giapponese Kitasato Shibasaburo. Hanno scoperto che l'iniezione di siero di conigli infetti da Clostridium tetani nei topi potrebbe proteggere i topi dal Clostridium tetani e dalla tossina del tetano[1]. Successivamente, Behring iniettò nelle cavie batteri della difterite inattivati ​​e tossina difterica e scoprì che il siero delle cavie aveva anche proprietà protettive contro i batteri della difterite e la tossina difterica[2]. Behring riteneva quindi che nel siero degli animali immunizzati venisse prodotta una sostanza protettiva chiamata "antitossina", in grado di reagire con antigeni estranei e di produrre effetto.

“Antitossina” è ciò che in seguito abbiamo chiamato anticorpo. Il termine “anticorpo” fu utilizzato per la prima volta dallo scienziato tedesco Paul Ehrlich nel 1891[3]. Successivamente, gli scienziati hanno scoperto che gli anticorpi si dividono principalmente in cinque sottotipi: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM.

Con antigene si intendono le molecole presenti sui patogeni che possono essere riconosciute in modo specifico dalle cellule immunitarie. Ogni antigene può avere uno o più epitopi. L'epitopo dell'antigene è più dettagliato. È il gruppo chimico presente nella molecola dell'antigene a determinare la specificità dell'antigene. Le cellule immunitarie (o anticorpi) interagiscono con gli antigeni principalmente riconoscendone gli epitopi, innescando così una risposta immunitaria. (Vedi l'immagine qui sotto)

Nel 1964, lo scienziato australiano Royle Hawkes scoprì accidentalmente in un esperimento che in presenza di siero di anticorpi di pollo altamente diluito, l'infettività di diversi virus della famiglia Flaviviridae sui fibroblasti di embrioni di pollo era aumentata[4]. Questa scoperta contraddiceva l'idea che il siero avesse un effetto protettivo e Hawkes cominciò a dubitare delle proprie scoperte.

Tre anni dopo, Hawkes confermò finalmente che il siero poteva effettivamente aumentare l'infettività del virus e scoprì inoltre che questo fenomeno era correlato agli anticorpi IgG nel siero[5]. Gli anticorpi sono lo scudo dell'organismo contro l'invasione virale, ma i virus possono "usare lo scudo del nemico come la propria lancia" e invadere le cellule con l'aiuto degli anticorpi. Fu la prima volta che gli esseri umani riconobbero l'effetto di potenziamento dei virus dipendente dagli anticorpi, ma a quel tempo Hawkes non fu in grado di spiegare il meccanismo specifico di questo fenomeno.

Ora, l'ADE generalizzato afferma che:

Alcuni anticorpi subottimali possono aumentare la capacità del virus di infettare o addirittura aiutarlo a entrare in cellule in cui prima non era in grado di entrare, provocando una replicazione virale massiccia o risposte anomale delle cellule immunitarie, aggravando in ultima analisi le condizioni della persona infetta e causando danni patologici ai tessuti.

Solo nel 1977 Scott Halstead, un pioniere nel campo della dengue e famoso virologo, collegò la febbre dengue grave causata dal virus della dengue (DENV) nella pratica clinica all'ADE: alcune persone infette acquisirono l'immunità al virus della dengue dopo la guarigione, ma dopo un certo periodo di tempo, quando questi pazienti furono infettati dal virus della dengue per la seconda volta, le loro condizioni erano più gravi della prima volta.

Il virus della dengue è suddiviso in diversi sierotipi (cioè sottospecie del virus). Gli esperimenti hanno dimostrato che quando le scimmie immuni ai tipi I, III e IV vengono infettate dal virus di tipo II, il virus della dengue nel loro organismo non solo non viene eliminato, ma la sua concentrazione è significativamente più alta rispetto a quella delle altre scimmie. Halstead ha inoltre scoperto che il virus della dengue si replicava più rapidamente nei globuli bianchi del sangue periferico di scimmie immunizzate o di esseri umani. Sulla base di varie prove, Halstead ha concluso che l'ADE è correlato ai globuli bianchi: in presenza di anticorpi, il virus può replicarsi in gran numero nei globuli bianchi[6-8].

Perché ciò avviene nei globuli bianchi? Tutto inizia con i passaggi attraverso i quali i virus infettano le cellule. Dopo essere entrato nel corpo umano, il virus si lega innanzitutto ai recettori di superficie delle cellule umane attraverso le proprie proteine ​​di membrana, poi entra nella cellula attraverso la fusione della membrana o endocitosi, quindi rilascia materiale genetico, si replica e si assembla e, infine, rilascia la "progenie" virale per continuare a infettare altre cellule.

Il processo tramite cui i virus invadono i globuli bianchi non fa eccezione. Halstead ha spiegato che l'ADE è mediato dai recettori Fc (FcR) presenti sulla superficie dei globuli bianchi. Dopo che il segmento Fab dell'anticorpo riconosce e si lega al virus, il segmento Fc dell'anticorpo interagisce con i recettori Fc sulla superficie dei globuli bianchi (inclusi monociti, macrofagi, linfociti B, neutrofili, ecc.), consentendo al virus di aderire alla superficie dei globuli bianchi e favorendo l'endocitosi del virus da parte dei globuli bianchi, il che equivale a "far entrare il lupo in casa" e aumentare la capacità del virus di infettare. Questo è anche il meccanismo principale con cui si verifica attualmente l'ADE.

Cosa sono i segmenti Fab e Fc di un anticorpo? Un'immagine per presentarti——

Figura 1. Gli anticorpi sono molecole di immunoglobuline (Ig) e la loro struttura di base è a forma di "Y". I due bracci della struttura a Y sono la chiave per riconoscere gli antigeni estranei, per questo sono anche chiamati frammenti di legame dell'antigene o segmento Fab; la radice della forma a Y è chiamata frammento cristallizzabile, o segmento Fc, che è principalmente responsabile della regolazione dell'attività delle cellule immunitarie. Inoltre, il segmento Fc è anche correlato all'ADE. | Illustrazione dell'autore

Successivamente, Malik Peiris, famoso virologo ed ex preside della Facoltà di Sanità Pubblica dell’Università di Hong Kong, ha chiarito questo meccanismo attraverso prove sperimentali più dettagliate [9, 10]. Peiris ha scoperto che durante l'infezione delle linee cellulari dei macrofagi da parte del virus West Nile (WNV, appartenente alla famiglia dei Flaviviridae), il blocco del legame di specifici recettori Fc sulla superficie dei globuli bianchi al segmento Fc degli anticorpi può bloccare l'effetto ADE dell'infezione virale. Altri ricercatori sono giunti alla stessa conclusione in esperimenti con il virus della dengue e il virus della febbre gialla (YFV, appartenente alla famiglia Flaviviridae) [11, 12]. I Flaviviridae sono diventati famosi per l'ADE.

Esiste più di un meccanismo ADE. Nel 1983, la virologa malese Jane Cardosa scoprì un altro meccanismo ADE nella famiglia Flaviviridae. Nell'esperimento, l'infettività del virus West Nile sulle cellule del linfoma è stata aumentata in presenza di anticorpi IgM. Tuttavia, bloccare i recettori Fc sulla superficie cellulare, come in passato, non è più efficace; invece, bloccando il legame del frammento Fc dell'anticorpo al recettore del complemento di tipo III (CR3) sulla superficie cellulare si può impedire al virus di aumentare l'infettività[13].

Il complemento è un gruppo di proteine ​​biologicamente attive nel siero che possono integrare e supportare anticorpi specifici e mediare principalmente risposte immunitarie e infiammatorie aspecifiche. Il sistema del complemento comprende componenti intrinseche del complemento, componenti regolatrici del complemento e recettori del complemento (CR).

Ciò significa che l'effetto ADE osservato nell'esperimento di Cardosa è stato mediato dai recettori del complemento presenti sulla superficie cellulare. Dopo che il segmento Fab dell'anticorpo IgM riconosce e si lega al virus, la conformazione dell'anticorpo cambia, esponendo il sito di legame del complemento del segmento Fc. In origine, questo serviva ad attivare il sistema del complemento e aiutare a combattere il virus, ma il difetto è stato scoperto non appena è stata effettuata la mossa. Dopo che il sistema del complemento è stato attivato, il complesso virus-anticorpo si lega ai recettori del complemento sulla cellula bersaglio, che a sua volta invia il virus nella cellula, peggiorando ulteriormente l'infezione.

Questo percorso è indipendente dall'ADE mediato dal recettore Fc perché i recettori Fc sono espressi solo nelle cellule immunitarie, mentre i recettori del complemento sono espressi in una gamma relativamente ampia di tipi cellulari[14], il che aggrava l'invasione del virus di una gamma più ampia di cellule.

Attualmente, i due meccanismi più comuni di ADE sono quello mediato dal recettore Fc e quello mediato dal recettore del complemento. Oltre alla famiglia Flaviviridae, gli scienziati hanno scoperto il fenomeno ADE anche in molti virus di altre famiglie virali, e i meccanismi non sono esattamente gli stessi.

Effetto ADE nei coronavirus L'effetto ADE nei coronavirus (CoV) è stato scoperto per la prima volta nel 1980 [15]. Il famoso esperto di coronavirus Niels Petersen ha condotto un esperimento di infezione su gattini affetti da coronavirus felino, che ha causato la peritonite infettiva felina (FIP). Nell'esperimento, ha scoperto che in condizioni naturali, i gattini con anticorpi positivi al virus della peritonite infettiva felina (FIPV)* si ammalavano prima e morivano più velocemente rispetto ai gattini con anticorpi negativi. In altre parole, i gattini immuni al virus FIPV hanno sofferto di una malattia più grave dopo essere stati infettati.

*Nota: il FIPV è un tipo di coronavirus felino FCoV.

Un anno dopo, i ricercatori hanno confermato che i gattini che erano stati pre-iniettati con siero o anticorpi anti-FIPV (chiamati immunizzazione passiva negli esperimenti) hanno anche sviluppato sintomi e sono morti prima dei gattini nel gruppo di controllo quando infettati dal FIPV [16]. Nel 1990, i ricercatori hanno somministrato ai gattini il vaccino FIPV (negli esperimenti si parla di immunizzazione attiva). Dopo aver confermato la presenza di anticorpi nei gattini, hanno infettato i gattini con FIPV e ottenuto lo stesso risultato[17]. A questo punto, il fenomeno dell'ADE durante l'infezione da FIPV è finalmente diventato ampiamente noto.

Ci sono voluti altri due anni prima che i ricercatori scoprissero il meccanismo dell'effetto ADE del coronavirus felino. Si scopre che alcuni anticorpi IgG anti-FIPV possono aumentare la capacità del FIPV di infettare i macrofagi e questo processo è correlato ai recettori Fc[18]. Da allora sono stati condotti sempre più studi sull'effetto ADE della FIPV.

Figura 2. Petersen e Tony, un gattino guarito dall'infezione da FIPV[19].

Nel 2005, i ricercatori hanno scoperto per la prima volta in esperimenti che gli anticorpi contro il coronavirus SARS umano (SARS-CoV) possono potenziare l'infezione delle cellule ospiti da parte di un altro ceppo di SARS [20] e che nei linfociti B e nei macrofagi umani, l'effetto ADE del virus SARS è associato a un tipo specifico di recettore Fc (FcγRII) e il blocco di questo recettore può bloccare il verificarsi di ADE [21, 22].

Vale la pena notare che il processo di infezione dei macrofagi da parte del SARS-CoV attraverso l'ADE non consiste nell'aggravare l'infezione semplicemente replicando un gran numero di virus (Figura 3A), ma nell'interferire con vari segnali citochinici (Figura 3B), causando un sovraccarico dei macrofagi nelle fasi intermedie e tardive, un'attivazione anomala e una maggiore secrezione di fattori infiammatori, causando infine un'infiammazione acuta e danni patologici al corpo [23, 24].

Figura 3. Due modi in cui gli anticorpi subottimali possono esacerbare l'infezione da coronavirus. Il verde rappresenta gli anticorpi, il giallo le cellule e le sporgenze blu sulla superficie cellulare sono i recettori Fc. | Adattato dal riferimento [25].

Un altro studio in vitro sull'ADE dell'infezione da coronavirus MERS (MERS-CoV) ha scoperto che alcuni anticorpi subottimali possono modificare la conformazione della proteina spike dopo essersi legati alla proteina spike sulla superficie del virus. Di conseguenza, non solo il virus può ancora legarsi ai corrispondenti recettori della superficie cellulare, ma il segmento Fc dell'anticorpo può anche legarsi al recettore Fc sulla superficie cellulare, facilitando l'ingresso del virus nella cellula[26]. Ciò dimostra che se gli anticorpi indotti durante l'infezione iniziale non sono ideali, ciò può innescare direttamente l'effetto ADE.

Sulla base delle prove provenienti dai coronavirus SARS e MERS e dagli studi clinici, alcuni ricercatori hanno ragionevolmente ipotizzato che anche l’infezione da nuovo coronavirus SARS-CoV-2 abbia un effetto ADE [27, 28]. Un recente studio in vitro (preprint) ha dimostrato che l'anticorpo monoclonale MW05 contro SARS-CoV-2 può legarsi a uno specifico recettore (FcγRIIB) sulla superficie delle cellule bersaglio attraverso il segmento Fc, causando un effetto ADE. I risultati specifici devono ancora essere ulteriormente verificati [29]. Inoltre, un altro studio preprint ha dimostrato che nei pazienti con grave infezione da COVID-19, gli anticorpi IgG possono indurre i macrofagi a produrre una risposta iperinfiammatoria, danneggiando così l'integrità della barriera delle cellule endoteliali polmonari e inducendo trombosi microvascolare[30].

Cosa sono gli anticorpi “subottimali”? I fattori che determinano se un anticorpo causerà ADE includono principalmente: specificità dell'anticorpo, titolo, affinità e sottotipo dell'anticorpo[25].

Esistono diversi tipi di vaccini contro la SARS. I vaccini che hanno come bersaglio la proteina spike (proteina S) e la proteina nucleocapside (proteina N) utilizzano antigeni diversi e inducono anticorpi specifici diversi. Negli esperimenti sui topi, i due tipi di vaccini hanno indotto titoli anticorpali specifici simili dopo la vaccinazione dei topi. Successivamente, i topi sono stati infettati con SARS-CoV e si è scoperto che il vaccino che codifica la proteina N induceva i topi a secernere più fattori pro-infiammatori e l'infiltrazione polmonare di alcuni globuli bianchi nei topi era relativamente aumentata e i cambiamenti patologici polmonari erano relativamente più gravi [31].

Allo stesso modo, nel modello della scimmia, gli anticorpi che prendono di mira diversi epitopi della proteina spike del SARS-CoV hanno indotto risposte diverse, alcune delle quali potrebbero fornire una buona protezione, mentre altre avevano maggiori probabilità di causare effetti ADE[32].

Anche bassi titoli anticorpali possono facilmente causare l'effetto ADE. Ad esempio, durante l'infezione da coronavirus SARS o MERS, l'aumento del titolo anticorpale può inibire l'ADE e promuovere il verificarsi di reazioni di neutralizzazione [26, 33]. Durante la reazione di neutralizzazione, gli anticorpi ad alta affinità forniscono una protezione migliore rispetto agli anticorpi a bassa affinità[34].

Gli anticorpi con effetti neutralizzanti sono chiamati anticorpi neutralizzanti. La neutralizzazione si riferisce al legame del segmento Fab dell'anticorpo all'epitopo dell'antigene corrispondente, bloccando il sito di legame del suo recettore o causandone un cambiamento conformazionale, rendendo impossibile all'antigene di entrare nella cellula.

In parole povere, l'affinità di un anticorpo si riferisce alla forza con cui l'anticorpo si lega all'antigene.

Inoltre, diversi sottotipi di anticorpi presentano diversi segmenti Fc che regolano le funzioni delle cellule immunitarie: le IgM possono attivare in modo più efficace il sistema del complemento e produrre risposte proinfiammatorie, mentre le IgG regolano le risposte immunitarie in base a diversi recettori Fc sulla superficie cellulare. Ad esempio, durante l'infezione da SARS-CoV, alcuni tipi di recettori Fc (FcγRIIa e FcγRIIb) possono mediare l'ADE, mentre altri (FcγRI e FcγRIIIa) non possono [33]. Inoltre, diverse forme di splicing (isoforme) dello stesso tipo di recettore Fc innescano diversi effetti ADE[35].

Come evitare l'ADE nello sviluppo dei vaccini? Nello sviluppo del nuovo vaccino contro la corona, la chiave per ridurre il rischio di ADE risiede nel miglioramento della qualità degli anticorpi, principalmente attraverso la selezione degli epitopi antigenici e degli adiuvanti.

La scelta dell'epitopo antigenico è particolarmente importante. Durante lo sviluppo dei vaccini contro la SARS, alcuni vaccini potrebbero indurre effetti ADE in una certa misura nei topi o nelle scimmie, o causare cambiamenti immunopatologici mediati dagli eosinofili [20, 23, 36]. Il motivo potrebbe essere che la qualità (principalmente il titolo) degli anticorpi indotti dagli epitopi dell'antigene dominante che svolgono un ruolo importante nel vaccino non è ideale.

Un adiuvante è una sostanza che viene iniettata in anticipo o simultaneamente all'antigene. Gli adiuvanti possono migliorare efficacemente la risposta immunitaria dell'organismo agli antigeni e possono anche modificare il tipo di risposta immunitaria. Studi hanno dimostrato che nei topi anziani il vaccino inattivato contro la SARS, potenziato con adiuvante in alluminio, può indurre titoli elevati di anticorpi, ma si tratta di sottotipi di anticorpi subottimali. Inoltre, gli adiuvanti inappropriati possono anche modificare il tipo di risposta immunitaria, influenzando così il processo di risposta immunitaria e causando cambiamenti patologici polmonari[36].

Inoltre, anche la via di somministrazione del vaccino influirà sulla sua efficacia. Per lo stesso vaccino contro la SARS, i destinatari a cui è stato somministrato per via intranasale o intramuscolare hanno mostrato meno cambiamenti patologici polmonari dopo l'infezione virale [37]. Altri studi hanno dimostrato che l'uso di mezzi biologici per rivestire la superficie delle particelle del vaccino con uno strato di guscio, come il rivestimento della superficie delle particelle del vaccino contro la dengue con un guscio mineralizzato di fosfato di calcio, può evitare efficacemente il verificarsi di ADE senza comprometterne l'effetto protettivo [38].

Partire dal meccanismo di insorgenza dell’ADE può anche aiutare a “evitare le mine” nello sviluppo dei vaccini. Poiché la maggior parte degli effetti ADE sono mediati dai recettori Fc sulla superficie cellulare, il blocco di specifici recettori Fc sulla superficie cellulare può impedire al complesso virus-anticorpo di legarsi ai recettori Fc, prevenendo così l'effetto ADE[39].

Per ottenere questo processo, sono buone scelte gli anticorpi specifici contro i recettori Fc o gli inibitori di piccole molecole che inibiscono il processo di legame. Il primo può essere utilizzato come immunosoppressore [40,41]. Ad esempio, l’immunoglobulina per via endovenosa può migliorare i sintomi dei pazienti con COVID-19 grave nella pratica clinica [42, 43], ma se sia sicura ed efficace su larga scala richiede ulteriori ricerche.

In breve, anche il blocco del legame dei complessi virus-anticorpo ai recettori Fc è un mezzo per impedire il verificarsi dell'ADE. Tuttavia, oltre ai recettori Fc, l'ADE può avvenire anche attraverso altre vie sopra menzionate, come la mediazione del complemento.

Pertanto, quando si sviluppano vaccini, non dobbiamo solo garantire che vengano indotti anticorpi neutralizzanti di alta qualità, ma, cosa più importante, dobbiamo cercare di scegliere vaccini in grado di indurre una forte immunità cellulare. In realtà, la capacità dell'organismo di eliminare i virus dipende anche dall'immunità cellulare, perché gli anticorpi neutralizzanti possono agire solo sui virus esterni alle cellule e spesso sono impotenti contro i "pesci scivolosi" che sono entrati nelle cellule. Il virus esprimerà le sue informazioni proteiche sulla superficie della cellula infetta all'interno della cellula, e le cellule T citotossiche possono riconoscere queste informazioni e lanciare un attacco per uccidere sia il virus sia le cellule che infetta.

È anche importante notare che l'immunizzazione primaria (ovvero la vaccinazione) produce cellule della memoria oltre a indurre anticorpi. Quanto più forte è l'immunità cellulare indotta dal vaccino, tanto più cellule T citotossiche saranno attivate e tanto più cellule T della memoria saranno convertite. In questo modo, la prossima volta che il virus infetta l'organismo, le cellule immunitarie funzioneranno più velocemente, riducendo così in modo efficace l'insorgenza di ADE. Pertanto, anche la scelta del tipo di vaccino è cruciale.

Conclusione: dallo sviluppo del nuovo vaccino contro il coronavirus, non è stata riscontrata alcuna chiara evidenza di ADE nei numerosi risultati degli studi sugli animali e nei risultati degli studi clinici pubblicati. Tuttavia, sulla base dell'esperienza con i vaccini contro SARS e MERS, l'autore ritiene che sia molto probabilmente solo questione di tempo prima che la conferma dell'effetto ADE venga riscontrata in pochissimi anticorpi monoclonali contro il nuovo coronavirus.

Sebbene sia stato accennato in precedenza che alcuni studi hanno dimostrato in via preliminare che determinati anticorpi monoclonali contro il nuovo coronavirus potrebbero avere effetti ADE in vitro, le prove sono ancora insufficienti. Ciò che è ancora più importante notare è che spesso esiste un divario notevole tra gli esperimenti in vitro e le condizioni in vivo, e che la distanza dalle manifestazioni cliniche è ancora maggiore. Dopo che il corpo è stato immunizzato con gli antigeni, si verificherà una risposta anticorpale policlonale che prende di mira più epitopi. Anche se un singolo anticorpo ha un effetto ADE, è difficile influenzare la neutralizzazione del siero.

Gli anticorpi monoclonali sono anticorpi prodotti da un singolo clone di cellule B e diretti esclusivamente contro uno specifico epitopo dell'antigene. Di conseguenza, gli anticorpi policlonali sono anticorpi diversi diretti contro molteplici epitopi antigenici.

Oltre ai vaccini, anche lo sviluppo di anticorpi monoclonali e la preparazione di farmaci anticorpali rappresentano una buona opzione. Gli anticorpi monoclonali hanno precisione molecolare e possono essere facilmente modificati tramite ingegneria genetica. Ad esempio, l’utilizzo del solo segmento Fab dell’anticorpo o la modifica del segmento Fc dell’anticorpo tramite ingegneria (come l’introduzione di mutazioni) può migliorare significativamente la sicurezza[44].

Attualmente, sono centinaia i vaccini anti-COVID-19 in fase di sviluppo da parte di team di ricerca scientifica in tutto il mondo, di cui almeno 30 sono entrati nella fase di sperimentazione clinica (10 in Cina), il più veloce dei quali è già entrato nella fase III di sperimentazione clinica, e molti altri sono in fase di sperimentazione su modelli animali[45]. Allo stesso tempo, la corsa allo sviluppo di anticorpi monoclonali è in pieno svolgimento. L'autore ritiene che l'ADE non rappresenterà un ostacolo allo sviluppo del nuovo vaccino contro il coronavirus.

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